Zhejiang University

氨基观察-数字疗法组原创出品 作者 | 武月 “绝大多数疾病或大脑问题，我认为都可以通过Neuralink装置来解决，费用有望降至约5000美元，类似于激光近视手术的成本。” 这是马斯克在2024年度神经外科医师大会上，关于脑机接口最新的发言。 马斯克本就是一个充满争议的人物，他的每一次创新甚至发言，都会引发激烈的讨论。有人崇拜他如科技界的救世主，有人则批评他是不顾后果的梦想家。但不可否认的是，他的愿景和执行力已经多次推动了科技的边界。 如果马斯克平价大脑植入物的愿景成为现实，这可能会彻底改变脑机接口市场，并使这项技术惠及更多人，尤其残障人士。 当然，帮助瘫痪患者恢复行动能力只是初级目标，马斯克的终极目标，让大脑和计算机进行高度链接，建立在“人类智能和数字智能”之间建立共生关系，来降低AI的文明风险。 那么，脑接机口到底发展到哪一步了？ / 01 / “心灵感应” 脑机接口是科幻作品里常见的场景。 现实中的脑机接口，一头连着你的大脑，从纷繁密集的神经元电信号中提取你的想法，另一头连着计算机或机械等外部设备，直接绕过你的身体将想法变为控制信号并进一步执行命令。它不需要依赖你四肢的外周神经和肌肉系统就能直接建立大脑中枢和外部设备之间的直接信息交流。 马斯克在2021年发布过一只做试验的猴子。猴子通过意念操作，在电脑上打出一行字“我想吃点心”。这背后就是脑机接口技术在支撑。 而帮助残疾人获取声音的人工耳蜗则是脑机接口迄今最成功、临床应用最普及的技术。其原理是将声音信号转化成电信号直接传输给大脑，可帮助大量失聪者重新找回声音和交流的能力。 电影里出现的人物如阿凡达或钢铁侠，都是通过脑机接口技术灵活操作肢体行动，目前还无法实现。 而近年来，经过国内外科研团队多年开发，脑机接口已取得不少进展，目前分为侵入式、半侵入式和非侵入式三大技术路径。其中侵入式危险系数最高。 Neuralink采用的是侵入式方案，需要通过开颅手术，在人脑皮层中植入一个芯片，芯片读取并分析了你的脑电波之后，再把这些信号传出来。 根据Neuralink官网，植入物“N1”的大小相当于5枚硬币堆叠在一起，其构造包括：生物相容性外壳、电池、芯片与电子器件、64根线。“N1”内置的微型电池配备袖珍的感应式充电器，支持外部无线充电。此外，N1的64根丝线上分布着1024个电极，可以记录神经活动，并且极具柔性。 值得一提的是，在Neuralink规划中，植入手术并非由人类医生主刀操作，而是由机器人“R1”来完成。植入过程中，患者的一块头骨被切除，并被脑机接口取代。植入完成后，脑机接口设备将读取和分析大脑的活动，并将信息无线传输到附近的笔记本电脑或平板电脑上。 2022年初，FDA基于安全等因素拒绝了公司的临床申请。FDA担心该设备携带电极的微小线可能会迁移到大脑的其他区域；FDA还提出了是否可以在不损害脑组织的情况下移除该设备的问题，以及设备可能过热，是否会损害脑组织等一系列安全问题。 之前，一家做侵入式脑机接口的公司BrainGate，曾遇到过电极在脑子中报废的情况。原因是电极被神经胶质细胞缠住了。因此，FDA对于安全性的考虑，是大家不得不面对的现实问题。 如今，Neuralink顺利获批人体临床，并完成首例患者植入，或许意味着，在安全性等方面已经获得更多的证据。 当然，也可能是马斯克做出了妥协。此前，FDA便认为，进行更慢的分阶段试验更适合Neuralin，也就是最初植入的受试者较少，几个月后进行更多的测试。 而马斯克对这个建议不满，因为这可能会延迟FDA最终批准的进展。 但现在，Neuralink官网发布的渐冻症(ALS)患者招募计划显示，Neuralink希望被试者年满22岁，并满足四肢功能均受限、无改善一年以上、身边至少有一位亲友提供照顾的要求。整个试验为期6年，其中有18个月的基础研究。 而Neuralink表示，2024年将进行11例手术，2025年27例，2026年79例，而到2030年，这个数字将增长至22000。 这也符合FDA提出的更慢、分阶段的建议。 Neuralink的首款脑机接口产品名为Telepathy ”（ 心灵感应 ），马斯克也写下了他对产品前景的思考：“（未来人类）只需要思考，就可以控制手机或电脑，并通过它们控制几乎任何设备。想象一下，如果霍金能比一位快速打字员或拍卖员更快地交流，这就是我们的目标。” 比起所谓的把人类变成半机械人，这个目标显然要踏实得多，也迈出了关键一步。 / 02 / 开启治疗新时代 马斯克本就是一个充满争议的人物，他的每一次创新都会引发激烈的讨论。有人崇拜他如科技界的救世主，有人则批评他是不顾后果的梦想家。但不可否认的是，他的愿景和执行力已经多次推动了科技的边界。 正如美国布朗大学脑机接口专家约翰·多诺霍所说的，“马斯克已经以很多科学家的研究为基础，完成了很多初步工作，其中就包括我们团队从21世纪初期就开始做的工作。” 自1969年以来，科学家一直在努力推进神经系统外接的实验，探索人脑的奥秘。而脑机接口在人脑与外部设备间，创建了用于信息交换的连接通路。这能为我们带来什么呢？ 场景取决于想象力。至少在医学领域，它有许多令人期待的妙用。 人类许多疾病，是由于大脑无法连接到身体周围的神经，比如癫痫和帕金森氏症，还包括脊髓神经损伤后四肢瘫痪。而基于脑机接口，这些疾病有望得到改善。 当前药物和手术等技术对于因卒中、ALS等引起的中枢神经受损患者，缺少足够的治疗效果，患者长期处于瘫痪等功能失常状态，生活质量差。 而脑机接口的技术突破了传统机体组织修复的范围，以人机方式实现了功能的替代，具有革命性的意义，并且也在一些个案上取得突破。2014年巴西世界杯开幕式上，一位高位截瘫的青年身披借助机械辅助，利用脑机接口开出第一脚球，向全世界展示了脑机接口最直观的临床价值——为运动障碍提供辅助工具。 包括Neuralink在内的企业，正在证明这一点。国内关于脑机接口的研究也如火如荼。 2020年浙江大学团队使得一名四肢瘫痪者能精准控制外部机械臂和机械手，能够精准完成进食和握手等基本动作。除了运动辅助治疗方面的进步，语言恢复领域的脑机接口技术也大放异彩。 2023年6月，复旦大学附属华山医院牵头发布了一个适用于汉语的神经网络模型，可从颅内记录中分别解码汉语的词汇音调和基本音节并组合生成语音，通过脑机接口技术帮助音调语言发音障碍或失语症患者把“心声”直接表达出来。 可以说，脑机接口的应用起点在于医学，利用脑机接口技术获取上述大脑功能区的信息并进行分析，能为众多患者开启治疗新时代。 尽管从临床到最终上市，脑机接口仍有较长的路需要探索，设备和手术（侵入式）的安全性、稳定性、可靠性等多个问题需要解决，但众多脑卒中瘫痪人群、帕金森患者人群需要脑机接口技术恢复功能，脑机接口在医疗上的应用需求迫切且广阔。 根据麦肯锡的测算，在2030-2040年，全球脑机接口医疗应用的潜在市场规模有望达到400亿-1450亿美元，其中严肃医疗应用潜在规模在150亿-850亿美元，消费医疗应用潜在规模在250亿-600亿美元。 当前，关于消费医疗的探索同样火热。比如，有加拿大脑机接口公司推出脑波检测头环，帮助用户通过实时音频反馈来提升冥想效果。 在国内，也已有企业脑控助眠仪、脑控鼠标、冥想脑状态监测等产品，来改善失眠、抑郁。比如柔灵科技发布的一款小型化脑电监测设备Airdream，除通过脑电信号监测睡眠质量外，还搭载了家用睡眠脑电管理系统，辅助用户减压、放松，快速进入睡眠状态；杭州回车科技推出脑电智能眼罩。 总的来说，目前脑机接口设备只能作用于大脑皮层，这样可以简化深入研究所涉及的许多问题。大脑皮层主要处理很多直接信号，比如直接来自运动意图的感觉信息、听觉、视觉等。 理论上，这可以解决失明、瘫痪、听力等很多问题，只需要将设备与大脑皮层正确连接。 而根据马斯克介绍，目前Neuralink已经进入大脑大约3～4毫米深的地方，这些电极从皮层内的多个层面进行传感，大脑皮层下面还有更深的大脑系统，比如下丘脑，这些更深层次的大脑系统才是实现信息交互的目标，它还可以治疗抑郁症、上瘾、焦虑等更多疾病。 这还需要大量的科研投入和产出，还有很漫长的路要走。 / 03 / 需要时间的回答 如果说AI的终极目标是实现无机生命智能的极致，那脑机接口做的事就是打破有机生命智能与无机智能的信息边界，实现融合。 有关脑机接口，无数人给出了应用场景，比如意见交流、控制情绪等。短期看，太过于高估，长远看，又太过于低估。 马斯克曾说过，要让盲人重见光明，让残疾人恢复行动能力，甚至还谈到了人和人工智能的融合。这也让脑机接口广泛出圈。 但实际上，“让盲人看得见，让瘫痪的人动起来，让聋人重新听见”已经是一句流传了25年的老话了。而无数科学家正在为这个最终目标努力。 目前的问题是，恢复感官输入（如视觉）涉及大脑中的电刺激，与仅记录单细胞神经活动相比是完全不同的。目前，尚没有任何证据表明目前的神经植入物装置可以以任何方式创建感官系统。 换句话说，脑机接口技术作为一门新兴的研究领域，发展仍在早期，涉及计算机科学、神经科学、心理认知科学、生物医学工程、数学、信号处理、临床医学、自动控制等多个领域，仍有大量的问题尚待解决。 比如，如何处理数量庞大且复杂的神经元。 脑机接口可以有很多不同的种类，用于提供多种功能。但所有研究脑机接口的科学家都在努力解决这两个问题：如何从大脑中输出正确的信息？如何将正确的信息输入到大脑？ 这两件事情一直在你的大脑自然地发生。你在看这句话时，你的眼睛正在做出一系列特定的水平动作。这是大脑神经元将信息输出到一台机器（你的双眼），机器接收命令并作出响应。 输入及输出信息是大脑神经元的工作。脑机接口要做的就是介入到这个过程当中。 这听起来并不难。但是，整个大脑皮质的体积大约为50万立方毫米，在这个空间里大约有200亿个神经元细胞体。每立方毫米的皮质平均含有约4万个神经元。但神经元细胞体只是神经元的一小部分结构。 除此之外，大脑中还有与神经元数量差不多的胶质细胞，以及血管。每立方毫米的皮质里面的毛细血管加起来的总长度可以达到一米。 而脑机接口的技术工程师如果要做到对于大脑信号进行极为精准的捕捉或反馈，就需要在这一立方毫米区域里面捕捉特定的一些神经元细胞体发出的信号，或刺激某些特定的细胞体发出工程师需要的信号。难度之高可见一斑。 对比非侵入式，侵入式脑机接口可以更好地接收神经元信号，但需要电缆来传输大量数据。 此外，工程上更大的难度还包括成本控制，能否通过合理的流程和工艺来降低成本实现商业化。 再比如，关于脑机接口的摩尔定律。 根据统计数据显示，以目前脑机接口技术以平均7.4年才能使可同时记录的神经元数量翻倍的速度计算，要达到同时记录100万个神经元需要等到2100年，而要记录人脑中的所有神经元，则要等到2225年。 因此，脑机接口如何解决带宽问题成为了学术研究、产业突破的关键点。多诺霍表示，关于巨大的数据量，Neuralink提出的解决方案比想象中更实用。 Neuralink没有去追求全带宽、高速率的信息获取方式，而是使用蓝牙。这样能获得的信息量较少，由于带宽的限制，通过这种方式从大脑中取出的信息量无法将每一个神经元的活动都分离出来。但它却是有效的，这种方法已经足以达到用神经活动控制电脑的目标了。 除此之外，如何提高信号识别的精度、如何改善信号处理方法使之系统化、通用化也是需要解决的问题。 当然，这些技术问题，正在被科学家和工程师们一一的攻克。 一项技术从最开始发明到终端应用，需要走很长很长的路，不止是技术的问题，还有人文伦理哲学的参与。毕竟，没有科学的人文是愚昧的，而没有人文的科学是危险的。 当人的大脑意识可以被准确的读取，意味着大脑当中丰富的隐私数据将有可能会被泄露或窃取。随着脑机接口技术的发展，未来，无疑将需要提供足够安全的措施来保障用户的隐私数据安全。 “对我而言，大脑是思想，幻想和异议自由的一个安全的地方，在没有任何保护的情况下，我们已经接近跨越最后的隐私边界。”美国杜克大学神经伦理学教授尼塔法拉哈尼表示。 / 04 / 总结 就像电影《奥本海默》里的故事，第一次引爆原子弹有两种可能的结果：一是产生巨大的爆炸，二是地球就会毁灭。他们当时不知道关于原子弹的答案，即使是顶级科学家，目前也无法准确描绘脑机接口的未来。毕竟，很多事情的发生都是无法预料的。 关于脑机接口工程方面的问题在于，能否制造出体积更小、带宽更大的低功耗信息传输方式。 这方面的答案似乎是肯定的。但还有一些其他技术难题目前很难解决，在关键试验结果出来之前，谁也无法知道最终答案会是什么。 但这也正是科学的本质，你永远不知道转角处会出现什么。 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇

近日，上海纽脉医疗科技股份有限公司（以下简称“纽脉医疗”）自主研发的Prizvalve经导管主动脉瓣膜系统（以下简称“Prizvalve”）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，成为中国首款自研球囊扩张式经导管主动脉瓣膜产品。 这不仅是中国心脏瓣膜领域的历史性跨越，也意味着国产替代的征途再下一城。 走进上海纽脉医疗科技股份有限公司（以下简称“纽脉医疗”）的会议室，首先映入眼帘的是一幅气势磅礴的钱塘江大潮壁画，激荡着力量与希望。 “创新造福生命，这幅画象征了我们在国产医疗器械创新路上的不断追逐与突破。”纽脉医疗创始人、董事长兼首席执行官虞奇峰说。 心尖上起舞， 国产力量悄然崛起 随着全球老龄化程度不断加深，心血管疾病（包括主动脉瓣狭窄）患病率持续上升，全球及中国的主动脉瓣膜疾病患病人数逐年增加，这一变化不仅对患者的生活质量造成了严重影响，更对医疗系统提出了严峻的挑战。 目前，心脏瓣膜病主要通过药物、外科手术（SAVR）和新兴的经导管主动脉瓣置换术（TAVR）。 不过，药物治疗仅能缓解症状，不能从根本上解决问题，与SAVR相比，TAVR无需开胸，微创伤、痛苦小、恢复快等优势，成为手术高危患者的理想选择。 2010年，中国首例TAVR手术的成功，正式宣告这项革命性的技术进入中国。 国际上，爱德华SAPIEN球扩瓣膜和美敦力Corevalve自膨瓣膜分别2011年和2013年获得FDA认证。 目前，球扩式TAVR已成为国际上心脏瓣膜疾病介入领域的主要治疗方式之一，为患者提供了更为安全、有效的治疗选择。 截至2017年，全球范围内TAVR手术已有超过1万家中心完成逾35万例，其中球扩瓣膜的使用超过三分之二。 然而，由于各方面的原因，国际领先的球扩瓣产品却并未进入中国市场用于我们的患者。 国内虽有多家企业在瓣膜领域布局并有较大突破，但由于大球囊加工工艺、球扩技术和可调弯输送系统具有较高的技术壁垒，大家都“不约而同”地选择了自膨胀瓣膜的技术路线。 在我国，国产球扩式瓣膜器械仍处于起步和探索阶段。 “  “经过大量的调研与临床，我们团队发现这不仅仅是一个技术选择的问题，更是关乎无数中国心脏病患者生命质量的重大课题。球扩瓣的精确操作和临床安全性在欧美已被广泛认可，我们要做的，就是让中国患者也能享受到这种先进的技术。”虞奇峰表示：“我们不仅仅是在做产品，更是在为患者提供生命的希望。” ” 为此，虞奇峰选择了球扩瓣这条国内未曾有人走过的道路。 “我是做技术出身的，希望能给我们中国的患者攻克这个技术难关。”虞奇峰研发球扩式瓣膜的初衷很简单。 历经八年的攻坚克难，Prizvalve经导管主动脉瓣膜系统成功问世，填补了国产球扩瓣的市场空白，开启了国内膜病介入治疗球扩瓣时代，为中国主动脉瓣患者提供了更安全、有效的治疗方案。 打破国际垄断， 坚持医工结合 对于心脏瓣膜领域的医疗器械，国际市场长期被美敦力、爱德华等外资巨头占据。尤其是在经导管主动脉瓣膜领域，爱德华的球扩产品几乎是全球医院的标配。 国产替代的呼声虽高，但要打破价格高、“卡脖子”的垄断格局绝非易事。 “尽管进口器械实力强大，但国产医疗器械有其独特的优势和潜力。”虞奇峰坚信这一点，并为团队制定了明确的发展目标。 2021年，我国仅有大约0.8%符合条件的患者接受了经导管主动脉瓣置换术治疗，而全球渗透率也仅有5%，未来还有巨大发展空间。 虞奇峰回忆起研发初期时的艰难：“那时候几乎所有的市场都被国外产品占据，我们必须从零开始。”虞奇峰知道，这是一次很艰难的技术革新，但只要踏踏实实地解决问题，就一定能在市场上立足。 “我们的创新，不是盲目地追求技术上的突破，而是深刻洞察患者需求。医疗器械创新的价值，是可落地运用于实际。”因此，虞奇峰与中国结构性心脏病领域的顶级医院和PI、KOL建立长期合作关系，深入理解临床需求，与心血管疾病领域的专家们一起致力于器械的优化及创新。 “  “医生永远是了解病人需求最深的人，”虞奇峰说，“他们给了我们技术创新的方向，而我们的工程师则通过技术手段将这些需求转化为现实。” ” 在Prizvalve瓣膜系统的创新研发历程中，心内科的医生与纽脉医疗的工程师通过医学需求的精准反馈与工程技术的不断迭代，不断打磨精进产品。 在此期间，纽脉医疗与心内科医生们共同开发了数十项创新技术，特别是在经导管手术设备方面，取得了众多突破。 通过医学科学与工程技术的深度融合，纽脉医疗不仅提高了产品的临床效果，还为更多的患者提供了安全、有效的治疗选择。 “医工结合就像是两条河流的汇合，”虞奇峰打了个比喻，“医生了解病人的需求，而工程师将这些需求转化为可行的产品，这就是医工结合的核心。医学的精确与工程的创新相互作用，形成了一股强大的力量，可以克服医疗领域中许多看似无法逾越的障碍。” 这种合作模式不仅提升了企业的自主创新能力，还推动了国产医疗器械的快速发展。 目前，纽脉医疗已有460余项专利申请，其中220余项是发明专利。同时，纽脉医疗是同业中进入“绿色通道”产品数量最多、类别最广的结构性心脏病企业之一。 差异化竞争， 重视因人适材 Prizvalve产品包括多个关键部件，如输送器、瓣膜载入器和球囊扩张导管，其设计旨在提高手术的精准度和安全性，减少并发症，提高手术效果。 “  “从研发之初，我们就着重考虑了本土市场需求，优化了输送系统和支架设计，确保它更适合中国患者的生理特征，尤其是血管较小、钙化较严重的患者群体。”虞奇峰告诉记者。 ” 历经八年研发，Prizvalve终于有了和进口品牌“掰手腕”的机会。 Prizvalve瓣膜系统适用于经心脏团队结合评估为钙化的、重度退行性自体主动脉瓣狭窄，不适合接受常规外科手术置换瓣膜的患者。 输送系统优异的调弯性能可以有效避免血管并发症，并调节瓣膜的同轴性。 显影点设计及内外管结合设计可以辅助医生实现术中精准定位。 此外，该产品通过减少手术时间和创伤，更好地适应了高龄和高风险患者的需求。 最新临床试验数据也证明了这一点，Prizvalve瓣膜系统可延长和改善患者24个月的生存情况，在临床试验中展示可靠的安全性和有效性。 伴随更多临床试验数据的积累和产品的迭代优化，“我们相信，国产球扩瓣不仅会进一步提升国内主动脉瓣市场的技术水平，还将推动整个市场的良性竞争和创新。”虞奇峰说。 跨界合作， 打造中国版Biodesign 瓣膜系统植入人体后是有使用周期的。二三十年后，患者可能还有临床需求。 “  “我们必须有前瞻性的布局、储备一些新的前沿技术，所以我们和医院布局的新型联合体，会对未来技术做一些布局和安排。”虞奇峰坦言，一次创新成功是偶然，一直创新才是企业长期发展的源动力。 ” 基于丰富的新产品研发与产业化经验，他牵头成立了“纽脉奇点创新中心”，整合多所国内外研究机构、大学及医院的强项及资源，以强化行业、学界、科学家及临床医师之间的合作伙伴关系。 目前，该中心已与四川大学、华西医院、北京航空航天大学、浙江大学等知名高校及科研院所、医院联合建立多个“技术创新联合实验室”，专注于在结构性心脏病治疗领域开展跨领域、跨学科、跨专业的应用基础研究，攻克各领域的“卡脖子”难题。 纽脉奇点创新中心以先进医疗健康技术创新为重点方向的产业创新创业平台，实时追踪行业前沿创新趋势，在多个新兴的高端医疗器械领域孕育新项目，助推创新成果的孵化与落地。 以其孵化的上海焕擎医疗科技有限公司（以下简称：“焕擎医疗”）为例，2023年1月，焕擎医疗在全国颠覆性技术创新大赛领域赛中凭借“微型介入式人工心脏技术研究及样机研制”项目获得领域赛优胜项目奖，在前沿创新的道路上初露峥嵘。 联合实验室打造了涵盖医用金属材料、医用高分子材料、生物组织处理、大球囊技术的完整专有技术创新平台。 这几大技术平台相互依存、相辅相成，几乎可用于纽脉医疗布局的所有产品，也为Prizvalve系统的研发与优化奠定了坚实基础。 纽脉医疗在产学研方面的跨界合作不仅仅停留在技术开发层面，还涵盖了人才培养与产业化布局。依托纽脉奇点创新中心，纽脉医疗开设了纽脉奇点创新系列学术沙龙，聚焦全球领先的学界前沿技术在生物医学工程及医疗器械领域的创新应用，共探医疗器械发展新领域和新方向，为创新成果的落地转化提供原动力。 虞奇峰正积极探索与构建产教融合合作新模式，他认为“企业应当承担起培养创新型人才的责任，尤其是培养具有工匠精神的青年人才。” 此外，纽脉医疗还得到了政府多项政策的支持，例如上海市“科技创新行动计划”生物医药领域科技支撑项目和中小企业创新资金的助力。这些支持不仅推动了产品的技术发展，也加速了创新成果的产业化进程。 “我们需要耐心资本的支持，只有通过长期的投入和跨界合作，才能推动更广泛的创新。”产品获批后，纽脉医疗正快速推进商业化布局。虞奇峰表示：“我们将尽快开拓挂网进院和商务渠道，提前布局规划，利用辅件产品作为渠道铺垫，为将来的新产品寻找相互信任并且具有实力的渠道伙伴。” 谈及国际化发展规划， 虞奇峰说： “未来，我们期望借助 创新产品的研发及积极注册， 后发先至， 逐步开始布局海外市场， 带领真正属于中国的 国产‘智’造走出国门， 以优质的产品回馈患者， 造福全球患者。” 完整报道详见本期 《上海市生物医药简讯》 来源 | 上海科技

ESMO 2024 作为两种创新的免疫疗法，CAR-T疗法和双特异性抗体在复发/难治多发性骨髓瘤（RRMM）患者中均显示出显著疗效，那么这两种治疗在临床实践中到底孰优孰劣？微小残留病（MRD）检测是评估患者多发性骨髓瘤（MM）治疗反应和预后的重要手段，然而目前在临床的应用仍有限，如何进一步促进MRD的广泛使用？在近期召开的2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，有两项重磅研究分别对此进行了探讨，引发关注。《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀浙江大学医学院附属第一医院蔡真教授介绍研究内容，并进行高屋建瓴的点评。 BCMA-双抗与CAR-T治疗MM生存结局的真实世界比较 研究背景 BCMA-双特异性抗体（Teclistamab、Elranatamab）和CAR-T 细胞疗法（Ciltacabtagene autoleucel、Idecabtagene vicleucel）被FDA批准用于既往接受过四线或以上治疗后RRMM的挽救治疗。目前尚缺乏BCMA CAR-T和双特异性抗体数据之间头对头的比较，本研究是一项针对接受Teclistamab与BCMA CAR-T（Cilta-cel或Ide-cel）患者的生存结局进行比较的真实世界研究。 研究方法 利用TriNetX全球协作网络（TriNetX US Collaborative Network）数据库，比较2021年至2023年间接受BCMA CAR-T 或Teclistamab治疗的患者数据。队列1患者接受CAR-T而未接受Teclistamab治疗，队列2患者接受Teclistamab但未接受CAR-T治疗。倾向评分匹配队列后对患者的2年总生存（OS）、细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的风险比进行评估，并进行亚组分析。 研究结果 纳入391例接受CAR-T治疗（ide-cel：277，cilta-cel：114）和458例接受Teclistamab治疗的患者，中位年龄为66岁，男性占54%。随访1年后死亡率CAR-T组20%，Teclistamab组30%。相较于Teclistamab治疗组，BCMA CAR-T组显示出更好的OS，12个月时HR 0.62（95%CI：0.38～0.99）。CAR-T组CRS发生率更高（50% vs. 40%），但两组ICANS的发生率相似（～20%）。亚组分析显示，年龄较大（年龄≥70岁）（HR 0.197，95% CI：0.066～0.587；CRS：HR 1.631 95% CI：1.003～2.651）和未接受骨髓移植的患者（OS：HR 0.302，95% CI：0.163～0.559）接受CAR-T疗法具有更长的OS。 研究的局限性包括: 骨髓瘤患者人群未确定是新诊断还是复发的患者，以及未对骨髓瘤患者进行危险分层。 研究结论 该研究对RRMM患者接受BCMA CAR-T和双特异性抗体的生存结局进行比较，研究结果显示与双特异性抗体相比，BCMA CAR-T治疗患者生存获益更明显。亚组分析显示CAR-T的OS获益在老年和未接受骨髓移植患者中更优。上述结果提示，对不适合移植的老年患者进行较早期BCMA CAR-T治疗可改善患者生存，因此在这部分患者中进行较早的BCMA CAR-T治疗可能带来更大的生存获益。 蔡真教授点评 MM的治疗已进入免疫治疗时代，CAR-T疗法和双特异性抗体作为两种创新的免疫疗法，具有显著的治疗效果和相似的获批适应证，但两种治疗在具体方案、治疗过程及适用场景上存在着差异。CAR-T细胞疗法和双特异性抗体治疗各具优势，临床实践中究竟该如何选择？尤其是在考虑药物的可及性前提下，如何为患者量身定制最佳治疗方案，是当前骨髓瘤治疗面临的重要问题。治疗方案的选择通常受到多种因素的共同影响，包括后勤因素（如治疗可及性）、骨髓瘤疾病特征、患者相关因素等。 本研究利用TriNetX数据库，对真实世界中接受BCMA双特异性抗体和CAR-T治疗的骨髓瘤患者的生存结局进行分析，结果显示与双特异性抗体相比，BCMA CAR-T治疗患者更具生存优势。该研究为RRMM患者的治疗提供了真实世界研究的全新视角，有望为复发患者带来更多新的思路。亚组分析显示，BCMA CAR-T在老年和未接受骨髓移植患者中的生存获益更明显。随着人口老龄化趋势，MM成为愈发重要的老龄化健康议题，未来CAR-T治疗可能为这部分患者提供更多新的选择。 此外，尚有众多的新型药物正在临床研发中：如4种靶向BCMA的双抗、2种GPRC5D双抗、1种FcRH5双抗等。双抗除单药应用外，目前还在进行联合方案的探索，如与免疫调节药物（IMiDs）、蛋白酶体抑制剂（PIs）、CD38单抗的联合，甚至双抗与双抗之间的联合，有望进一步为骨髓瘤患者带来新希望。随着新药不断研发和临床工作者的持续努力，骨髓瘤有望迈入功能性治愈的新篇章。 多发性骨髓瘤MRD检测和分型的超敏cfDNA分析 研究背景 骨髓中MRD评估（BM-MRD）是MM的一个重要预后因素。然而，尽管在MM的临床试验中，MRD检测已被确定为一项标准测试，但其在临床实践中尚未得到广泛应用。而通过外周血（PB）进行MRD监测的微创方法可能会促进其临床应用。 研究方法 纳入了PETHEMA/GEM临床试验中监测的243名患者。在所有患者中，使用二代流式细胞术（NGF）检测BM-MRD。在83名患者中，使用CloneSight检测cfDNA中的PB-MRD。CloneSight是一种高灵敏度（>10-4）的NGS检测方法，该方法基于患者特异性的多重扩增子微阵列，覆盖诊断时发现的体细胞突变。研究还使用了另一种高灵敏度（10-7）的方法BloodFlow，对PB-MRD进行评估。BloodFlow是一种将免疫磁富集与NGF相结合的检测方法。 研究结果 对83例患者进行CloneSight检测，其中9例因缺乏适合用于PB-MRD追踪的体细胞突变而被排除。共检测了74例患者的194个样本，其中9例患者（12%）的12个（6%）样本为PB-MRD阳性。在166个样本中，同时采用NGF进行BM-MRD检测。CloneSight检测的PB-MRD与NGF检测的一致性为67%（62%双阴性，5%双阳性）。CloneSight-/NGF+和CloneSight+/NGF-不一致评估率分别为31%和2%。值得注意的是，在74例MRD阴性患者中，仅有3例（4%）至今复发。采用上述两种方法检测PB-MRD时发现，另有4/74例患者为CloneSight-/BloodFlow+，其中1例病情恶化。值得注意的是，唯一一例CloneSight+/BloodFlow-患者复发。使用BloodFlow检测PB-MRD的阴性预测值（NPV）约为80%，而CloneSight的阳性预测值（PPV）高达100%。使用CloneSight检测时，PB-MRD阴性与阳性患者的中位无进展生存期（PFS）分别为NR和14个月（风险比：11.7，P<0.001）。 研究结论 CloneSight和BloodFlow通过分别检测cfDNA和循环肿瘤细胞（CTC）来评估高灵敏度的PB-MRD。突变和CTC的存在与较短的PFS相关。实现高PPV的意义在于，可在BM-MRD阳性患者群体中识别出此类事件，对有立即复发风险的患者进行分层。 蔡真教授点评 MM的MRD检测是评估患者治疗反应和预后的重要手段，能够在低于传统形态学检测多个数量级的情况下检测恶性肿瘤是否持续存在。它是肿瘤负荷的常用指标，可反映患者对治疗的反应，并用作评估患者未来复发风险的预后工具。随着新药的上市和多种作用机制新药的批准，MM的治疗模式正在发生变化，新型药物大大提高了治疗的缓解深度，但原有传统疗效评估标准难以有效反映这一变化。因此，MRD检测在MM的临床管理中变得越来越重要。传统的MRD检测主要是评估骨髓（BM），推荐的检测方式有二代流式（NGF）或二代测序（NGS），虽然灵敏度较高，但具有侵入性，不利于频繁监测。 该研究引入了两种新的、高灵敏度的检测技术（CloneSight和BloodFlow）来监测MM患者的外周血微小残留病（PB-MRD）。研究详细分析了CloneSight和BloodFlow与骨髓MRD的一致性，以及它们各自的预测价值（PPV和NPV）。研究结果显示CloneSight的高PPV使得在BM-MRD阴性的患者中进一步检测PB-MRD成为可能，从而能够识别出立即面临复发风险的患者。这种分层管理策略有助于优化患者的随访和治疗计划，提高治疗效果。与BM-MRD相比，PB-MRD检测更加便捷、无创，有助于在临床实践中更广泛地推广和应用。这种创新不仅丰富了MM的监测手段，也为未来MRD监测的发展提供了新思路。 该研究为PB-MRD监测在MM中的应用奠定了基础，但未来还需要进一步探索不同治疗背景下PB-MRD的动态变化，以及PB-MRD与其他临床预后指标（如生物标志物、遗传学特征等）的关联。此外，尽管CloneSight和BloodFlow具有高灵敏度，但它们也可能受到样本处理、检测操作等多种因素的影响，因此，在实际应用中需要严格控制实验条件，确保检测结果的准确性和可重复性。 综上所述，该研究通过引入新的PB-MRD检测技术（CloneSight和BloodFlow），为MM患者的监测和管理提供了新的视角和工具。尽管存在一些局限性和挑战，但这一研究无疑为MM的临床研究和治疗策略的优化注入了新的活力。 专家简介 蔡真 教授 浙江大学医学院附属第一医院 医学博士、浙江大学求是特聘医师、二级教授、主任医师、博士生导师 多发性骨髓瘤治疗中心主任 浙江省卫生高层次创新人才 浙江省抗癌协会血液淋巴肿瘤专委会主任委员 浙江省医学会血液学分会候任主任委员 中华医学会血液学分会委员、浆细胞疾病学组副组长 中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委、多发性骨髓瘤学组副组长 中国免疫学会血液免疫专委会常委 CSCO中国自体造血干细胞移植工作组 副组长 （来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。