A Post-marketing, Observational, Descriptive Study to Assess the Risk Associated With Pregnancy, the Maternal Complications, and Adverse Effects on the Developing Fetus, Neonate, and Infant Among Individuals Exposed to Omaveloxolone During Pregnancy and/or Lactation

In this study, researchers will learn more about the safety of BIIB141, also known as omaveloxolone or SKYCLARYS. This is a drug available for doctors to prescribe for people with Friedrich's Ataxia, also known as FA. This is known as an "observational" study, which collects health information about study participants without changing their medical care. Participants for this study will have taken BIIB141 at any time during pregnancy and/or while breastfeeding or pumping up through the first year after delivery. Participants can join this study on their own or they may be enrolled by their regular doctors. This study is also known as the "SKYCLARYS (Omaveloxolone) Pregnancy and Lactation Surveillance Program."
The main objective of this study is to learn more about how BIIB141 may affect pregnancy, as well as any effects on the health of the mother and of the baby during its first year of life.
The main question researchers want to answer in this study is:
· Does taking BIIB141 during pregnancy or breastfeeding lead to any major birth defects?
Researchers will also learn more about:
* Does taking BIIB141 during pregnancy or breastfeeding lead to any minor birth defects?
* Does taking BIIB141 during pregnancy or breastfeeding affect the following:
* Gestational diabetes, a disease that can happen during pregnancy that affects how your body uses sugar
* Pre-eclampsia, a pregnancy-related high blood pressure disease
* Unborn baby being small for its expected age (usually in weeks)
* Loss of an unborn baby
* Live birth
* Premature birth
* Loss of a newborn
* Growth or developmental delays in the baby
* Serious illness in the baby resulting in hospitalization
* Serious infections in the baby, or ones in babies with a weakened immune system
This study will be done as follows:
* Participants will join the study after signing an informed consent form, also known as an ICF.
* During the study, health information from the participants' regular visits to their doctor will be collected based on whether participant joined the study while pregnant or after the baby is born.
* Each participant will be in the study for up to 1 year after the birth of their child, unless they decide to leave early. Overall, this study is expected to last at least 10 years.

开始日期2026-10-26

申办/合作机构

Biogen, Inc.

NCT07149415

/ Completed临床1期

A Phase 1, Open-Label, Single-Sequence, 2-Period, Drug-Drug Interaction Study in Healthy Participants Evaluating the Effect of Omaveloxolone on the Pharmacokinetics of CYP2C19 Substrate, Omeprazole

In this study, researchers will learn more about BIIB141, also known as omaveloxolone or SKYCLARYS®. This drug has been approved, or made available for doctors to prescribe, for people with Friedrich's Ataxia (FA) who are at least 16 years old. This is called a "drug-drug interaction" study. In this kind of study, researchers are looking at what happens when 2 or more medicines affect each other in the body. This could change how 1 or both of the drugs work, either making them stronger, weaker, or causing health problems.
The main goal of this study is to learn if taking BIIB141 affects how omeprazole is processed in the body. Omeprazole is a commonly used medicine to help lower the amount of acid the stomach makes.
The main question researchers want to answer in this study is :
• How does the body process omeprazole when taken with BIIB141?
Researchers will also learn more about :
* How many participants have adverse events during the study. An adverse event is a health problem that may or may not be caused by the study drug.
* How many participants have adverse reactions during the study. An adverse reaction is a health problem that may be caused by the study drug.
* If there are any changes in the participants' overall health during the study.
This study will be done as follows:
* Participants will be screened to check if they can join the study. The screening period will be up to 28 days, after which participants will check into their study research center.
* Participants will stay at the study research center for about 17 days.
* This is an "open label" study. In this kind of study, the participants, study doctor, and site staff know which study drug the participant is taking. In this study, all participants took BIIB141 and omprezole.
* Participants will take omeprazole on Day 1 and Day 16. They will also take BIIB141 once a day from Day 2 through Day 16.
* Throughout the study, researchers will take participants' blood and urine samples. Researchers will also do other tests to check the participants' overall health and will ask participants how they are feeling.
* Each participant will be in the study for up to 45 days.

开始日期2025-09-02

申办/合作机构

Biogen, Inc.

NCT07019064

/ Completed临床1期

A Phase 1, Randomized, Open-label, Single-dose, Crossover, Relative Bioavailability Study of Omaveloxolone Intact Capsules Versus Capsule Contents Sprinkled Over Low-fat, Non-Greek Yogurt in Healthy Adult Subjects

In this study, researchers will learn more about how BIIB141, also known as omaveloxolone or SKYCLARYS®, is processed in the body when taken in different ways. This drug has been approved, or made available for doctors to prescribe, for people with Friedrich's Ataxia (FA) who are at least 16 years old. Currently, people with FA can take it either as whole capsules or opening the capsules and sprinkling its contents over applesauce. The main goal of this study is to learn if BIIB141 is processed any differently when taken sprinkled over low-fat, non-Greek yogurt compared to whole capsules. This will help researchers learn if yogurt could be another option for people to take BIIB141 with.
The main questions researchers want to answer in this study are :
• How does the body process BIIB141 when taken as whole capsules compared to being sprinkled over yogurt?
Researchers will also learn more about :
* How many participants have adverse reactions during the study. An adverse reaction is a health problem that may be caused by the study drug.
* If there are any changes in the participants' overall health during the study
This study will be done as follows:
* Participants will be screened to check if they can join the study. The screening period will be up to 28 days, after which participants will check into their study research center.
* Participants will stay at the study research center for about 30 days.
* This is a "crossover" study. In this kind of study, all participants receive the same 2 or more study drugs (or ways of taking the drug), but the order in which they receive them depends on the group they are randomly assigned to.
* In Group 1, participants will take a single dose of BIIB141 as a capsule, followed by a break of 14 days. Then, the participants will take a single dose of BIIB141 sprinkled over yogurt.
* In Group 2, participants will take a single dose of BIIB141 sprinkled over yogurt, followed by a break of 14 days. Then, the participants will take a single dose of BIIB141 as a capsule.
* Each participant will be in the study for up to 57 days.

开始日期2025-06-11

申办/合作机构

Biogen, Inc.

100 项与奥马维洛松相关的临床结果

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100 项与奥马维洛松相关的转化医学

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100 项与奥马维洛松相关的专利（医药）

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项与奥马维洛松相关的文献（医药）

2025-12-01·INFLAMMATION RESEARCH

KIAA1429 Silencing ameliorates osteosarcoma progression through promoting ferroptosis via Nrf2/NQO1 axis

Article

作者: Xie, Cheng ; Yang, Lubing ; Xiao, Yihui ; Luo, Jiaquan

BACKGROUND:

Osteosarcoma (OS) is the most common primary malignant bone tumor. Recent insights into ferroptosis have opened new avenues for OS therapy. However, the role of KIAA1429 in regulating ferroptosis and its underlying mechanisms in OS remain unclear.

METHODS:

The effects of KIAA1429 silencing on ferroptosis were evaluated in OS cells treated with erastin alone or in combination with ferrostatin-1 (Fer-1), as well as in an OS mouse model administered sulfasalazine (SAS). Methylation sites on the Nrf2 and NQO1 transcripts were predicted using the SRAMP database and subsequently validated by MeRIP-qPCR. Furthermore, RTA-408 was employed to further investigate the impact of KIAA1429 knockdown on the Nrf2/NQO1 signaling pathway in OS cells.

RESULTS:

KIAA1429 silencing reduced cell viability and increased the expression of ferroptosis-related markers in erastin-treated OS cells, and these effects were reversed by Fer-1. Knockdown of KIAA1429 further enhanced SAS-induced ferroptosis and suppression of xenograft tumor growth. MeRIP-qPCR and dual-luciferase reporter assays demonstrated that KIAA1429 directly regulated Nrf2 via m6A-dependent modification of its 3'UTR. KIAA1429 depletion inhibited viability, migration, and invasion and promoted apoptosis of MG-63 and U2OS cells through suppression of the Nrf2/NQO1 signaling.

CONCLUSION:

KIAA1429 silencing facilitates ferroptosis, thereby delaying OS progression, potentially through modulation of the Nrf2/NQO1 signaling pathway.

2025-11-01·BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY

Leriglitazone improves iron homeostasis and ferroptotic markers in frataxin-deficient dorsal root ganglia neurons

Article

作者: Rodríguez-Pascau, Laura ; Oliveira-Jorge, Luiza ; Vergara, Cristina ; Sanz-Alcázar, Arabela ; Ros, Joaquim ; Tamarit, Jordi ; Delaspre, Fabien ; Portillo-Carrasquer, Marta ; Pizcueta, Pilar ; Cabiscol, Elisa ; Pazos-Gil, Maria

Friedreich ataxia (FA) is a neurodegenerative disease characterized by degeneration of the large sensory neurons and spinocerebellar tracts, muscle weakness, and hypertrophic cardiomyopathy. It is caused by a deficiency of the mitochondrial protein frataxin, leading to iron dyshomeostasis, defective energy production, and oxidative stress. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) and nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) signaling pathways play crucial roles in regulating mitochondrial function and protecting against oxidative stress, and their dysregulation contributes to neuronal degeneration in FA. In this study, we used frataxin-deficient primary cultures of dorsal root ganglia neurons to better understand the mechanism of action of leriglitazone, a novel brain-penetrant, full, and selective PPARγ agonist, by assessing the rescue of several cellular markers altered under frataxin deficiency. Leriglitazone improved most of the analyzed parameters, including cell survival, mitochondrial respiratory activity, iron homeostasis, and oxidative stress. Moreover, increased lipid peroxidation, a key marker of ferroptosis, was almost completely rescued by leriglitazone. NRF2 and PPARγ coactivator 1 alpha (PGC1α) levels that were decreased in frataxin-deficient neurons were normalized by leriglitazone. Interestingly, the combination of leriglitazone and the NRF2 activator omaveloxolone, a drug that has been approved to treat FA, was able to rescue both survival and mitochondrial function. In summary, our findings in this neuronal model suggest that targeting the PPARγ pathway with leriglitazone may be a promising therapeutic strategy for FA by improving mitochondrial function, bioenergetic cell alterations, and iron homeostasis. Likewise, a combination therapy with omaveloxolone may be an alternative for FA patients.

2025-11-01·Redox Biology

Bidirectional regulation of KEAP1 BTB domain-based sensor activity

Article

作者: Suzuki, Takafumi ; Takagi, Kenji ; Hatakeyama, Tetsuya ; Mizushima, Tsunehiro ; Wen, Huaichun ; Zhang, Anqi ; Iso, Tatsuro ; Oshima, Hiraku ; Yamamoto, Masayuki

The KEAP1-CUL3 ubiquitin ligase regulates protein stability of transcriptional factor NRF2 and plays critical roles in cellular stress response. The BTB domain of KEAP1 functions as a sensor for electrophilic chemicals. However, the precise mechanisms by which electrophiles are recognized and inhibit BTB activity remain unclear. Here, we show that electrophilic modification alters the spatial arrangement of the BTB homodimer, regulating its ligase activity. Co-crystal structural analyses and functional studies using potent NRF2-inducing CDDO-derivatives, synthetic electrophilic compounds structurally related to clinically approved molecules such as Omaveloxolone, revealed that the key sensor residue, Cys151, resides in a structurally elaborate environment within the BTB domain. Modification of Cys151 by NRF2 inducers changes the spatial configuration of the CUL3-binding sites in the BTB homodimer, reducing KEAP1-CUL3 complex affinity. In contrast, a Cys151-targeting NRF2 inhibitor induces an opposite rearrangement of the BTB homodimer. This study elucidates the molecular mechanism by which the BTB domain finely regulates KEAP1-CUL3 ubiquitin ligase activity.

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项与奥马维洛松相关的新闻（医药）

2025-10-31

·凯美科

天然产物衍生药物的临床开发与审批现状综述(2014-2025)

天然产物（NPs）历来是药物研发的重要基石，从古代草药疗法到吗啡、奎宁等具有里程碑意义的药物，均源于天然产物的发现。20世纪中期，天然来源抗生素的发现进入"黄金时代"，随后其应用逐步扩展至其他治疗领域。然而，到20世纪末，随着合成化学、分子生物学等技术的迅速发展，天然产物在药物研发中的核心地位逐渐被多元化的技术路径所替代。本文系统梳理了2014年以来获批的天然产物衍生（NP-D）药物，并分析了截至2024年底处于临床研发阶段的候选药物，旨在客观评估天然产物在当代药物研发体系中的实际地位与价值。研究显示，2014年1月至2025年6月期间，全球共有58款天然产物相关药物获批上市，其中包括45个天然产物及其衍生物新化学实体（NCEs），以及13个天然产物-抗体偶联药物（NP-ADCs）。进一步对2014–2024年全球批准的579种药物进行分析（其中NCEs为388种，占67%；新生物实体NBEs为191种，占33%），根据本研究的界定标准，共有56种药物（占总数的9.7%）被归类为天然产物或其衍生物，具体包括44个NCEs（占总批准数的7.6%，占NCEs的11.3%）和12个NP-ADCs（占总批准数的2.1%，占NBEs的6.3%）。从年度趋势来看，自2014年起，新型NP-D NCEs与NP-ADCs的年批准数量在0至8款之间波动，年均批准约5款。此外，研究还识别出截至2024年12月底处于临床试验或注册审评阶段的125种天然产物及其衍生化合物。值得关注的是，其中33种化合物具有全新的药效骨架，但过去十五年间仅有1种全新骨架被发现。本综述指出，尽管天然产物在整体药物研发中的比重有所下降，其持续贡献仍不容忽视，并呼吁重新重视以生物活性为导向的天然产物分离、鉴定及机制研究，以拓展先导化合物的发现空间。 1. 引言天然产物（NPs）在医学史上具有重要地位，其粗提物作为传统药物已沿用数百年。这些药物至今仍在全球范围内发挥重要作用，尤其在发展中国家，它们仍是医疗保健体系的重要组成部分。19世纪是药物发现的关键转折点，纯化技术的出现使得吗啡、奎宁、毛果芸香碱、地高辛、水杨苷和麻黄碱等化合物得以从植物中分离。20世纪早中期，合成药物的兴起促使天然产物、合成化学和疫苗在现代医学中形成动态互动。这一趋势在抗生素研究中尤为显著：1930年代合成磺胺类药物的发现推动了青霉素的研发（1942年首次临床应用），进而引发了对微生物源抗生素的广泛探索。1940年代，短杆菌素、Gramicidin S、Gramicidin D、杆菌肽、链霉素和金霉素相继被发现。这一时期常被称为"抗生素的黄金时代"，开启了长达约30年以天然产物为核心的抗生素及其他治疗领域研究。然而，20世纪末的技术进步彻底改变了药物研发模式。天然产物曾是先导化合物的主要来源，如今已成为药物发现工具箱中的选项之一。进入21世纪的首个25年，生物药（表1）显著崛起，其影响力已与小分子药物相当。例如，2014年全球批准的47种药物中生物药占10种（21.3%），而2024年批准的75种药物中生物药增至32种（42.7%）（图1）1,2。值得注意的是，天然产物在抗体-药物偶联物（ADCs）中作为"弹头"发挥了新作用。在此背景下，一个关键问题浮出水面：天然产物先导化合物的发现与药物开发，应如何适应这一不断演变的制药版图？图1 2014–2024年全球获批新化学实体（NCEs）与新生物实体（NBEs）的分类统计在本综述中，"天然产物（NP）"特指从天然来源（包括海洋与陆生植物、微生物及海洋动物）中分离获得的、结构明确的小分子纯品，例如萜类、聚酮化合物、多肽、脂质及混合生物合成来源的化合物。通常与初级代谢相关或主要发挥营养功能的分子（如甾体、胆汁酸、氨基酸、唾液酸、前列腺素、类视黄醇、激素、核苷以及人体蛋白质和蛋白质片段）不在讨论范围内。在图示中，天然产物结构以蓝色标注，天然产物衍生化合物则以黑色表示。已获批天然产物衍生药物的适应症拓展研究在第2.2节中讨论，但不纳入整体统计分析。本文涉及的化合物按分子属性分为三类（天然产物NP、天然产物衍生化合物NP-D、天然产物-抗体偶联药物NP-ADC），并按生产工艺分为三大类别（表1），同时明确定义了新化学实体（NCEs）与新生物实体（NBEs）。将化合物属性与生产工艺分类独立分析，不同于本系列既往综述的框架3–6，这一调整旨在简化分析流程，同时便于深入探讨生产工艺细节。表1 法规、化合物和制造类别符合以下任一标准的化合物未被纳入本次分析：（1）临床试验注册信息显示试验已于2021年12月31日或之前完成，且无活跃研发计划证据；（2）临床开发已终止；（3）化合物已被开发方从研发管线中移除且未进行授权。此外，COVID-19疫情对临床试验及企业资金投入的冲击也已纳入考量。尽管已对公开数据进行全面分析，部分天然产物及天然产物衍生化合物（尤其是临床研发早期阶段的项目）可能未被涵盖。需要说明的是，临床试验格局与企业参与情况动态变化，建议读者通过企业官网、临床试验注册平台及最新文献获取最新信息。本综述系统梳理了2014年1月至2025年6月期间全球获批的天然产物（NP）、天然产物衍生药物（NP-D）及天然产物-抗体偶联药物（NP-ADC）（第2节，表2和表3）；进而对截至2024年12月31日处于临床评估或注册阶段的NP、NP-D与NP-ADC，按疾病领域进行分类阐述：感染性疾病（第3节）、神经系统疾病（第4节）、心血管与代谢疾病（第5节）、免疫性及炎症相关疾病（第6节）和肿瘤学（第7节）。针对进入II期及以上临床试验的含天然产物衍生弹头的ADC药物，在第7.3节专门讨论。此外，本文还详细分析了这些化合物的给药途径及其先导天然产物结构来源（第8节），并在第9节总结了处于研发后期阶段的NP-D化合物及具有新颖药效团的临床候选药物。 2. 2014年1月至2025年6月全球获批的NP、NP-D及NP-ADC药物 2.1 NP衍生药物概述 2014年1月至2025年6月期间，全球共批准58款天然产物（NP）相关药物，其中45款为NP及NP-D类新化学实体（NCEs）（表2），13款为NP-抗体偶联药物（NP-ADCs）（表3）。在45款NCEs中，6款为直接天然产物（NPs），39款为NP衍生药物（NP-Ds），其生产工艺包括3款基于生物质合成、18款半合成及24款全合成。45款NCEs中有9款属于全新作用机制的人用药物类别（表2），而13款NP-ADCs中有2款采用首创型"弹头"结构（表3）。表2 2014年1月1日至2025年6月30日期间获批的NP衍生小分子药物本节按治疗领域（第2.1.1–2.1.5节）简要介绍2014–2024年间批准的55款NP衍生药物及其结构特征，并分别在第3.1、第6及第7.3节中说明截至2025年6月获批的3款NP-D药物（那氟霉素3.01、阿科尔 Tremon 6.06和替利索妥珠单抗维多汀7.55）。全球药物批准趋势分析根据2014–2024年全球批准的NCE与NBE药物数据1,2,8–27，其可分为NP/NP-D NCEs、NP-ADCs及其他NCEs/NBEs（图1）。此期间共批准579款新药，包含388款（67%）NCEs和191款（33%）NBEs。其中： 44款NCEs为NP或NP-D药物（占总批准数7.6%，占NCEs的11.3%）； 12款NBEs为NP-ADCs（占总批准数2.1%，占NBEs的6.3%）；按本综述的NP定义，共有56款（9.7%）药物属于NP、NP-D或NP-ADC类别。若将甾体、胆汁酸、氨基酸等排除在外的类天然分子纳入统计，此比例将进一步升高。关键趋势解读（图1） NCEs数量小幅增长：过去十年NCEs批准量较此前14年总体略有上升，但2022–2023年因新冠疫情出现回落； NBEs显著增加：近10年NBE类药物批准数量大幅上升； NP衍生药物稳定输出：2014–2024年间，NP衍生NCEs与NP-ADCs年批准量在0–8款之间波动，年均约5款； NP-ADCs前景可期：自2014年以来已有13款NP-ADCs获批（表3），且后期临床及注册阶段候选药物众多（第7.3节），预计未来数量将持续增加。表3 2014年1月1日至2025年6月30日期间获批的NP-ADCs药物 2.1.1 用于治疗感染性疾病的新型天然产物（NP）及天然产物衍生药物（NP-D）在此期间共有15款新型抗感染药物获批上市，其中包括： 11款抗菌药物（含1种β-内酰胺酶抑制剂） 2款抗真菌药物 1款抗病毒药物 1款抗寄生虫药物（一）抗菌药物按药物类别划分，具体包括：四环素类（3种）：艾拉环素（eravacycline, 2.18）34 沙瑞环素（sarecycline, 2.20）35 奥马环素（omadacycline, 2.29）36 糖肽类（2种）：达巴万星（dalbavancin, 2.02）37 奥利万星（oritavancin, 2.07）38 β-内酰胺类（2种）：头孢地尔（cefiderocol, 2.23）39 舒罗培南酯羟丙基（sulopenem etzadroxil, 2.43）40 β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复方（1种）：恩美他唑巴坦（enmetazobactam, 2.40）41 氨基糖苷类（1种）：普拉佐米星（plazomicin, 2.17）42 截短侧耳素类（1种）：来法莫林（lefamulin, 2.22）43 大环内酯混合物（1种）：卡里霉素（carrimycin, 2.24a–2.24c）44,45 （二）抗真菌药物伊布雷沙芬净（ibrexafungerp, 2.30）46,47：属新型Fungerp类化合物49 雷扎芬净（rezafungin, 2.35）48：属已确立的棘白菌素类50 （三）抗病毒药物斑蝥素（cantharidin, 2.39）作为局部外用抗病毒药物，获批用于治疗传染性软疣（一种DNA痘病毒感染）51。该药物早有应用历史，既见于中医传统疗法52，亦于1950年代在欧美用于抗疣治疗53。（四）抗寄生虫药物莫西菌素（moxidectin, 2.15）为一种由兽用驱虫药转换用途而来的抗寄生虫药物54。 2.1.2 用于治疗神经系统疾病的新型NP与NP-D药物地那布啡癸二酸酯（dinalbuphine sebacate, 2.13）为阿片类镇痛药纳布啡的前体药物，用于术后疼痛治疗55。萨米多芬（samidorphan, 2.29）与奥氮平的复方制剂获批用于治疗精神分裂症及双相情感障碍56，其中萨米多芬的加入旨在减轻奥氮平常见的体重增加副作用。沙诺美林（xanomeline, 2.42）57为槟榔碱衍生物58，可作用于M1与M4毒蕈碱型乙酰胆碱受体，曾用于阿尔茨海默病及精神分裂症的研究，但因严重副作用于1998年终止开发。后续研究发现将其与非选择性毒蕈碱拮抗剂曲司氯铵（trospium chloride）59联用可降低不良反应60，该复方于2024年9月获批用于治疗精神分裂症。 2.1.3 用于治疗心血管与代谢疾病的新型NP-D药物共14款新型NP-D药物获批用于心血管与代谢疾病治疗，主要包括： 11种根皮苷衍生物61：用于2型糖尿病治疗，包括：恩格列净（empagliflozin, 2.03）伊格列净（ipragliflozin, 2.04）鲁格列净（luseogliflozin, 2.05）托格列净（tofogliflozin, 2.06）厄格列净（ertugliflozin, 2.11）雷格列净碳酸乙酯（remogliflozin etabonate, 2.25）亨格列净（henagliflozin, 2.27）贝格列净（bexagliflozin, 2.33）索格列净（sotagliflozin, 2.36）依那格列净（enavogliflozin, 2.38）贾那格列净（janagliflozin, 2.41）米加拉司他（migalastat, 2.09）：为1-脱氧野尻霉素衍生物，获批用于法布里病治疗62。沃拉帕沙（vorapaxar, 2.01）：作为首创类药物用于血栓性心血管事件预防，其结构源于植物生物碱himbacine的对映体63,64。麦芽酚铁（ferric maltol, 2.10）：用于缺铁性贫血治疗，系麦芽酚衍生物的首个临床应用实例65；麦芽酚本身以往仅作为药用辅料或食品风味增强剂使用。 2.1.4 用于治疗免疫性、炎症性及相关疾病的新型NP-D药物纳洛昔醇（naloxegol, 2.08）66与那地麦定（naldemedine, 2.14）67为吗啡衍生物，用于治疗阿片类药物引起的便秘。西波尼莫德（siponimod, 2.21）与依曲莫德（etrasimod, 2.37）为多球壳菌素（myriocin）衍生物，分别获批用于多发性硬化症68及重度溃疡性结肠炎69治疗。伏环孢素（voclosporin, 2.28）为环孢菌素衍生物，获批用于狼疮性肾炎治疗70。两款首创类药物：他匹那罗（tapinarof, 2.32）为二苯乙烯类化合物，用于斑块型银屑病治疗71。奥马维酮（omaveloxolone, 2.34）为齐墩果酸衍生物，获批用于弗里德赖希共济失调治疗72。 2.1.5 新型NP、NP-D及NP-ADC抗癌药物 2014年以来获批的两款首创类抗癌药物：米哚妥林（midostaurin, 2.12）73：星孢菌素衍生物。普利西普辛（plitidepsin, 2.16）74,75：从海鞘Aplidium albicans中分离得到的环状缩肽。其他NP-D抗癌药物：卢比奈克丁（lurbinectedin, 2.26）为曲贝替定（trabectedin, 7.45）类似物，其合成以氰化萨夫拉辛B（源自荧光假单胞菌）为关键中间体76,77。乌替隆（utidelone, 2.31）（depoxythilone，埃博霉素D）属埃博霉素类78，该类此前仅有伊沙匹隆获批。淫羊藿苷元（icaritin, 2.44）为从淫羊藿属植物中分离的异戊烯化黄酮醇，亦是淫羊藿苷类衍生物的肠道代谢产物79–81，2022年在中国获批用于肝细胞癌的预防与治疗。抗体偶联药物（ADC）进展 2014至2024年间共批准12款ADC药物（表2），其发展基于此前已获批的三款ADC药物基础：吉妥珠单抗奥佐米星（2000年，美国，弹头：卡奇霉素，靶点：CD33）维布妥昔单抗（2011年，美国，弹头：海兔毒素MMAE，靶点：CD30）曲妥珠单抗美坦新（2013年，美国，弹头：美登素DM1，靶点：HER2） 12款ADC中，7款采用上述NP-D弹头（卡奇霉素×1、海兔毒素×5、美登素×1），其余5款使用新型NP来源弹头（喜树碱类×4、安曲霉素×1）。本节提供了奥加珠单抗奥佐米星（inotuzumab ozogamicin, 2.37）和朗妥昔单抗泰西兰（loncastuximab tesirine, 2.38）的结构示例，其他NP来源弹头的代表性案例详见第7.3节。 2.2 已获批天然产物（NP）及天然产物衍生药物（NP-D）的后期研发进展替比培南匹酯（Tebipenem pivoxil）已上市药物新适应症 III期临床试验 2009年首次在日本上市（商品名：Orapenem®） Spero Therapeutics与GSK正在开展一项III期临床试验（NCT06059846），评估其用于治疗复杂性尿路感染（cUTI），旨在推动该药在亚洲以外市场获批。试验于2025年5月因中期分析确认其疗效不劣于静脉注射用亚胺培南-西司他丁而提前终止82,83。氨曲南-阿维巴坦复方（Emblaveo®）新复方制剂已获批由单环β-内酰胺类抗生素氨曲南（1984年首次上市）与β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦（2015年上市）组成。2024年3月获欧洲药品管理局（EMA）批准，用于治疗：复杂性腹腔内感染复杂性尿路感染医院获得性肺炎治疗选择有限的需氧革兰氏阴性菌感染参考：84,85 利福布汀静脉制剂（BV100）新剂型开发 II期临床试验完成口服制剂于1992年首次获批用于分枝杆菌感染 BioVersys AG开发的静脉制剂已完成一项II期临床试验（NCT06059846），评估其治疗碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌引起的严重感染的潜力86。大麻二酚（Cannabidiol）与屈大麻酚（Dronabinol）已上市药物新适应症多项II/III期临床试验进行中大麻二酚（2018年FDA批准用于癫痫）和屈大麻酚（1985年FDA批准用于化疗相关恶心呕吐）目前正在进行多项II期和III期临床试验，评估其在其他神经系统疾病中的应用。金雀花碱（Cytisine / Cytisinicline）老药新用全球多项II/III期临床试验该药物自1960年代起已在苏联和东欧国家使用87，并在其他少数国家获批上市88,89。目前正在全球范围内开展多项II期和III期临床试验，评估其辅助戒烟疗效。待续 ACD/Labs作为一款专业的化学分析软件平台将大数据与人工智能技术结合在天然产物化学研究领域提供了多方位的支持！ 1、基于碳谱数据库的天然产物结构排重基于核磁碳谱数据库检索来快速确认已知化合物的结构或者得到骨架参考信息，是目前天然产物结构解析工作中一个重要的手段，能有效提高结构定性的效率！ACD碳谱数据库已经收录了130多万的天然产物及类天然产物的核磁碳谱信息，是目前最大的天然产物核磁碳谱数据库，为天然产物的结构排重、辅助结构鉴定提供了强有力的支持！了解更多 2、基于MS数据的天然产物识别 MS Structure ID Suite基于样品组分的高分辨质谱数据，通过Molecules Formula Generator工具快速计算化合物的精确分子组成，结合目前最大的天然产物数据库COCONUT2.0进行检索，并可结合色谱保留时间参数及质谱碎片特征对候选结构进行筛选分析，以获得最优结果。了解更多 3、人工智能助力天然产物结构解析 ACD/Structure Elucidator软件作为CASE技术应用的佼佼者，经过20多年的技术打磨及功能完善，已经为全球不同领域的用户解决了超过1000多个复杂化合物结构解析的难题，并且接近有100篇文献报道了该软件技术的应用。另外，基于多谱图同步处理技术(NMR Sync)，ACD软件可帮助我们更快地对整套谱图进行标峰处理；基于Combined Concurrent Verification (CCV)和Unbiased Verification(UBV)技术可实现同分异构体的快速确认。软件可实现一键自动标峰、结构-谱图自动归属验证打分、一键导出详细、专业的报告等功能，为核磁解析的研究者大大提升工作效率！了解更多 4、专业的化合物谱图数据库管理平台对天然产物化学研究领域而言，有效地把已有的化学实验数据(尤其是化学结构、原始谱图文件等)进行电子化储存、管理，无疑对后续的实验有很大的帮助，如实现结构排重、避免重复实验、快速查询数据等。从实验室管理的角度而言，对不同实验人员产生的实验数据电子化储存的规范化、统一化也尤为重要，有利于科研数据的有效积累，形成实验室内部的知识库。ACD/Spectrus平台为此提供了强有力的帮助！了解更多 5、基于成药性质的天然产物结构改造 ACD/Percepta从分子结构出发，可快速、准确地预测化合物的物理化学性质、 ADME/Tox 性质。用户也可以基于化合物的 ADME-Tox 性质对先导化合物进行结构优化和设计，从而得到满足成药性要求的目标物，加快新药项目研发。了解更多广州凯美科信息技术有限公司是一家以化学信息学软件为核心业务的企业。公司成立于2019年10月，竭诚为国内医药、化工、食品等领域用户提供高质量的化学信息学软件解决方案和技术服务。作为加拿大ACD/Labs公司在国内的合作伙伴，我们在化合物结构鉴定、化学信息管理、色谱方法开发、化合物成药性评价、药物分子设计、分子模拟等方面累积了丰富的服务经验，并且得到广泛好评。产品包括(点击查看详情)： ✅ 化合物波谱解析系列 ✅ 化合物成药性预测 ✅ 化合物性质预测系列 ✅ 色谱方法开发系列 ✅ 实验室化学信息管理 —————————————————— ✅ 智能解析｜👉 [申请核磁/质谱解析软件演示]✅ 疑难攻坚｜📩 [提交疑难数据，获取专家支援]✅ 购买升级｜💼 [单位采购/版本更新/技术培训] 📢 联系我们：▔▔▔▔▔▔▔▔▔▔▔🧑 产品经理｜胡炽文📲 电话/微信｜18680221948📮 服务邮箱｜hcw@chemico.com.cn🌍 官网直达｜www.chemico.com.cn 扫码咨询

抗体药物偶联物上市批准疫苗免疫疗法

2025-10-29

·SPARKlab-Wang

类器官模型突破：从肠道炎症到肝脏损伤，三大前沿研究揭秘疾病机制与治疗新路

在生物医学研究领域，类器官作为一种在体外利用干细胞培育而成的“微型器官”，正以其高度模拟真实器官结构与功能的独特优势，成为疾病机制研究和药物研发的革命性平台。近年来，科学家们借助肠类器官和肝类器官模型，在炎症性肠病、病毒性肝炎等复杂疾病研究中取得系列突破。小编将通过三篇近期的研究，带大家了解类器官技术如何推动我们从“疾病现象”走向“机制本质”，并探索其在精准治疗中的全新路径。 01 背景介绍类器官是由干细胞在体外三维培养条件下自我组装形成的微器官，具备真实器官的关键细胞类型、空间结构和生理功能。目前，研究人员已成功培育出肠、肝、脑、肾等多种类器官。类器官技术的核心优势： - 高度仿生：复刻体内器官的复杂结构与微环境； - 人源化背景：保留患者特异性遗传信息，助力个性化医疗； - 灵活可控：适用于基因编辑、药物筛选、病原感染等多种研究场景。无论是用于研究肠道炎症的肠类器官，还是用于模拟肝脏损伤的肝类器官，类器官模型都在打破传统研究模型的局限，为理解人类疾病提供了前所未有的窗口。 02 近期研究进展一、肠类器官揭秘ADAR基因突变如何引发肠道炎症 2025年9月29日，武汉大学药学院许鹏飞教授等团队在《Nature Communications》发表题为“A loss-of-function human ADAR variant activates innate immune response and triggers bowel inflammation”的研究，该文章利用肠类器官模型揭示RNA编辑酶ADAR功能缺失可通过激活天然免疫通路直接导致炎症性肠病。研究首先在患者样本中发现ADAR表达降低及功能突变，随后通过构建ADAR缺失的肠类器官，观察到类器官隐窝结构破坏和细胞死亡现象，精准模拟了IBD患者的肠道屏障损伤。机制层面，研究阐明ADAR缺失导致内源性双链RNA积累，激活MDA5-JAK/STAT通路，引发干扰素风暴。更重要的是，在类器官和小鼠模型中，JAK抑制剂鲁索替尼被证实能有效抑制该通路，为特定亚型IBD患者提供了精准治疗方向。图1 机制示意图二、肠类器官验证口服纳米颗粒的屏障修复功效 2025年8月19日，韩国汉阳大学团队在《ACS Nano》发表“Mucoadhesive and Self-Assembled Chitosan Oligosaccharide-Glycyrrhizin Nanoparticle for Oral Nanotherapeutic in Inflammatory Bowel Disease”的研究，该研究开发了壳寡糖-甘草酸自组装纳米颗粒（COS-GL NPs），并利用肠类器官验证其高效修复肠道屏障的能力。研究通过炎症环境下肠类器官模型证明，COS-GL NPs能有效清除活性氧、抑制关键炎性因子HMGB1，并促进巨噬细胞向抗炎表型转化，从而显著恢复紧密连接蛋白表达。在类器官中观察到的屏障修复效果，在DSS结肠炎小鼠模型中得到进一步验证：纳米颗粒治疗组在体重恢复、结肠长度及生存率方面均优于标准药物，展现出“多重协同、精准修复”的治疗优势。图2 机制示意图三、肝类器官揭示病毒致肝损机制并筛出候选药物 2025年8月28日，北京军事医学科学院的秦成峰和赵慧研究团队在《Nature communications》上发表“Recapitulating dengue virus infection with human pluripotent stem cell-derived liver organoids for antiviral screening”的研究，该研究利用人多能干细胞来源的肝类器官模型，揭示登革病毒通过线粒体损伤攻击肝细胞，并筛选出两款NRF2通路激活剂作为宿主导向疗法。该研究借助肝类器官模拟病毒感染全过程，发现病毒特异性靶向增殖期肝样细胞，引发线粒体损伤和氧化应激，导致类器官萎缩。基于此机制，团队筛选出天然成分Oxyresveratrol和已获批药物RTA 408，两者均通过激活NRF2通路增强细胞抗氧化能力，在类器官和小鼠模型中均显著降低病毒载量。 04 临床意义与展望三项研究虽聚焦不同器官和疾病，但共同凸显了类器官技术的重大价值： - 疾病建模能力突破：肠与肝类器官成功复刻炎症、感染等病理过程，弥补了传统模型与人体生理差异大的缺陷。 - 机制解析深度推进：类器官使在体外精准追踪从基因突变到细胞应激的全程机制成为可能。 - 药物研发范式创新：类器官支持高效、可视化药物筛选与疗效评估，显著提升研发成功率，并为宿主导向疗法、纳米靶向治疗等新策略提供可靠平台。 05 总结从肠道炎症到肝脏损伤，类器官技术正以其不可替代的仿生性能和灵活操作性，成为现代医学研究的关键工具。三大前沿研究不仅深化了我们对特定疾病机制的理解，更展示了类器官在药物筛选、个性化治疗中的巨大潜力。随着技术的不断完善，类器官有望在更多疾病领域发挥“人体外临床试验平台”的作用，推动精准医疗从概念走向现实。解读实验室 SPARK_Lab（Structural Pharmacology & Advanced Research Kinetics Laboratory）由广州中医药大学王彩艳教授于2017年建立，以广州中医药大学中药学院国际中医药转化医学研究所、中医证候全国重点实验室、中医药广东省实验室为依托，衔接结构生物学的先进技术与方法开展中药药理研究，从原子水平阐明中药效应物质的作用机制。实验室长期致力于重大疾病相关蛋白质的结构生物学分析，开展结构基础的药物设计与发现，聚焦中药苯丙素类成分作用靶点的确证及机制解析。实验室在Science advances、Nucleic Acids Research、Theranostics等杂志上发表中药结构药理学研究性论文50余篇，获得国家自然科学基金优秀青年科学基金项目等各级课题12项，并获国家教育部青年奖。承担《药理学》《药物毒理学》《结构生物学与现代药学研究》等本科生课程及《药学专论》研究生课程，参编“十四五”规划教材《药物毒理学》。与我们取得联系 SPARKlab_Wang@hotmail.com [参考文献] [1]Xu P, Xi Y, Kim JW, et al. A loss-of-function human ADAR variant activates innate immune response and promotes bowel inflammation. Nat Commun. 2025;16(1):8560. Published 2025 Sep 29. doi:10.1038/s41467-025-63554-4 [2]Lim G, Kim HR, Yoo C, et al. Mucoadhesive and Self-Assembled Chitosan Oligosaccharide-Glycyrrhizin Nanoparticle for Oral Nanotherapeutic in Inflammatory Bowel Disease. ACS Nano. 2025;19(34):31169-31182. doi:10.1021/acsnano.5c09985 [3]Li MQ, Xu YP, Li K, et al. Recapitulating dengue virus infection with human pluripotent stem cell-derived liver organoids for antiviral screening. Nat Commun. 2025;16(1):8069. Published 2025 Aug 28. doi:10.1038/s41467-025-63323-3 原文链接： [1]https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-025-63554-4 ADAR.pdf [2]https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acsnano.5c09985 COS-GLNPs.pdf [3]https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-025-63323-3 liverorganoids.pdf

2025-10-27

·知乎专栏

军科院秦成峰、赵慧团队 Nat Commun 发文类器官筛登革病毒特效药

登革病毒（DENV）对全球健康构成重大威胁，每年估计感染1亿至4亿人。其感染机制与致病过程尚未完全阐明，目前尚无获批用于治疗登革热的抗病毒药物。2025年8月，来自北京军事医学科学院的秦成峰和赵慧研究团队在期刊Nature communications（IF: 15.7）上发表了一篇题为“Recapitulating dengue virus infection with human pluripotent stem cell-derived liver organoids for antiviral screening”的研究文章。本研究开发了人多能干细胞（hPSC）衍生的肝脏类器官（hPLO）模型，用于表征登革热病毒感染并筛选抗病毒药物。在hPLO中进行的药物筛选识别出白藜芦醇氧化物（ORES）和奥马维洛松（RTA 408）为强效抗DENV候选药物。这些化合物通过激活NRF2通路、减轻氧化应激及维持线粒体功能增强对DENV感染的抵抗力。文章介绍#1研究背景Background登革病毒（DENV）是传播最迅速的蚊媒病毒性疾病，全球约半数人口面临感染风险，且病例数量急剧上升，已被世界卫生组织列为最高级别的公共卫生紧急事件。然而，有效抗病毒药物的研发因缺乏能准确模拟人类疾病的生理相关模型而受阻：传统细胞系缺乏组织复杂性，动物模型存在物种差异。为此，本研究利用人多能干细胞（hPSC）衍生的肝脏器官样（hPLO）这一能复现真实肝脏结构和功能的三维模型，旨在建立一个研究DENV感染与复制、宿主反应及进行抗病毒药物筛选的强大平台。#2研究思路Methods本文研究遵循“模型构建—感染验证—机制探索—应用转化”的递进思路：首先，通过模拟胚胎肝发育的步骤分化hPSC，成功构建了包含多种肝细胞类型且功能健全的三维hPLO。接着，利用该模型证实了DENV-2能高效感染并复制，引发显著的细胞死亡、形态改变和肝功能损伤，重现了临床关键病理特征。进而，借助单细胞测序深入解析感染动态，发现增殖性肝样细胞易感性高且出现线粒体功能障碍，而胆管样细胞等则通过激活抗病毒应答表现出更强抵抗力。基于此机制，研究开展了知识驱动的药物筛选，发现Nrf2激动剂ORES和RTA 408能有效抑制病毒、挽救表型并恢复功能，其抗病毒效果最终在Huh7细胞和AG6小鼠模型中得到验证，凸显了hPLO平台在揭示发病机理和加速抗病毒药物研发中的强大价值。#3研究结果Results1. hPSC来源肝脏类器官的生成与表征利用人诱导多能干细胞，通过模拟胚胎肝脏发育的逐步分化过程，生成了人肝脏类器官。细胞在二维培养中依次分化为定形内胚层和肝特化谱系，随后嵌入基质胶中，通过三维培养在10天内形成类器官。此时，类器官可传代进行大规模培养或冻存，亦可继续分化15天以形成更成熟的类器官（图1a）。三维培养物的形态从最初的中空球状结构，经过快速增殖，在8-10天后直径可达600-800 μm（图1b）。在15天的成熟过程中，类器官逐渐从中空球状结构转变为实心聚集体，并可在培养中维持至少100天（图1c）。图1在第25天的类器官中，免疫荧光检测到了AFP、ALB、HNF4A和A1AT等肝脏标志物（图1d）。KI67的存在表明细胞具有增殖能力（图1e）。类器官中还发现了胆管细胞相关标志物，提示其含有除肝细胞外的多种肝脏细胞类型（图1e）。在第50天的类器官中，观察到了ALB、HNF4A以及TF等更成熟的肝细胞标志物（图1f）。RNA-seq分析揭示了类器官形成过程中的基因表达谱。在多能阶段（第0天）观察到干细胞标志物的高表达。随着分化进展，定形内胚层和肝内胚层标志物依次表达，随后在类器官中水平下降。在成熟的类器官中，表达了丰富的肝脏标志物及肝功能相关基因。有趣的是，研究者在第10天观察到中胚层基因的表达，并且在三维培养阶段检测到间充质相关基因的表达，提示肝星状细胞可能自发出现（图1l）。图1使用相同方法分化其他人胚胎干细胞系，也获得了形态和标志物表达相似的肝脏类器官（图1m）。为了进一步研究细胞类型组成，研究者对类器官进行了单细胞RNA测序。UMAP分析鉴定出4个主要细胞簇（图1n），包括：表达多种肝脏标志物的肝样细胞；同时表达增殖标志物和肝脏标志物的增殖性肝样细胞；表达胆管细胞角蛋白的胆管样细胞；以及特征为表达特定基因的星状样细胞（图1o）。图12. hPLO的功能表征研究者进一步评估了所制备类器官的功能。免疫荧光和透射电镜显示，胆管样细胞顶膜附近存在紧密连接和丰富的微绒毛，提示肝内胆管形成（图2a-b）。通过CDFDA染色可视化了表明MRP-2转运体活性的胆小管形成（图2c）。使用罗丹明123评估MDR1转运体活性，证实了类器官具有主动运输能力（图2d）。类器官还表现出对吲哚菁绿的摄取和释放功能（图2e），以及糖原储存能力（图2f）。最后评估了类器官的分泌和代谢功能，发现第25天和第50天的类器官均能分泌人白蛋白、人α1-抗胰蛋白酶并产生尿素，同时表现出细胞色素P450酶（CYP3A4, CYP2C9）的代谢活性。综上所述，本研究成功建立了一个能高效生成具有多种肝功能特征的hPSC来源肝脏类器官的平台。图23. hPLO支持DENV-2的有效感染为利用hPLO进行DENV研究，研究者用DENV-2接种第25天或第50天的hPLO（图3a）。结果显示，第25天的hPLO对DENV-2高度易感。病毒感染从第2天起就引发了剧烈的形态变化，健康的中空透明类器官转变为小的实心球体（图3b-c），感染后第6天，超过90%的类器官失去了健康外观（图3c）。而用灭活病毒进行的模拟处理则未对类器官产生影响。图3死活染色显示，DENV-2感染在第4天导致细胞死亡（红色），而模拟组所有类器官均保持存活（绿色）（图3d）。第50天的hPLO在感染后也观察到细胞死亡，但程度较轻，且无显著形态变化。后续病毒学实验均使用第25天hPLO。通过RT-qPCR和空斑实验证实，感染后第2-8天，培养上清中的DENV-2基因组RNA和感染性病毒颗粒快速增加（图3e-f）。感染后第6天，DENV-2抗原广泛分布于受感染的类器官中（图3g）。这些结果共同证明DENV-2能在hPLO中有效感染和复制，并导致细胞死亡和形态变化。在多种细胞类型中均检测到了DENV-2抗原，包括HNF4A阳性的肝样细胞（图3h）、KRT7阳性的胆管样细胞（图3i）以及KI67标记的增殖细胞（图3j）。这些数据表明，hPLO支持DENV-2的完整生命周期。图34. DENV-2感染hPLO的单细胞转录组图谱对模拟组和DENV-2感染组（第25天hPLO）在感染后第1、2、8天进行了单细胞RNA测序。对59,029个高质量细胞的聚类分析揭示了四个主要的细胞簇（图4a）。UMAP可视化显示，感染组与模拟组之间的细胞分布存在显著差异（图4b）。细胞密度热图表明，细胞分布的改变在感染后第2天开始出现，并在第8天变得更加明显（图4c）。进一步分析了四个主要细胞类型在三个时间点的相对比例变化发现与模拟组相比，感染组中星状样细胞和胆管样细胞的比例增加，而肝样细胞和增殖性肝样细胞的比例减少。感染后第1天，各细胞类型的比例变化很小。随着感染进展，增殖性肝样细胞的比例在第2天下降约6%，在第8天下降达10%。肝样细胞在前两天几乎无变化，但在第8天下降了约5%。胆管样细胞和星状样细胞的比例在第8天分别增加了约5%和10%。进一步检测了DENV-2在不同细胞类型中的分布和表达水平。在所有四种细胞成分中均检测到了DENV-2，其表达水平随感染进程而增加。对细胞类型中DENV-2阳性率的量化显示，肝样细胞和增殖性肝样细胞的阳性率从第1天的约1%增至第8天的约45%。胆管样细胞和星状样细胞的阳性率也从第1天的约0.5%上升至第8天的超过35%。这些发现表明，DENV-2感染直接驱动了四种主要细胞簇比例的动态变化，其中增殖性肝样细胞受感染影响更大，而胆管样细胞和星状样细胞受影响较小。图45. 利用hPLO探索DENV-2感染的发病机制及抗病毒药物筛选为研究DENV-2在hPLO中的致病机制，首先聚焦于病毒载量高的肝样细胞在不同时间点的差异表达基因。分析发现，感染后第8天的转录组变化更为显著（图5a）。基因H19被鉴定为持续上调基因，而与线粒体功能和抗氧化功能相关的C1QBP和GPX1等基因则持续下调。多个线粒体基因及肝脏功能基因在感染后第8天表达下降，表明肝样细胞中的线粒体功能障碍可能在感染早期即已发生。图5通过分析感染后第8天（病毒水平最高、细胞组成变化最显著时）各细胞类型的DEG，发现所有细胞簇中DENV-2 RNA均作为上调的DEG被检测到。在增殖性肝样细胞中，上调基因富集于病毒感染、凋亡、氧化应激反应等通路，下调基因则主要富集于线粒体相关通路，且下调最显著的十个基因中有四个是线粒体基因，提示线粒体功能障碍。肝样细胞的情况类似（图5e-f）。相比之下，受感染的胆管样细胞和星状样细胞中，下调的是肝功能相关基因，而上调基因（如IFI6, ISG15）则富集于抗病毒防御和免疫应答通路。GSVA分析也证实，免疫应答通路在感染后第8天的胆管样细胞和星状样细胞中更为活跃。对各细胞类型的相关评分分析显示，在感染后第8天，胆管样细胞和星状样细胞的炎症反应及干扰素应答评分显著更高，而增殖性肝样细胞和肝样细胞在涉及凋亡的线粒体变化方面的评分更高，但细胞色素c相关的电子传递评分最低。这些结果表明，增殖性肝样细胞和肝样细胞的线粒体功能障碍导致了感染后的细胞死亡和形态转变，而胆管样细胞和星状样细胞的抗病毒应答则使其对感染更具抵抗力。图56. 利用hPLO筛选抗DENV药物hPLO适用于大规模生产且在DENV-2感染后表现出显著表型变化，使其成为理想的抗病毒药物筛选平台。研究者验证了多种已知抗DENV化合物，其中7DMA和JNJ1802能最有效地挽救感染hPLO的表型并显著降低病毒载量。基于scRNA-seq数据提示氧化应激和线粒体损伤是关键因素，研究者测试了两种具有线粒体保护作用的小分子。其中，氧化白藜芦醇（ORES）能有效挽救感染表型（图6d-e），并显著降低病毒载量。研究表明ORES可能通过激活Nrf2通路来缓解氧化应激。图6由于DENV会靶向降解Nrf2，研究者推测ORES的抗病毒效应可能源于其对Nrf2信号通路的激活。为验证此假设，研究者用FDA批准的Nrf2激活剂RTA 408处理感染的hPLO，发现它同样能挽救表型（图6i-j）并降低细胞内病毒RNA水平，表明激活Nrf2是潜在的治疗途径。ORES和RTA 408处理组均恢复了Nrf2通路下游基因的表达。图6为评估药物是否能恢复肝功能，研究者检测了多项指标。DENV-2感染的hPLO糖原储存能力下降，但经ORES和RTA 408处理后得以恢复（图6o）。治疗组还部分恢复了一些代谢活性，如CYP3A4酶活性。感染组中观察到的LDH释放增加在治疗组中得到改善。此外，治疗组的人白蛋白和尿素分泌水平也恢复至接近模拟组水平。这些数据表明，ORES和RTA 408能通过靶向NRF2信号通路，有效抑制DENV-2感染并恢复hPLO的功能。图67. 在细胞和小鼠模型中验证抗DENV活性为在常用DENV研究模型中进一步验证ORES和RTA 408的抗DENV-2效力，研究者进行了体外和体内实验。在DENV-2感染的Huh7细胞中，经两种药物处理后，于第2天检测病毒RNA水平，结果显示它们均能显著抑制病毒。研究者在4-6周龄的AG6小鼠（干扰素α和γ受体缺陷型）中测试了ORES和RTA 408的预防性疗效。连续5天口服给药预治疗两天后进行DENV-2病毒感染。感染三天后收集组织和血清以量化病毒RNA水平，发现两种药物治疗下，肝脏和血清中的病毒RNA水平均显著降低。此外，为验证这两种药物的抗病毒效应是否与NRF2相关，研究者在Huh7细胞系中敲低了NRF2，发现敲低组的抗病毒效果减弱。综上所述，这些结果延伸了hPLO的发现，证实了ORES和RTA 408在体外和体内均表现出抗DENV-2活性。小结本研究证实，hPLO是研究DENV感染机制及进行药物筛选的理想模型。hPLO能成功模拟DENV-2感染导致的严重肝脏病理特征及临床相关的转录组变化，其表现优于传统二维模型。通过单细胞测序，研究者揭示了不同肝脏细胞对DENV-2的易感性存在差异，其中增殖性肝样细胞最易感，而胆管样细胞抵抗力更强。基于此病理机制，筛选出两种靶向NRF2通路的候选药物——ORES和RTA 408，它们能有效抑制病毒复制、挽救感染表型并恢复肝功能，在细胞和小鼠模型中也验证了其抗病毒活性。这为开发宿主导向的登革热疗法开辟了新途径。尽管hPLOs模型在模拟血管病变或免疫反应方面存在局限，但它为全面研究病毒-宿主相互作用和加速药物研发提供了强大的平台。参考文献Li MQ, Xu YP, Li K, et al. Recapitulating dengue virus infection with human pluripotent stem cell-derived liver organoids for antiviral screening. Nat Commun. 2025;16(1):8069. Published 2025 Aug 28. doi:10.1038/s41467-025-63323-3

临床研究

100 项与奥马维洛松相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10964	奥马维洛松	-	DB12513

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适应症	国家/地区	公司	日期
Friedreich共济失调	美国	Biogen U.S. Corp.	2023-02-28

未上市

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
线粒体肌病	临床2期	美国	Biogen, Inc.	2015-05-05
线粒体肌病	临床2期	丹麦	Biogen, Inc.	2015-05-05
转移性黑色素瘤	临床2期	美国	Biogen, Inc.	2014-10-31
不可切除的黑色素瘤	临床2期	美国	Biogen, Inc.	2014-10-31
乳腺癌	临床2期	美国	Biogen, Inc.	2014-06-30
放射性皮炎	临床2期	美国	Biogen, Inc.	2014-06-30
白内障	临床2期	美国	Biogen, Inc.	2014-05-31
角膜内皮细胞损失	临床2期	美国	Biogen, Inc.	2014-05-31
核性白内障	临床2期	美国	Biogen, Inc.	2014-05-31
眼科外科手术	临床2期	美国	Biogen, Inc.	2014-05-31

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


Phase 1 Relative Bioavailability Study of Omaveloxolone (MDA2024)	临床1期	-	32	Omaveloxolone Intact Capsules	膚夢廠鑰鏇簾願憲廠蓋(窪觸糧鹹餘繭顧淵網餘) = 繭窪選鏇鑰窪選鹽築膚蓋醖鬱築憲顧糧積觸鑰 (選鑰遞憲糧夢鹹簾選獵, 17.2) 更多	积极	2024-03-03
				Omaveloxolone Sprinkled on Applesauce	膚夢廠鑰鏇簾願憲廠蓋(窪觸糧鹹餘繭顧淵網餘) = 糧廠襯製繭範衊壓醖糧蓋醖鬱築憲顧糧積觸鑰 (選鑰遞憲糧夢鹹簾選獵, 19.7) 更多
NCT02128113 (CTgov)	临床2期	白内障 \| 眼睛疼痛 \| 角膜内皮细胞损失 ... 更多	307	Vehicle Ophthalmic Solution (Vehicle Ophthalmic Solution)	範憲鑰遞襯遞夢範窪艱(願鹽齋鹹憲積衊鑰壓獵) = 範膚淵襯範願鹹淵築衊鹽構窪積襯憲積築艱齋 (餘憲艱廠獵襯繭艱憲餘, 340.58) 更多	-	2023-05-26
				Omaveloxolone Ophthalmic Suspension 0.5% (Omaveloxolone Opthalmic Suspension 0.5%)	範憲鑰遞襯遞夢範窪艱(願鹽齋鹹憲積衊鑰壓獵) = 齋獵餘積艱膚鹹鹽積構鹽構窪積襯憲積築艱齋 (餘憲艱廠獵襯繭艱憲餘, 237.00) 更多
NCT02142959 (CTgov)	临床2期	乳腺癌 \| 放射性皮炎	187	3D conformal radiation therapy+Omaveloxolone Lotion 0.5% (Omaveloxolone (RTA 408) Lotion 0.5%)	選蓋壓製選窪簾艱獵膚(憲構積夢醖壓遞築網製) = 網製獵顧淵簾廠繭鑰憲夢齋選獵選廠衊艱餘鑰 (鬱築鹹積鹽獵觸淵廠願, 遞積鹹壓艱齋繭餘顧選 ~ 衊壓蓋蓋糧繭襯築網襯) 更多	-	2023-05-06
				3D conformal radiation therapy+Omaveloxolone Lotion 3% (Omaveloxolone (RTA 408) Lotion 3%)	選蓋壓製選窪簾艱獵膚(憲構積夢醖壓遞築網製) = 網遞襯鹽廠糧鬱製糧構夢齋選獵選廠衊艱餘鑰 (鬱築鹹積鹽獵觸淵廠願, 憲製鹽襯窪膚顧鹽蓋齋 ~ 繭構鏇製顧鑰構選鹽夢) 更多
NCT02255435 (MOXIe, MDA2023) 人工标引	临床2期	Friedreich共济失调	103	Omaveloxolone 150 mg	窪繭遞製壓憲糧蓋鬱製(網製壓製膚鹽鹽夢蓋鹹) = 餘窪夢膚淵鏇廠膚簾選鬱齋簾膚築艱觸餘築餘 (簾窪蓋襯艱醖範製網網 ) 更多	积极	2023-03-19
				Placebo	窪繭遞製壓憲糧蓋鬱製(網製壓製膚鹽鹽夢蓋鹹) = 餘壓齋衊蓋鏇積襯鬱艱鬱齋簾膚築艱觸餘築餘 (簾窪蓋襯艱醖範製網網 ) 更多
NCT02255435 (MOXIe, MDA2023) 人工标引	临床2期	Friedreich共济失调	103	Omaveloxolone 150 mg	網夢鹹廠築遞顧鬱壓艱(醖選鑰網窪淵築範壓齋) = 艱築簾積襯齋築簾繭獵襯範壓鹽餘衊構蓋醖齋 (膚鏇網製鹹願鹽醖蓋範 ) 更多	积极	2023-03-19
				Placebo	網夢鹹廠築遞顧鬱壓艱(醖選鑰網窪淵築範壓齋) = 襯範獵蓋襯構餘鹽糧簾襯範壓鹽餘衊構蓋醖齋 (膚鏇網製鹹願鹽醖蓋範 ) 更多
NCT02255435 (MOXIe, MDA2023)	临床2期	Friedreich共济失调 Nrf2	-	Omaveloxolone	齋鹽夢鏇遞製淵築鏇獵(觸鑰積顧襯鏇遞築獵構) = 願積廠選糧壓鬱築廠製鬱窪憲繭糧壓鹽衊網壓 (遞遞範觸顧憲願鹹廠淵, 1.09) 更多	积极	2023-03-19
				Placebo	齋鹽夢鏇遞製淵築鏇獵(觸鑰積顧襯鏇遞築獵構) = 醖蓋繭簾製憲選鑰糧壓鬱窪憲繭糧壓鹽衊網壓 (遞遞範觸顧憲願鹹廠淵, 1.44) 更多
NCT02255435 (FDA) 人工标引	临床2期	Friedreich共济失调	103	SKYCLARYS 150 mg	鑰淵鬱鏇範廠簾遞窪積(鹹顧蓋範醖齋鹽遞鏇鹽) = 蓋醖鏇窪願夢衊窪積艱築糧蓋襯遞壓簾構淵窪 (鑰鏇積廠廠願窪鏇廠艱 )	积极	2023-02-28
				placebo	鑰淵鬱鏇範廠簾遞窪積(鹹顧蓋範醖齋鹽遞鏇鹽) = 蓋餘膚夢積繭糧鏇簾鏇築糧蓋襯遞壓簾構淵窪 (鑰鏇積廠廠願窪鏇廠艱 )
NCT02255435 (MOXIe, Corporate Publications) 人工标引	临床2期	Friedreich共济失调	-	Omaveloxolone	網鏇網鹹廠淵廠築簾築(蓋選餘醖襯艱願糧獵廠): difference = -2.17±1.09 更多	积极	2022-08-08
				Placebo
NCT02255435 (MOXIe, MDA2022)	临床2期	Friedreich共济失调 Nrf2	-	Omaveloxolone	廠淵構簾繭艱積夢願簾(顧顧膚積積廠襯積窪積) = 窪壓構齋蓋窪觸憲鹽餘遞觸鬱鑰蓋鹹淵蓋獵製 (壓網願膚窪艱鬱顧糧蓋, 1.45) 更多	积极	2022-03-13
				Placebo	廠淵構簾繭艱積夢願簾(顧顧膚積積廠襯積窪積) = 糧觸憲齋願衊獵顧構鏇遞觸鬱鑰蓋鹹淵蓋獵製 (壓網願膚窪艱鬱顧糧蓋, 1.07) 更多
NCT02259231 (CTgov)	临床1/2期	转移性黑色素瘤 \| 不可切除的黑色素瘤	41	Ipilimumab (3 mg/kg)+Omaveloxolone Capsules (2.5 mg/capsule) (Omaveloxolone 5 mg & Ipilimumab)	鏇壓獵製觸鏇顧壓範顧 = 遞衊餘顧獵夢願簾獵衊糧築鑰淵壓構觸糧遞艱 (遞淵遞膚醖鹽鏇築構廠, 膚構夢窪齋蓋餘壓壓鹽 ~ 鹽築願遞觸築糧鹹廠構) 更多	-	2021-06-24
				Ipilimumab (3 mg/kg)+Omaveloxolone Capsules (10 mg/capsule) (Omaveloxolone 10 mg & Ipilimumab)	鏇壓獵製觸鏇顧壓範顧 = 顧簾顧淵蓋觸築衊艱淵糧築鑰淵壓構觸糧遞艱 (遞淵遞膚醖鹽鏇築構廠, 膚積衊簾壓築憲繭廠憲 ~ 製構鏇鬱繭構觸糧衊衊) 更多