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正文共2141字 共3图预计阅读时间：7分钟ADC领域会不断刷新你的认知，这是必然的。高达430亿美元的并购，还有上周刚刚刷屏的第四家被收购的中国biotech，当你以为ADC领域的热度总该已经到达巅峰时，层出不穷的新消息却总会给你新的惊喜。那如何避开繁杂的理论知识去认识ADC呢？DS-8201或许能提供点儿帮助。DS-8201：最畅销的ADC2023年，Enhertu（DS-8201，德曲妥珠单抗）以高达25亿美元的年销售额成功击败Kadcyla（T-DM1，恩美曲妥珠单抗）成为年度最畅销的ADC药物。作为拥有者之一，2023年阿斯利康通过Enhertu获得超过12亿美元的收入。阿斯利康与DS-8201的缘分开始于五年前的一场交易。2019年4月，面临收入下滑风险的阿斯利康罕见出手，以总计69亿美元（13.5亿美元首付款+后续的研发注册和商业里程金）的高价，与第一三共针对抗体偶联药物DS-8201签订全球开发和商业化合作协议，协议指出双方将共同负责DS-8201在全球（日本除外）的开发和商业化。彼时的DS-8201虽未上市，但已初显潜力。对于ADC的结构，相信大部分人都已经很熟悉了，即抗体（antibody）+连接子（linker）+有效载荷（payload）。DS-8201的抗体部分采用了曲妥珠单抗（靶向HER2的单克隆抗体），有效载荷部分为一种强效的细胞毒素——拓扑异构酶I抑制剂Dxd（deruxtecan），连接子则是一种可裂解的四肽。值得注意的一点是，Dxd不仅能按常规程序消灭直接结合的癌细胞，还能透过细胞间隙作用于附近HER2阴性但侵袭性强的肿瘤细胞，产生“旁观者效应”，消除低表达HER2但仍具威胁的癌细胞。同时，DS-8201拥有较高的载药比（药物与抗体比约为8:1），这也进一步保证了其后续表现出的好疗效。被阿斯利康看中时，DS-8201用于治疗HER2阳性乳腺癌/肺癌以及HER2低表达乳腺癌的临床试验正在进行中。且当时已有数据可证明DS-8201对HER2低表达，甚至只有微微阳性的患者的有效性。这意味着，DS-8201将有机会覆盖更大的乳腺癌人群，可从20%拓展到了70-80%甚至更大。DS-8201也早就获得了FDA的初步认可。2017年FDA授予DS-8201突破性药物资格，用于已经接受HER 2 单抗治疗且在接受T-DM1（Kadcyla）治疗后病情出现进展的HER2阳性、局部晚期/转移性乳腺癌患者。上文提到的T-DM1来自罗氏，于2013年被FDA批准上市，用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌。T-DM1是全球第一款靶向HER2的ADC药物，属于第二代ADC药物（第一代ADC药物中比较有代表性的是辉瑞的Mylotarg），曾长期占据最畅销ADC的位子。可以说，DS-8201一开始瞄准的就是最强ADC的位子。再说回2023年销售额的赶超，似乎也并不值得意外。同时，由于受到DS-8201影响，Kadcyla2023年销售额下跌到19.66亿美元，根据现在正在进行的临床试验来看，未来上升空间有限。DS-8201：新增长点来了就在昨天，阿斯利康/第一三共宣布了一个震惊肿瘤领域的消息，：DS-8201新适应症获加速批准，以后只要是HER2阳性的实体瘤患者，无论什么癌种，都能用DS-8201了。新闻稿原文的表述是：DS-8201已获FDA加速批准，用于治疗既往接受过全身治疗且没有令人满意的替代治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+）实体瘤成人患者。图片来源：阿斯利康官网这是ADC领域的一个大突破，首款不限癌种的ADC诞生了。新适应症的获批将为DS-8201销售额再创新高提供动能，这对于现如今的DS-8201很重要。2019年12月，DS-8201被FDA批准上市，随后相继在日本、欧盟等30多个地区的准入成功。2023年2月，DS-8201又被NMPA批准上市，用于治疗HER2阳性乳腺癌。随着准入地区和适应症的不断扩大，DS8201的销售额也一直稳步增长。但是，根据阿斯利康2023年报，DS-8201在美国地区销售额的增长幅度依然放缓，同比114%的销售增幅主要由欧洲和其他地区贡献。要强调的是，在DS-8201全球市场中，美国地区的销售额占比超过一半。再者欧洲和其他地区能在2023年有明显增幅，依靠的是准入初期放量或新适应症扩展，难以保证后续还能继续保持同样的增长幅度。图片来源：阿斯利康及第一三共官网所以，此次新适应的开辟可谓是雪中送炭，正解燃眉之急（略微夸张得讲）。根据此次发布的新闻稿可知，此次批准基于DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01和DESTINY-CRC02三项研究的积极结果，完全批准取决于验证性试验中临床获益的验证和描述。在此之前，DS8201共获批6个适应症，覆盖了HER2阳性/HER2低表达的乳腺癌、晚期胃癌、非小细胞肺癌等。图片来源：第一三共官网新适应症获批后，DS-8201覆盖的癌种将扩大到胆道癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌等（简单举例，并不是所有）。这将ADC药物的应用范围拉到了一个新高度，也让人不仅发问是不是只要靶点本身够强，再用ADC进行加持，就能有无限可能。这里有必要简单介绍一下HER2——ADC领域最热门的靶点。HER2，英文全称为Human Epidermal Growth Factor Receptor 2，即人表皮生长因子受体2，是一种位于细胞膜上的酪氨酸激酶受体蛋白，属于ErbB/HER家族成员之一，其他成员包括HER1（EGFR/erbB1）、HER3（erbB3）和HER4（erbB4）。HER2一般在正常情况下表达低或不表达，但在多种恶性肿瘤中高表达。有文献报道，HER2高表达在乳腺癌检出率约11-25%，胃癌检出率约7-34%，食管和胃食管结合部癌检出率约12-14%，胆管癌检出率约12.8%，结直肠癌检出率约1.6-5%。同样在多种肿瘤中高表达的还有Claudin18.2（CLDN18.2）。最初，CLDN18.2 蛋白仅被发现高表达于多种胃癌组织。但随后有研究表明，CLDN18.2 也能在乳腺癌、结肠癌、肝癌、头颈癌，以及肺癌等多种原发恶性肿瘤中异常激活和过度表达。目前，信达生物、康诺亚/阿斯利康的CLDN18.2 ADC均已进入III期临床阶段。按逻辑进行不成熟推测，是不是一众在研的Claudin18.2 ADC将来也有机会复刻类似DS-8201今日的成功。小结DS-8201的喜，对于竞争对手来讲就是无尽的忧。同为HER2 ADC，除了经常被拉出来比较的罗氏TDM-1，荣昌生物的维迪西妥单抗也早在2021年就获NMPA批准上市。除此之外，恒瑞医药、复星医药及石药集团等一众国内企业研发的HER2 ADC也已经在路上。如今DS-8201展现出的后劲或许已影响到不少还在研HER2 ADC药物的未来。参考资料1.各公司官网2.Min Yan , Maria Schwaederle, David Arguello,et al. HER2 expression status in diverse cancers: review of results from 37,992 patients[J]. Cancer Metastasis Rev,2015 Mar;34(1):157-64.3.其他公开资料封面图来源：PIXABAY版权声明/免责声明本文为团队原创文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn131亿美元！强生收购又一家心血管器械巨头，3年300亿美元收购，打算重当器械一哥？【药王启示录】K药、司美格鲁肽的故事 | 药时代视频荟萃中美关系能否扑灭ADC投资热潮？点击阅读原文，了解更多！

据 Insight 数据库统计，本周（3 月 31 日—4 月 6 日）全球共有 76 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 1 款申请上市，7 款进入 III 期临床，13 款获批临床，5 款申报临床。 下文，Insight 将分别摘取国内外部分重点项目做介绍。国内创新药进展本周由于周四开始的清明假，资讯相对较少，聚焦国外为多。国内部分，本周共有 49 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 1 款申报上市，2 款启动 III 期临床，13 款获批临床，9 款申报临床。本周国内首次启动临床的 11 款创新药（含改良新）来自：Insight 数据库网页版（下文如无特殊标注，为同一来源）   申报上市1、九源基因：国内首款司美格鲁肽生物类似药申报上市4 月 3 日，杭州九源基因工程股份有限公司递交了司美格鲁肽注射液（商品名: 吉优泰）的上市申请并获受理（受理号：CXSS2400032/3/4/5/6/7），用于成人 2 型糖尿病患者的血糖控制。这是国内第一家申报上市的司美格鲁肽生物类似药。尽管非创新药或改良新，但作为一款超级重磅炸弹，对于 GLP-1 赛道的参与者们来说，司美格鲁肽首款生物类似药的上市申报仍是一个值得关注的关键节点。「代谢疾病」治疗领域是九源基因新产品布局的重要方向。自 2005 年起，九源基因就开始了胰高糖素样肽-1 受体（GLP-1R）激动剂类药物的研发，先后立项了艾塞那肽、利拉鲁肽和司美格鲁肽等系列产品。2016 年，九源基因在国内第一家获得利拉鲁肽生物类似药临床批文；随后与华东医药合作，于 2023 年在国内第一家获得生产批文。2021 年，九源基因在国内第一家获得司美格鲁肽生物类似药临床默示许可，2023 年率先完成临床 III 期研究，此次又在国内第一家提交司美格鲁肽生物类似药用于 2 型糖尿病适应症的上市申请。司美格鲁肽注射液是一款每周一次注射的新型长效胰高糖素样肽-1 受体（GLP-1R）激动剂药物，与人 GLP-1 的序列同源性为 94%，临床主要用于改善 2 型糖尿病 (T2DM) 的血糖控制和肥胖或体重超重患者的治疗，同时兼具心血管获益。目前，司美格鲁肽已经在全球开展了 20 多种适应症近 400 项临床研究，包括糖尿病、肥胖、MASH、阿尔兹海默症和心血管疾病等。仅仅就在去年，含口服制剂在内，司美格鲁肽就已经为原研企业诺和诺德赢得了超 200 亿美元的年销售额，追平去年药王，直逼新王 K 药，市场竞争力可想而知。不过值得一提的是，司美格鲁肽的化合物专利在国内原本在 2026 年到期，但华东医药在 21 年递交专利无效申请，并在 22 年 9 月获知识产权局判定全部无效，诺和诺德就此提出上诉，当前这一专利纠纷仍在审理当中。新药获批之后能否成功上市，还要看这一结果尘埃落定。据 Insight 数据库显示，当前已有超 100 个由国内企业参与开发的 GLP-1 项目在国内进入到临床开发及以上的阶段，其中包括 60 个新药、10 个改良新、32 个类似药。2、君实生物：PCSK9 单抗「昂戈瑞西单抗」新适应症报上市4 月 2 日，君实生物宣布，NMPA 已于近日受理其自主研发的昂戈瑞西单抗注射液（重组人源化抗 PCSK9 单克隆抗体注射液，产品代号：JS002）的 2 项新适应症上市申请，用于治疗：1）杂合子型家族性高胆固醇血症；2）他汀类药物不耐受或禁忌使用的原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常。申报规格分别为 150 mg（1 ml）/支（预充式注射器）、150 mg（1 ml）/支（预充式自动注射器）。本次新适应症上市申请主要基于两项注册临床试验（JS002-005、JS002-007）。其中，JS002-005（NCT05325203）是在杂合子型家族性高胆固醇血症成年患者中完成的一项随机、双盲、安慰剂对照的 Ⅲ 期临床研究，JS002-007（NCT05621070）是在他汀类药物不耐受或禁忌使用的原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症成年患者中完成的一项随机、双盲、安慰剂对照的 Ⅲ 期临床研究。《中国血脂管理指南（2023 年）》1 指出，心血管疾病是我国城乡居民第一位死因，其中以动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）为主。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高是 ASCVD 的致病性危险因素，通过降低 LDL-C 水平可显著减少 ASCVD 的发病及死亡危险。尽管目前他汀类药物已成为降脂治疗的基础，但临床上约有 9.1% 的患者存在他汀不耐受，且在亚洲人群中该比例更高 2。对于他汀不耐受患者，停用或仅使用可耐受剂量的他汀类药物可能导致 LDL-C 水平不达标，从而无法达到降低患者 ASCVD 风险的目的。杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）是家族性高胆固醇血症的常见类型，估测患病率 1/250~1/200，主要临床特征为 LDL-C 水平显著升高和早发冠心病。与非家族性高胆固醇血症患者相比，HeFH 患者基础 LDL-C 水平更高且指南推荐的控制目标水平更低，若使用他汀类药物等治疗后 LDL-C 未能达标，将导致患者处于高心血管风险。PCSK9 抑制剂作为强效降低 LDL-C 水平的新型降脂药物，已得到国内外血脂管理指南的推荐，并得到临床医生的广泛认可。   临床 III 期1、百利天恒：EGFR/HER3 双抗 ADC 国内启动新 III 期临床4 月 3 日，据 ClinicalTrials.gov 官网显示，百利天恒 BL-B01D1 国内启动新 III 期临床，在至少一线化疗失败后不可切除的局部晚期、复发性或转移性 HR+/HER2- 乳腺癌患者中评估该药对比医生选择的化疗的疗效和安全性，试验登记号为 NCT06343948。此前，该药已经启动过两项 III 期临床试验：1）对比医生选择的化疗方案评估在既往经 PD-1/PD-L1 单抗治疗且经至少两线化疗（至少一线含铂）治疗失败的复发性或转移性鼻咽癌患者中的有效性和安全性（登记号：CTR20233419）2）在既往经 PD-1/PD-L1 单抗联合含铂化疗治疗失败的复发性或转移性食管鳞癌患者中对比 BL-B01D1 与医生选择的化疗方案（二线）（登记号：CTR20240775）。BL-B01D1（伦康依隆妥单抗）是一种基于双特异性拓扑异构酶抑制剂的 ADC，可同时靶向作用于表皮生长因子受体和人表皮生长因子受体 3（EGFR×HER3）。当前全球暂无其他 EGFR/HER3 双抗 ADC 进入临床阶段，BL-B01D1 为首款。BL-B01D1 的早期临床研究数据已在 2023 ASCO、2023 ESMO 以及 2023 SABCS 大会上公布。这些数据显示，BL-B01D1 在经标准治疗后疾病进展的非小细胞肺癌、乳腺癌患者中，表现出具有开发前景的抗肿瘤活性。BL-B01D1 早期临床研究数据结果去年 10 月该药首次启动 III 期临床试验，目前已经覆盖到 3 个癌种，而早期临床中还包括对 NSCLC、头颈部鳞状细胞癌等多个癌种的探索。去年 12 月，百利天恒以 8 亿美元首付款，潜在总价值最高达 84 亿美元，将 BL-B01D1 授权给 BMS，刷新国产 ADC 新药出海授权新纪录，引起业内热议。根据协议，双方将合作推动 BL-B01D1 在美国的开发和商业化。百利天恒全资子公司 SystImmune 将通过其关联公司独家负责 BL-B01D1 在中国大陆的开发、商业化以及在中国大陆的生产，并负责生产部分供中国大陆以外地区使用的药品。BMS 将独家负责 BL-B01D1 在全球其他地区的开发和商业化。该合作协议已于 2024 年 2 月 8 日正式生效，当前百利天恒已经收到首付款。   获批临床1、海思科：HSK16149 新适应症获批临床，治疗中枢神经病理性疼痛4 月 1 日，海思科宣布收到药监局核准签发的《药物临床试验批准通知书》，批准其创新药 HSK16149 开展临床试验，治疗中枢神经病理性疼痛，受理号为 CXHL2400046。HSK16149 胶囊此前已于 2022 年 10 月提交了糖尿病周围神经痛适应症 NDA 申请（受理号 CXHS2200058），又于 2023 年 9 月提交带状疱疹后神经痛适应症 NDA 申请（受理号 CXHS2300081），目前均正在进行技术审评。中枢神经病理性疼痛（CNP）是指中枢神经系统结构病变或功能异常所致的神经病理性疼痛，最常见的中枢神经病理性疼痛类型主要包括脊髓损伤相关性神经痛、脑卒中后中枢神经疼痛、帕金森病性疼痛和多发性硬化相关性疼痛理性疼痛。 其中脊髓损伤（spinal cord injury，SCI）是一种高致残率的中枢神经系统疾病，主要由跌倒伤、暴力和道路伤害等原因造成，据统计，我国创伤性 SCI 年患病率在 23.7~60.6/100 万，约 50% 以上的 SCI 患者合并中枢神经痛；卒中后中枢神经痛（Central post stroke pain，CPSP）是在急性期或慢性期脑卒中时患者出现的病理性神经痛，是躯体感觉束中枢损害的结果，在脑卒中患者中，出血性脑卒中患者出现 CPSP 临床症状的比例高达 1/3；帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是以多巴胺能神经元变性为主要病理特征的慢性进行性神经退行性疾病，中枢性疼痛在 PD 患者疼痛中的发生率为 10%～12%；多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，好发于青年女性，中枢神经病理性疼痛是多发性硬化患者最常见的疼痛综合征之一，38% 的多发性硬化患者有中枢痛的经典征象。 目前，临床上神经病理性疼痛的主要治疗手段还是药物治疗，抗癫痫药和抗抑郁药是临床治疗神经病理性疼痛的常用药。 海思科开发的 HSK16149 是一个全新的具有独立知识产权的口服 γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）类似物，HSK16149 可与中枢神经系统中电压敏感型钙离子通道 α2δ 受体结合，减少中神经系统电压依赖性钙通道的钙离子内流，从而减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素（Noradrenaline，NE）和 P 物质等兴奋性神经递质的释放，具有镇痛、抗癫痫和抗焦虑的活性。目前，同机制药普瑞巴林 2012 年被 FDA 批准用于治疗脊髓损伤相关性神经痛，在临床上得到广泛的应用, 但是普瑞巴林中枢神经病理性疼痛适应症在中国未批准上市。相比于普瑞巴林，HSK16149 与 α2δ 亚受体结合力更强，预期止痛疗效更好，有望为中枢神经病理性疼痛的治疗提供安全有效的新选择。 2、恩华药业：NH103 获批临床，治疗抑郁症4 月 2 日，江苏恩华药业宣布已收到国家药品监督管理局核准签发的 1 类化学药品 NH103 草酸盐片的《药物临床试验批准通知书》。受理号为：CXHL2400051、CXHL2400052、CXHL2400053、CXHL2400054，同意开展抗抑郁症的临床研究。NH103 对常用抗抑郁靶点 5-羟色胺转运蛋白 (Serotonin Transporter, SERT) 和抗抑郁活性增效靶点 5 HT2A/5 HT2C  受体均有较强且均衡的抑制活性，作用机制独特，目前暂无相同机制的抗抑郁药上市。同时，NH103 还具有依赖风险低、助眠、症状残留少（临床前毒理和安全药理学研究未发现体重增加、嗜睡、血压降低等影响社会功能的不良反应）的优势，具有较高的临床价值和获益。境外创新药进展境外部分，本周共有 23 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 1 款申请上市，10 款启动临床，1 款获批临床。   获批上市1、第一三共/阿斯利康：Enhertu 新适应症获 FDA 批准4 月 6 日，第一三共共同宣布 Enhertu（德曲妥珠单抗）新适应症已获 FDA 加速批准，用于治疗既往接受过全身治疗且没有令人满意的替代治疗方案的不可切除或转移性 HER2 阳性（IHC 3+）实体瘤的成人患者。来自：CDE 官网此次加速批准基于 DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01 和 DESTINY-CRC02 试验中 HER2 阳性 IHC 3+ 亚组肿瘤患者的结果。DESTINY-PanTumor02 研究是一项 Enhertu 针对 HER2 阳性（IHC 3+ 或 2+）实体瘤疗效的 II 期临床研究。此前披露的结果显示，总人群 的 ORR 为 37.1%，中位 DoR 为 11.3个月；在宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胆道癌、膀胱癌中均观察到较大程度的疾病缓解。IHC3+ ORR为 61.3%。而最新数据显示，DESTINY-PanTumor02 总研究人群 ORR 为 51.4%，中位 DOR 为 19.4 个月。2、阿斯利康：First-in-Class 口服补体疗法获 FDA 批准上市4 月 1 日，阿斯利康宣布，FDA 已经批准其 first-in-class 口服小分子 Voydeya（Danicopan）上市申请，作为补体 C5 抑制剂 Ultomiris 或 Soliris 的附加疗法，用于接受 C5 抑制剂治疗时发生显著血管外溶血（EVH）的阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者。本次批准基于关键 III 期临床试验 ALPHA 的积极结果。阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种补体介导的慢性罕见血液疾病。PNH 患者的造血干细胞 PIG-A 基因发生突变，导致其产生易于被补体系统过早破坏的红细胞。从而引发血管内溶血 (红细胞在血管内被破坏) 和血管外溶血 (红细胞在脾脏和肝脏中被破坏)，临床主要表现为贫血、阵发性血红蛋白尿、骨髓造血功能衰竭和血栓形成等。PNH 是一种严重影响患者生活质量的罕见病。据统计，发病率约百万分之一到二，亚洲人群发病率高于欧美。PNH 可在任何年龄发生，常见于 30-40 岁人群。抗补体 C5 疗法（Soliris 或 Ultomiris）是既往国际公认的 PNH 标准治疗。此前该产品已于今年 1 月在日本获批上市。阿斯利康通过收购 Alexion 公司，囊获了以 Soliris 和 Ultomiris 为首的罕见病管线，这两款药物均在 AZ 的 TOP10 产品之列。而本次获批的 Voydeya 也同样从 Alexion 的收购中得到。   申报上市1、第一三共/阿斯利康：Dato-DXd 新适应症在美报上市4 月 2 日，第一三共和阿斯利康共同宣布，其递交的 Dato-DXd 生物制品许可申请（BLA）获 FDA 受理，用于治疗既往在不可切除或转移性疾病阶段接受过系统治疗的 HR 阳性、HER2 阴性（IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）的乳腺癌。PDUFA 日期为 2025 年 1 月 29 日。Dato-DXd 此前已在美国报上市，用于既往接受过全身治疗的局部晚期或转移性非鳞状 NSCLC 成年患者，PDUFA 日期为 2024 年 12 月 20 日，有望成为全球首个治疗肺癌的 TROP ADC。Dato-DXd （Datopotamab deruxtecan/德达博妥单抗）是第一三共和阿斯利康共同开发的 TROP2 ADC。此次上市许可申请递交是基于关键性 III 期临床 TROPION-Breast 01 研究的数据。TROPION-Breast01 研究是 Dato-DXd 首个公布结果的乳腺癌 III 期临床试验，旨在评估 Dato-DXd 对比研究者选择的化疗方案在既往接受过内分泌治疗和至少一种全身治疗的不可切除或转移性 HR 阳性、HER2 低表达或阴性（IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）乳腺癌中的疗效和安全性。主要终点为经 BICR 评估的 PFS 和 OS。在 2023 ESMO 大会上公布的该研究结果显示，在主要终点 PFS 方面，经 BICR 评估，与研究者所选化疗（ICC）相比，Dato-DXd 用于内分泌经治的 HR 阳性、HER2 阴性（IHC0，IHC1+或 IHC2+/IHC-）转移性乳腺癌患者，可将疾病进展或死亡风险显著降低 37%（HR = 0.63；95% CI: 0.52-0.76；p<0.0001）。Dato-DXd 治疗组的中位 PFS 为 6.9 个月，而化疗组 为 4.9 个月。在不同的亚组中均观察到一致的 PFS 获益。此外，Dato-DXd 组的 ORR 为 36.4%，而化疗组为 22.9%。在针对研究另一双主要终点 OS 的期中分析中，截至数据截止日期，Dato-DXd 也显示出优于化疗 OS 改善趋势（HR = 0.84；95% CI: 0.62-1.14）。研究目前正在进行中，将对 OS 进行进一步评估。安全性方面，Dato-DXd 整体安全性良好，未发现新的安全性问题。Dato-DXd 治疗组和化疗组 3 级或以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为 21% 和 45%，Dato-DXd 组不到化疗组的一半。在国内，该适应症的上市申请也已在 3 月获 CDE 受理，当前正在审评中（受理号：JXSS2400026）。在乳腺癌领域，据 Insight 数据库显示，第一三共/阿斯利康共开展了 5 项 III 期临床试验，除针对 HR+/HER2- 乳腺癌外，还包括转移性三阴性乳腺癌一线疗法以及辅助疗法等。在肺癌领域。还在探索 Dato-DXd 与免疫检查点抑制剂联用的疗效。当前，第一三共/阿斯利康和默沙东正在合作开展 TROPION-Lung02、TROPION-Lung07 和 TROPION-Lung08 3 项临床研究，旨在评价 Dato-DXd 和 K 药的联合疗法。其中，联合开展的 Ib 期临床 TROPION-Lung02 研究是首个评价 TROP2 ADC 和免疫检查点抑制剂联合治疗晚期 NSCLC 患者（伴或不伴铂类化疗）的研究。2023 ASCO 大会上公布的 TROPION-Lung02 研究的最新结果显示，Dato-DXd 联合 K 药（伴或不伴铂类化疗）在既往未经治疗的患者中 ORR 分别为 57% 和 50%，各队列间的疾病控制率达 91%。而对于胃癌、子宫内膜癌等其他癌种，也在 2022 年 7 月启动了一项 II 期全球临床研究（登记号：NCT05489211），同年 9 月已完成全球首例受试者的入组工作，预计主要指标于 2025 年 3 月完成。2、卫材/渤健：「仑卡奈单抗」新适应症在美报上市4 月 1 日，卫材宣布，已向 FDA 递交仑卡奈单抗（Lecanemab/Leqembi）静脉注射（IV）剂型的补充生物制品许可申请（sBLA），用于维持治疗存在轻度认知障碍或处于轻度痴呆阶段（统称为早期 AD）的阿尔茨海默病患者。Lecanemab 是一抗 β 淀粉样蛋白（Aβ）抗体，能与可溶性 Aβ 聚合体结合，并且促进它们的清除。它具有改变疾病病理，缓解疾病进展的潜力。仑卡奈单抗此前已美国、日本获批上市，在国内也已于今年 1 月获批。此次则是在美国申报新适应症。仑卡奈单抗已获批适应症此项上市申请基于 IIb 期概念验证临床试验 Study 201 的数据和 III 期临床试验 Clarity AD 以及两者的开放标签扩展研究数据。Clarity AD 研究显示，仑卡奈单抗的治疗达到了主要终点和所有关键的次要终点，结果具有显著统计学意义，且证实了仑卡奈单抗的临床获益。结果显示，与安慰剂相比，在主要终点 CDR-SB 方面，仑卡奈单抗治疗 18 个月时显著降低 0.45分，降幅达到 27%。此外，由 AD 看护者评估的次要终点阿尔茨海默病协作研究组-轻度认知障碍-日常生活能力量表评分（ADCS-MCI-ADL）显示出 37% 的显著统计学获益。2022 年 11 月，Clarity AD 研究的结果在 2022 年阿尔茨海默病临床试验（CTAD）会议上公布，并同时发表在世界著名的同行评审医学杂志《新英格兰医学杂志》上。卫材与渤健此前就 Lecanemab 商业化推广已达成合作。卫材拥有最终决策权，担任 Lecanemab 全球开发和监管提交的领导者，卫材与渤健两家公司共同实现商业化推广。   多说一点18 亿美元！Genmab 收购普方生物，国外药企对中国 Biotech 的「抄底」潮仍在继续4 月 3 日，Genmab 宣布将以 18 亿美元收购 ProfoundBio。两家公司已签订最终协议，Genmab 将以现金收购 ProfoundBio，该交易预计将于 2024 年上半年完成。Genmab 将获得 ProfoundBio 全球 ADC 下一代产品组合，该组合由 3 个临床和多个临床前项目组成，包括潜在同类最佳 FRα ADC 新药 Rina-S。普方生物 ADC 管线Rina-S 以依喜替康作为有效载荷，采用普方生物自主研发的新型亲水性载荷连接子 sesutecan，其高度均一的抗体载荷比为 8（DAR8）。目前正在开展一项 1/2 期临床试验（NCT05579366），该研究分为 A 和 B 两个部分，分别为剂量爬坡和剂量拓展。2023 年 11 月份公布的初期剂量爬坡数据显示，在可耐受剂量下，Rina-S 在既往接受过多线治疗并未经筛选 FRα 表达水平的卵巢癌和子宫内膜癌患者中展现出了优越的抗肿瘤活性。上周，Nuvation Bio 宣布收购葆元医药，囊获以 ROS1 抑制剂为代表的小分子新药产品。再之前，阿斯利康收购亘喜生物，囊获其 CAR-T 产品。本周，Genmab 又收购了普方生物，囊获了以 ADC 为代表的新药管线。封面来源：站酷海洛 Plus免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！

引言2024年AACR正在圣地亚哥如火如荼的举行，AACR年会是世界上规模最大的癌症研究会议之一，近年来，中国biotech的出海潮成了一大特色。近期，AACR公布了最新重磅研究(Late-Breaking Research)题目，其中，几项双抗ADC的进展颇为引人注目。LB043 - VBC101-F11: An innovative EGFR/cMet bispecific antibody drug conjugate (ADC) targeting key oncogenic drivers in solid tumors• W. Wang, 橙帆医药LB448 - VBC103: An innovative Trop2/Nectin4 targeted bispecific antibody drug conjugate (ADC) in bladder urothelial carcinoma (UC), triple-negative breast cancer (TNBC) and beyond• L. Guan, 橙帆医药    LB055- IBI3001: A potentially first-in-class site-specifically conjugated B7-H3/EGFR bispecific ADC for multiple solid tumors• 何开杰 博士，信达生物制药LB127 - A first-in-class bispecific ADC targeting FORL1 and MUC1 exhibits promising anti-tumor activity in a FOLR1low xenograft model• 郭朝设 博士, 百奥赛图尽管目前在临床阶段的ADC靶点有不少，但靠简单的排列组合并不能做成功双抗ADC。本文将对双抗ADC的设计做出一些思考（本文转载自：津津药道，引言部分有修改）。  01  靶点选择DS-8201带来的最大突破是部分解决了实体瘤的异质性问题，它不仅对Her2高表达癌细胞有效，还对Her2中低表达癌细胞有效。肿瘤在人体内的发生发展是一个生物进化过程，因此肿瘤特别是实体瘤是一个高度异质性的组成。实体瘤的耐药及转移都与不同的异质细胞有关（图1）。图1. 肿瘤异质性的形成与进化因此，一个好的肿瘤治疗手段是快速且深度清除所有癌细胞以避免某些癌细胞耐药而导致复发。双抗ADC在靶点选择上就需要考虑相较于单抗ADC能否更有效、更全面的清除癌细胞。下面就以在临床阶段的几类双抗ADC分析如何选择靶点。1.1 同一细胞表面能形成Heterodimer的2个受体百利的EGFR-Her3双抗ADC（BL-B01D1）及AstraZeneca的EGFR-cMet双抗ADC（AZD9592）就是这类靶点的典型代表。EGFR可以分别与Her3或cMet形成Heterodimer传导下游信号从而促进肿瘤细胞增值（图2）。图2. EGFR/Her3/cMet信号通路由于EGFR在结合配体或抗体后内吞非常迅速，并且不同于Her2在进入Early Endosome后有相当数量受体会Recycle回细胞表面，进入Late Endosome并降解。而这一内吞路径正是ADC发挥作用的关键，因此利用双抗靶向EGFR/Her3或EGFR/cMet相较于Her3或cMet单靶点可能更有效的将Payload带入细胞内部而实现对肿瘤的杀伤。图3. 细胞表面受体内吞路径1.2 在同一肿瘤中有互补表达的2种肿瘤抗原AbbVie的PSMA/STEAP1双抗ADC（ABBV-969）是这类靶点的典型代表。PSMA及STEAP1在前列腺癌中均有较高表达并且具有一定互补性（图4），这样双抗ADC能够更全面的清除肿瘤细胞而不易产生耐药。图4. PSMA及STEAP1在前列腺癌组织中的表达1.3 同一肿瘤抗原的不同表位Her2-ADC（ZW49）、cMet-ADC（REGN5093-M114）、FRα-ADC（IMGN151）是这类靶点的典型代表。用双抗靶向同一肿瘤抗原的不同表位确实能增强结合及内吞，但却不一定能扩大治疗窗，因此并不一定优于单抗ADC。ZW49在临床的表现不佳可能就是这个原因。REGN5093-M114在临床上的表现可能也不会太乐观，因为它的Payload是微管抑制剂，这从AbbVie在cMet-ADC上的布局也可以看出一些端倪。IMGN151仍值得期待，因为相较于单抗ADC（IMGN853）它在Payload的旁观者杀伤作用上做了较大改进并在FRα中低表达肿瘤模型上展现出明显优势。  02  抗体设计在确定靶点后，接下来的工作就是如何设计合适的双抗。这主要分为2部分：双抗Format选择及抗体亲和力选择。2.1 双抗Format选择自上世纪80年代重组DNA技术应用到双抗研发以来，各种双抗Format层出不穷。据不完全统计，在文献报道中的双抗Format多达200种以上，其中处于临床开发阶段的也有几十种。它们当中很多已经没有专利保护或者在不久的未来专利即将过期，所以可供大家使用。如何选择双抗Format首先要根据靶点及所需要达到的生物学功能进行分析。以下就根据几个实际案例来说明一下。上文提到的EGFR-cMet双抗最早由强生及礼来分别开发。有趣的是他们用了2种完全不同的Format（图5A&B）也产生了完全不同的临床结果。Amivantamab (JNJ-61186372)由于优异的临床结果而加速获批，甚至在最近获批一线治疗。而LY3164530却由于毒性问题导致临床一期失败。图5. 几种双抗的Format针对EGFR/cMet这2个靶点的双抗主要的生物学功能是：1、抑制配体结合从而抑制下游信号；2、抑制Heterodimer形成从而抑制下游信号；3、加速受体内吞后降解从而抑制信号通路；4、利用抗体Fc的ADCC及ADCP功能带来免疫杀伤。礼来LY3164530的设计使该双抗很难同时结合EGFR/cMet这2个受体，而只能达到2个单抗联用的效果。其次，LY3164530使用了IgG4而减弱了ADCC及ADCP功能。另外，LY3164530是一种2+2的Format具备Avidity效果，在相同KD的情况下亲和力显著提高。EGFR是一个在正常组织中有较高表达的靶点，靶向EGFR的单抗Cetuximab有较严重的副作用，因此选择合适的亲和力以获得足够的治疗窗非常重要。这些因素结合在一起可能造成了LY3164530的临床失败。基于Amivantamab的成功，AstraZeneca布局了EGFR/cMet双抗ADC（AZD9592）。AZD9592选择了与Amivantamab相似的1+1Format（图5C）。国内也有多家药企布局了EGFR/cMet双抗ADC，包括近日宣布的翰森从普米斯引进合作开发的PM1080。而PM1080也选用了与Amivantamab相似的1+1Format。百利的EGFR/Her3双抗ADC（BL-B01D1）选用的是与LY3164530相同的2+2Format（图5D）。根据上面的分析，这种Format可能不能同时结合2个受体而只能起到2个单抗联用的效果。从百利公布的临床前结果来看，BL-B01D1的药效可能相当于2个单抗ADC的联用（图6）。如果把EGFR/Her3双抗ADC设计成1+1Format能否取得更好的结果，我们不得而知，值得进一步探索。图6. BL-B01D1的体内药效结果2.2 抗体亲和力选择毫无疑问，抗体亲和力在抗体发挥功能上起到至关重要的作用。无论是单抗、双抗、ADC还是CAR-T在抗体亲和力的选择上都需要考虑靶点在肿瘤及正常组织中的表达量差异，以求达到最大的治疗窗。对于靶向同一细胞共表达的2个肿瘤抗原的双抗来说，还需要考虑2个靶点的相对丰度。从表达量来看，在单个癌细胞表面受体EGFR在105-106，cMet在104-105，Her3在103-104水平。从几个双抗的亲和力（表1）不难看出，JNJ-61186372及AZD9592的cMet臂亲和力均显著高于EGFR臂。由此推测这2个双抗的功能更多由cMet主导。这可能是为什么JNJ-61186372与EGFR小分子抑制剂Lazertinib在进行联合治疗临床试验的原因之一。此外，据AstraZeneca专利披露，低亲和力的EGFR臂需要与cMet臂共同参与完成内吞从而提高肿瘤靶向特异性。表1. 不同双抗的亲和力比较而PM1080的EGFR臂及cMet臂的亲和力比较接近，应该更接近与2个单抗的1+1组合。从普米斯披露的临床前数据显示，PM1080在猴毒理实验中的可耐受剂量高达200mg/kg。其在临床上能否达到甚至超过JNJ-61186372的疗效值得期待。翰森引进PM1080后做成双抗ADC后的结果更值得关注。从亲和力来看（表1），BL-B01D1主要通过EGFR发挥作用。虽然BL-B01D1的EGFR臂来自于Cetuximab（KD = 0.39 nM），但应该经过了人源化改造所以亲和力下降了13倍。其次，BL-B01D1的2期临床剂量为2.5mg/kg，显著低于DS-8201的6.4mg/kg以及Cetuximab的16.7mg/kg。这些可能解释为什么BL-B01D1没有在临床上出现Cetuximab那样严重的毒副作用。通过亲和力数据分析，我们或许可以把BL-B01D1看作是一款EGFR-ADC。由于EGFR在NSCLC上的高表达及高突变率，EGFR-ADC比Her3-ADC或TROP2-ADC获得更高的ORR（表2）就不难解释了。表2. ADC临床数据比较结语双抗ADC对靶点选择及抗体设计都提出了更高的要求，只有基于肿瘤组织表达数据选择靶点、基于靶点生物学设计抗体才能获得迭代于单抗ADC的成功产品。共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？