Izalontamab Brengitecan

书接上回：【医苑观畴】自信不回头：全球创新药交易全景图分析（上）既然在相当长时间内，中国药企需要MNC来提供足够的资金支持，那我们自然不能免俗要投其所好，将金主们的画像和偏好琢磨清楚，才有助于多快好省地做(ge)交(jiu)易(cai)。本篇我们从更加微观地视角，将各大MNC在不同时期和不同疾病领域的交易行为拆开揉碎，看看是否能寻找出规律和机会。0MNC整体交易格局首先我们来看各大MNC已经完成的交易格局（其实这张表就是本文落笔之前的初衷），粗看就至少有几个定性结论：① 交易布局与现有产品线方向高度重合，且与现有体量和LoE压力呈正相关；② MNC之间的跟风倾向比较明显，在热点领域呈现明显的MoFo心态；③ 即使再拥挤的方向，尚未交易的MNC也不少见，远未达到“应买尽买”的程度。1）肿瘤领域除了NVO/SNY/GSK等少数企业，肿瘤在过去十年都是各大MNC的兵家必争之地，而伴随着PD1为代表的超重磅产品LoE临近，近几年补充下一代肿瘤品种的急迫性急剧上升。最集中的表现当属近一年在PD(L)1/VEGF双抗上的MoFo心态，MRK/PFE/BMY已经陆续出手，当然诸如LLY/ROG/AZN/NVS等肿瘤大厂仍然有解囊的可能性；其次便是ADC热潮，除了至今最硬的NVS，各大厂基本都已经有所布局，后续将在各个细分适应症和靶点上进行角逐；核药的第一波拥趸以NVS为代表，不过也就局限在PSMA和SSTR、以及Lu177和Ac225这个小圈圈里；再往下的实体瘤TCE和PROTAC等都还在早期试水阶段。2）免疫炎症领域随着前两拨自免重磅品种即将陆续到期，且在机制层面的创新并不明显的情况下，自免这一广阔领域的交易呈现更广泛的“病急乱投医”迹象，即在比较确定的通路和靶点基础上，寄希望于各类new modality，典型方向包括基于B细胞清除机制的TCE和CAR-T，基于已验证靶点的双抗排列组合、口服剂型以及长效等。当然，也有诸如TL1A、FcRn、OX40L、补体等相对新机制的涌现。MNC中最热衷的交易者是已经手握大把自免重磅品种的JNJ，前药王拥有者ABBV和喊出“all-in Immunology”的SNY有所动作、但至少目前还相对克制。3）心血管代谢领域整个领域的交易热度自然是与GLP1高度相关，除了LLY/NVO双寡头在围绕自有产品进行延伸补强以外，其他各大厂大多下注在口服GLP1和Amylin上，不过即便热度如此之高，仍有多家在交易市场尚持币观望。除了减肥以外，近期Lp(a)和小核酸等方向的水面以上资产，大多已经被搜罗一空。4）神经精神领域虽然成药概率偏低，这个领域却一直是MNC们的心头好，毕竟风浪越大鱼越大。在前些年的AD/PD热情被现实浇退之后，近期的相对交易热点是精分抑郁等，特别是JNJ收购ITCI、BMY收购KRTX、以及（并不成功的）ABBV收购CERE，尤为引人注目。此外，止疼的Nav1.8、止咳的P2X3、透脑的TfR和IGF1R等，也都算露出一些前瞻性信号的方向。1礼来LLYLLY长期作为自研效率相对较高的大药企，且其实现金并不算太宽裕，历史上在交易方面一直不算热衷。在2023年业绩和市值飞升之后开始略微阔气了一些（详见【药海听涛】卖而优则买：礼来加速收购进程），但出手仍然相对审慎、单笔鲜少豪掷千金，大部分以早期合作为主。具体到近期的交易目标，虽然LLY这几年受关注的原因大多源于Tirzepatide，但与此有关的交易大概只有用于维持肌肉的Versanis这一例，而更多资金是投入自免小分子药物和肿瘤核药。2        诺和诺德NVO北欧人的保守属性在NVO身上显露无疑，甚至在Semaglutide带来泼天富贵之后，交易行为也高度克制，金额普遍不大且仍仅局限在心血管代谢一隅（当然即使在这一亩三分地上依然有被坑吐血的经历）。具体到近期的交易目标，好不容易愿意撒相对大点钱的前几个标的，Dicerna/Inversago/KBP都并不如意（尤其是KBP这个坑踩得实在太离谱，打脸记录贴参见【药海听涛】Me-only亲历记：亨利向诺和诺德转让KBP-5074），且自己的Amylin不及预期又在与隔壁LLY争雄之中落入下风（参见【药海听涛】Amylin这是刚火就要凉了？CagriSema公布第二个临床三期结果），最近颇有点饥不择食之态，接连吞下联邦和Septerna两个GGG三靶点资产。3    强生JNJ虽然市值不比GLP1双雄，但JNJ是实实在在的大户，疾病领域覆盖度高、而专利悬崖压力又大，因此在交易上出手相当阔绰。这些年，在肿瘤、自免、神经、罕见病方面都已经有多次multi billion量级交易，且整体而言交易审美品位在线。具体到近期的交易目标，除了ITCI这个超大精分资产外，剩下大多数交易都围绕自免领域，囊括了TCE、CAR-T、双抗、口服多肽等各种modality。4默沙东MRKMRK凭借K药一跃成为肿瘤大厂之后，交易端的操作却十分发散，一方面配合K药布局了DS和科伦等一大批ADC、外加出于防守意图的LM299，另一方面更多的钱砸在了自免TL1A、罕见病PAH、眼科EyeBio之类的方向，多少有点过于博爱了。具体到近期的交易目标，除了上述方向比较飘忽外，MRK已经对中国资产青睐有加，虽然目前为止还处于广种薄收的阶段，还没在中国资产上花过大钱。5艾伯维ABBVABBV早先的交易历史无疑是辉煌的，狙中Adalimumab和Ibrutinib两个超重磅猎物，外加对Allergan的鲸吞，足够吹一辈子。大约是这些成功透支了运势，后面多年虽然也屡屡出手，但都再难延续当初的神迹。具体到近期的交易目标，最大额的两笔ADC先驱AMGN和精分CERE多少都有待商榷，前者超$10b换回的FRα上市第二个整年销售额不过$500m，后者则M4R PAM临床二期原地爆炸，再加上GMAB、RGNX、加科思、天境等一串交易都并不理想，有点要自毁英名的意思……6        罗氏ROG不知是不是因为自研的历史过于辉煌（视Genentech为体内了），ROG在相当长时间里对于交易兴趣寥寥，只愿意“胡椒面”式的在早期管线和技术上试试水，以至于在大额交易方面的动作总有点生疏之感。特别是2023年以来，随着业绩明显遇到瓶颈，这波“拯救式”花钱多少有点用力过猛。具体到近期的交易目标，最大额的几笔交易似乎都并不一定能挽狂澜于既倒，先是AAV的Spark踩了大雷，然后高达$7.1b的单产品TL1A也不知道能不能值回票价（参见【药海听涛】慧眼识珠还是饥不择食：TL1A单抗连获巨额交易），在几乎没有CVM franchise的情况下急于抓住GLP1机会又连续出手CRMO和ZEAL（参见【药海听涛】回眸的代价：Roche以31亿美元收购GLP-1药企Carmot），曾经“肿瘤一哥”痛失霸主地位后的焦虑失衡心态溢于言表。7    阿斯利康AZNAZN的交易历程只能说是大开大合，早年MedImmune这笔大钱实在是冤大头，然后用区区$1b出头就从Daiichi Sankyo买回了ADC一哥，再转个背又一笔超过$40b砸到ALXN的C5大坑里……从那以后近五年多，颇有点从大额交易中金盆洗手的意思，只花些单笔$1-2b以下的相对小钱，反而可圈可点。具体到近期的交易目标，首先是肉眼可见的中国资产占比极高（不亏是外企中率先建立D组织），且布局相当广泛均衡，多个靶点的ADC、肿瘤和自免的TCE和CAR-T、口服GLP1和Lp(a)、核药、乃至于更远期的invivo CAR-T和环肽平台都有涉猎，算是花小钱办大事的典范。8诺华NVSNVS属于有点没活儿硬整，业绩其实一直在线，无论是研发、还是交易，能力也都没什么毛病，但奈何偏要标新立异，仿佛总得整出些剑走偏锋的玩意儿才舒坦。于是近些年大把真金白银砸在各路new modality上，坦率说单看每个交易的选品多数没什么大毛病（真栽了的应该也就Morphosys），甚至都有点特色考量，就看花的钱值不值了。具体到近期的交易目标，大额的包括AAV里的Zolgensma、RNAi里的Inclisiran和舶望（参见【药海听涛】老老实实，创造价值：舶望以1.85亿美元首付款向Novartis授权心血管资产）、核药里的Pluvicto和Mariana等、IgAN里的Chinook（参见【药海听涛】“支奴干”起飞始末：Novartis以35亿美元收购IgA肾病企业）、HTT里的PTC，基本就是怎么花怎么玩儿，还都玩得像那么回事。9辉瑞PFEPFE作为曾经的宇宙第一大药企，也是曾经靠交易买下药王Liptor和mRNA疫苗的圣手，无疑是BD市场上最自信的买家，近十年中居然有五年的交易花费在$10b以上。然而如此活跃的交易行为，其结果却让人难评，大把真金白银花出去却没见到多少回报，也让业绩在新冠高点后回到十年前的水平。具体到近期的交易目标，从BNTX的新冠疫苗之后就开启了奇怪的崩坏剧情：S1PR、ER PROTAC、CD47、CGRP、HbS这一大串都是当初的热点，而且在交易时点来看科学判断上也不至于有多离谱，然而基本都值不回票价；大这一切在$43b天价的SGEN面前都不是事儿，毕竟这笔钱换回的是每年不到$3b的现有销售额、以及一堆内卷中竞争力存疑的ADC管线；当然，还有最近期从中国企业引进的首付款创纪录的PD1/VEGF……10赛诺菲SNY这位一出场我就不困了，一下就充满了快活的空气，不是笔者喜欢乳法，而是它真的是MNC界的泥石流。大约是早年间与REGN的交易用尽了全部运气，这些年来SNY就算不是碰谁谁死、也至少可以说是思路清奇，特别是中间那些年，诸如与BIVV、ABLX、PRNB、DNLI、THOR等一众交易简直是跪出了姿势、跪出了水平（详见【药海听涛】Sanofi折臂SERD“绞肉机”和【药海听涛】Sanofi或二度折戟BTK），甚至交易审美滑向了Translate、Exscientia、IGM、Amunix、Provention、Inhibrix、Dren这些怪力乱神的路子，让人实在不知从何欣赏。具体到近期的交易目标，特别是喊出“all-in Immunology”口号之后，交易动作却跟这个长期目标好像各说各话，除了TL1A（参见【药海听涛】慧眼识珠还是饥不择食：TL1A单抗连获巨额交易）以及几个双抗组合有点合拍以外，剩下的从$9.5b的BluePrint开始也不知道如何能让公司成长为免疫巨头。11百时美施贵宝BMYBMY靠着从Medarex无心插柳来O药的飞来横财，吃用不尽到如今，终于不得不翻篇迈向新时期了，于是也总想在交易市场有所斩获，频频重拳出击，然后就诠释了“心急吃不了热豆腐”。具体到近期的交易目标，在NKTR之后的这些大额交易，从科学判断上似乎都没有翻大车，然而就是好像算不过来账：花了高达$12b从MYOK买来的Mavacemten上市第二个整年销售额$600m，花了$5b从Mirati买来的Adagrasib上市第二个整年销售额$100m多、而G12D又折了，花了$4b从TPTX买来的Repotrectinib上市第一个整年销售额$40m……你要说能靠精分药KRTX或者核药RYZB，一举填平这么多大坑彻底翻盘，我反正是不太信的，搞不好还得是两个中国资产BL-B01D1和PM8002投入产出比正常一点。12葛兰素史克GSK大嘤老牌GSK与今日乳法SNY堪称卧龙凤雏，后者好歹有Dupilumab这一单撑腰，而前者浑身上下都散发着毒瘤气质，家底本不太富裕，居然近五年在BD赌桌都持续花费$1.5b以上。早年TSRO之前的凄惨死状就不提了，人家玩PD(L)1双抗赚钱、它跟Merck一起玩就玩塌了，人家玩mRNA疫苗赚钱、它跟CureVac一起玩就玩塌了，人家玩ADC赚钱、它一买Mersana这种炫技咖就玩塌了（参见【药海听涛】千金买“马骨”：GSK以14.6亿引进Mersana新一代ADC），包括老本行的肺炎疫苗和岌岌可危的P2X3，（参见【药海听涛】孤舟蓑笠翁，独钓寒江雪：GSK以20亿美元收购慢性咳嗽药物），这种自带debuff体质已经近乎于玄幻了……好在近两年画风有所扭转，最重要的力量恰恰来自东方大国，自从这波来自翰森和恒瑞等中国资产注入之后，GSK的交易资产portfolio总算看起来正常了不少。小结早年间，当中国医药资产与全球顶尖水平相隔万里时，外面的世界在朦胧之中总是显得高深莫测。彼时我们心理上总会下意识为MNC的各维度决策寻找理由，更会为他们偶尔看重中国资产赋予巨大的背书意义。而今，中国医药资产的出海交易早已成为常态，我们对全球医药资产交易的观察也更加具象，对MNC的祛魅已经悄然深入人心。交易只是实现价值的手段、而并不能创造增量价值，产品力本身以及后续进展才是真正临床获益和商业价值的源泉。君不见，在上述这些曾被MNC寄予厚望的交易中，绝大部分的终局只有很惨和特别惨两种，只有凤毛麟角的几个幸运儿享受了全行业的红利。更深一步想，MNC们当然是由全行业最高一档水平的精英个体组成，而形成的群体决策水平却有可能比寻常人等更加低下，这其间势必存在大量基于组织行为学的偶然和必然。这不由让人想到《大明王朝1566》中裕王妃向嘉靖献血经的桥段，在局中每个节点人物都不是傻子的情况下，却博弈形成了看似荒诞不经的局面。看似有违理性人假设，然则这才是真实世界的样貌。那么，既然交易是博弈的艺术，最直接的启示不就是：拿人钱财，投人所好？往期创新药资产交易分析：【医苑观畴】谁家的瓜都不保熟：国际药企创新药交易全景分析【医苑观畴】谁家的瓜都不保熟：国内外创新药交易全景图分析更新【医苑观畴】楚才晋用：中国药企向海外授权急剧加速【医苑观畴】楚才晋用：中国药企向海外授权量质齐升【医苑观畴】风口不在乎猪：赛道排位与BD的相关性【医苑观畴】自信不回头：全球创新药交易全景图分析（上）

6月11日高盛全球健康医疗峰会上，BMS首次回应了与BioNTech关于PD-L1/VEGF双抗的合作，其中重点内容为：BMS认为BNT-327是一款可以改变癌症治疗格局的品种，并且通过与BioNTech合作开发一个广泛的CDP，有望通过新颖的组合来扩大目前约500亿美元的治疗格局。在会上，BMS更是抛出了一个重磅炸弹的列举：公司将会寻求具有战略意义的收购，例如收购BioNTech。那么问题来了，鉴于BioNTech目前超过250亿美元的市值，而BioNTech体内有超过100亿美金的现金等价物，显然这样的巨额并购需要付出巨大的代价。除了拿下BioNTech公司的PD-L1/VEGF双抗，显然还有更多的管线组合在吸引这家MNC。BioNTech作为BMS眼中的香饽饽，本身就是一个巨大的“中国管线资产结合体”，未来MNC从BioNTech在IO+ADC的布局上，或许能得到更多的BD或者收购方向的启发：“去，去中国买优质管线！”01BMS会继续买ADC吗？BMS在ADC上的布局，显然没有肿瘤MNC同行阿斯利康、默沙东来的这么顺利。2021年以来，BMS分别和卫材、Turning Point、Tubulis、Orum和百利天恒达成了ADC管线或平台的合作。尤其是与百利天恒BL-B01D1的合作，让市场看到了公司强势介入ADC领域的决心。截至目前，BMS基于内部产品组合的优先级调整将卫材的FRα ADC药物MORAb-202退回，而收购Turning Point继承的礼新医药CLDN18.2 ADC管线LM-302也已经退回。另一方面，从BMS合作的靶点上猜测公司可能是更加追求差异化（非内卷）的方向，比如百利天恒BL-B01D1是全球首创的EGFR/HER3双抗ADC，再比如靶向CD33 ADC竞争格局也相对较好。但是目前来看，似乎布局主流热门靶点迭代ADC管线的已公开数据更吸晴，整体带来的市场震撼更大。纵观BMS的管线布局，你可以感受到公司真的是很“急”，尤其在肿瘤领域，O药销售放缓并临近专利悬崖，为了寻找新的增长点，BMS加速布局新型药物，涵盖靶向蛋白降解剂、细胞疗法、核药、ADC等。从过去BMS对ADC交易重视程度看，公司应该明确了IO单抗+ADC的方向，但这次与BioNTech的百亿美元合作，预计也是因同行竞购PD-L(1)/VEGF双抗资产，从而明确了加快布局IO双抗+ADC的趋势。BMS巨额收购是有“基因”在的，当年740亿美元收购新基仍然霸榜过去十年的M&A榜单，同时也带来了喜忧参半的反馈，但以目前作出入局PD-L(1)/VEGF双抗决定，BMS大概率要参与IO双抗+ADC的军备竞赛，那买下BioNTech似乎也不是不可能，即便不买，那继续拿下一些ADC权益将是大概率事件。02BioNTech的主攻点我们不妨从BioNTech体内管线的研发优先级，来窥探一些情况。BioNTech目前在肿瘤领域的重心可以说是“一个天王+四大金刚”，从普米斯收购而来并于BMS合作的PD-L1/VEGF双抗BNT-327当然是以Bcakbone这样地位存在的，而四大金刚便是覆盖HER2、TROP2、B7H3和HER3靶点的4款ADC，形成了一个辐射众多实体瘤治疗的广谱治疗矩阵。先看PD-L1/VEGF双抗BNT-327，其在两个大癌种展现出来的优势有目共睹，一是2024 ASCO一线单药治疗NSCLC的亚组中，ORR为47.1%，而mPFS为10.9个月，尽管疗效上对比康方有微弱差距，但在安全性上≥3级的TRAE为18%，而康方Harmoni2研究TRAE达到了29.4%；其次是2024年ESMO上发布的联用紫杉醇一线治疗TNBC数据，mPFS达到13.3个月，ORR为78.6%，包括1例CR与32例PR，cORR为73.8%。在Bcakbone的强效和安全性确认的基础上，BioNTech分别布局4大靶点ADC，一是通过IO双抗+ADC联合疗法强化实体瘤早线治疗布局，二是不同ADC靶点旗帜鲜明的帮助BioNTech覆盖不同的实体瘤大适应症，以达到管线矩阵广谱的治疗覆盖。比如HER2 ADC聚焦HER2+乳腺癌，TROP2 ADC聚焦肺癌、HR+乳腺癌，B7H3 ADC覆盖肺癌、前列腺癌、头颈癌等，HER3 ADC则聚焦乳腺癌、结直肠癌等等。目前，BNT-327联用多项ADC管线的临床研究正在进行中，未来会有更多的数据读出，不妨可以期待一下。再大胆猜测一下，如果这些联用临床都获得强阳性且对比行业有竞争力的数据，那么BMS和BioNTech的合作会不会陆续有来？又或者说BMS收购BioNTech的意愿会不会更强烈？03合作浪潮下的显著受益者：映恩生物BMS和BioNTech巨额合作的赢家，除了BioNTech自己和其他受鼓舞的PD-L1/VEGF双抗在研开发的玩家外，最大的潜在受益者必然是映恩生物。先提BioNTech这个合作伙伴在推进映恩授权管线进度与成果，目前临床进度最快的管线是HER2 ADC（DB-1303/BNT323），目前正在进行HR+/HER2低表达的转移性乳腺癌患者三期临床，有望在2025年下半年完成，预计有机会再2026年在美国上市，这也可能将成为第一个在美国上市的HER2 ADC。其次，B7H3 ADC（DB-1311/BNT324）是市场关注度最高的管线之一，其不仅是继I-DXd之后率先读出CRPC早期数据的国产B7H3 ADC分子：早期数据显示，在32位可评估CRPC患者中uORR为28.0%，DCR为92.0%，rPFS尚未成熟，中位rPFS为7.2个月，6个月rPFS率为94.7%，这样的数据展现出I-DXd的Me better或者Best in class的潜力。更重要的是，BioNTech的PD-L1/VEGF双抗联用映恩ADC管线临床早期数据也逐渐浮出水面，2025 AACR大会上BioNTech公布了TROP2 ADC（DB-1305）+PD-L1/VEGF双抗（BNT-327）联合治疗实体瘤的一项1/2a期试验数据，在“冷肿瘤”铂耐药卵巢癌亚组中（13名2-4线铂耐药卵巢癌患者），取得了54%的ORR（其中7名部分缓解，3名疾病稳定），DCR为77%；  一方面，相比PM8002单药，联用治疗组合在ORR层面取得较大跃迁；另一方面，这一组合联用并没有带来安全性风险的叠加，而是更优于PM8002联合化疗的安全性，市场有人士评价：其可能是铂耐药卵巢癌潜在BIC的治疗方案（详情分析可见《PD-1/VEGF双抗，又炸了》）。（图源：OC Insights）更有意思的是，BMS高价与百利天恒EGFR/HER3双抗ADC合作，后续映恩生物将自己迭代或潜在更优的EGFR/HER3双抗ADC管线授权给了Avenzo，这也是一个很微妙的联系，至少这也代表了BMS高度认可BioNTech的一些在IO+ADC层面的开发战略，以求深度绑定。分析完BMS和BioNTech各自的状况，看似我们在说这两家公司，但冥冥之中都和映恩生物有着千丝万缕的联系。结语：或许与会者都觉得BMS只是一个无心之言，但恰恰这个可能性或许在随着更多的合作进度涌现后，变得越来越大。超巨额的M&A正在酝酿？Not thing is impossible...识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。