Sacituzumab govitecan-hziy

点击上方蓝字 关注我们编者按：三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌主要亚型之一，以异质性强、侵袭性强、易复发著称，预后不尽人意。TROP2 在96%的TNBC患者中存在高表达，是抗体药物偶联物（ADC）开发的理想靶点。2024年11月，我国首个自主研发的TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）获批用于mTNBC的二线治疗，为患者带来了中国方案。该适应症的获批是基于OptiTROP-Breast01研究所取得的阳性结果。该研究的Leading PI为中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士，Co-Leading PI为江苏省人民医院殷咏梅教授。继2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会披露了该研究的重要结果后，2025年4月11日，OptiTROP-Breast01研究全文刊发于《Nature Medicine》（IF: 58.7），再次夯实了芦康沙妥珠单抗在TNBC的二线治疗地位，同时彰显了中国研究在全球的影响力。值此之际，《肿瘤瞭望》特别采访中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士及樊英教授，分享该研究的重要进展及临床意义。《Nature Medicine》刊登OptiTROP-Breast01研究TROP2 ADC重塑TNBC治疗格局肿瘤瞭望：TROP2 ADC的出现使TNBC精准治疗得以实现，请您谈谈TROP2 ADC在TNBC的发展及治疗地位是怎样的？徐兵河 院士中国医学科学院肿瘤医院我国乳腺癌年新发35.72万例，死亡7.5万例，是女性发病率第二、死亡率第五的恶性肿瘤[1]。其中，TNBC是主要亚型之一，约占所有乳腺癌亚型的15%-20%，以异质性强、侵袭性强、易复发转移著称。临床中超过1/3的TNBC会发生复发转移，复发或转移的TNBC预后较差，5年生存率不足15%，显著低于总体的31%，此类患者对于进一步延缓复发、延长生存有着明确的要求[2,3]。如今，传统化疗无法很好的满足临床治疗需求，亟需开发新的治疗手段。基础研究显示，TROP2在96%的TNBC患者中存在高表达，是开发ADC的理想靶点[4]。2021年，全球首款TROP2 ADC获批，单药用于二线及后线的mTNBC患者，展现出超越传统化疗的临床获益。TROP2 ADC临床应用价值不言而喻，迅速被国内外权威指南推荐作为TNBC二线治疗的标准方案，但目前仍存在临床可及性的问题，并不能完全满足广大TNBC患者的治疗需求，亟需开发更多新型的TROP2 ADC。我国的企业也不甘落后，在TROP2 ADC领域奋起直追，成功研发出芦康沙妥珠单抗。由我牵头的OptiTROP-Breast01研究在2024年ASCO年会上报告了研究结果，凭借该研究的阳性结果，芦康沙妥珠单抗于2024年11月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，单药用于二线及后线mTNBC的治疗，成为我国首款上市的国产创新TROP2 ADC，为患者带来更多治疗选择，有望改写mTNBC治疗格局，开启国产创新TROP2 ADC的新篇章。芦康沙妥珠单抗也迅速被国内权威指南和共识推荐用于TNBC的二线及后线治疗。其中《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）》（《ABCC指南》）[3]，推荐芦康沙妥珠单抗作为二线及后线治疗的可选方案（I B），无论患者是否具有gBRCA突变。《ABCC指南》推荐《中国抗癌协会与中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊治指南与规范(2025年版精要本)》（《CBCS小红书》）[5]推荐芦康沙妥珠单抗作为TNBC二线及后线治疗的标准方案。《CBCS小红书》推荐最新更新发布的《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2025》同样将芦康沙妥珠单抗作为紫杉醇治疗失败TNBC的Ⅱ级推荐标准治疗方案[6]。从而奠定了芦康沙妥珠单抗二线治疗的标准地位。《CSCO BC指南2025》推荐三重抗癌机制铸就疗效基础肿瘤瞭望：近日，徐兵河院士领衔的OptiTROP-Breast01研究全文刊发于《Nature Medicine》，再次夯实了芦康沙妥珠单抗的循证医学证据。请您介绍一下芦康沙妥珠单抗在机制方面有哪些优势？樊英 教授中国医学科学院肿瘤医院芦康沙妥珠单抗是首个中国原创的TROP2 ADC，其疗效与安全性表现不亚于、甚至优于同类产品。芦康沙妥珠单抗具有创新的药物结构分子设计和技术优势，由靶向TROP2的人源化单克隆抗体hRS7通过优化的可裂解的CL2A连接子与中国自研的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂T030连接组成，一个抗体平均携带7.4个载荷，几乎满载。芦康沙妥珠单抗具有两项核心技术优势，第一，连接头是甲磺酰基嘧啶，采用当前唯一的抗体端不可逆偶联技术，抗体与连接子不会发生逆迈可尔加成反应而解耦分离；第二，毒素T030含甲基砜，通过拉电子效应提高与连接子结合的稳定性。在双重技术优势下，芦康沙妥珠单抗在血浆中的稳定性得到提升，并能更多地在肿瘤局部组织富集，进而通过胞外pH敏感裂解及胞内酶解两种机制快速、大量释放游离载荷，从而产生强大的抗肿瘤活性，达到了疗效和安全性的有效平衡。芦康沙妥珠单抗通过三重机制精准强效杀伤肿瘤细胞。第一，芦康沙妥珠单抗在与肿瘤细胞表面的TROP2抗原结合后被肿瘤细胞内吞，在溶酶体的作用下释放细胞毒成分T030；第二，T030可穿透细胞膜，发挥旁观者效应；第三，在肿瘤高代谢的所致的酸性微环境中，连接子毒素端裂解并释放T030，从而发挥三重抗肿瘤作用。芦康沙妥珠单抗创新结构设计登顶《Nature Medicine》夯实TNBC治疗地位肿瘤瞭望：根据OptiTROP-Breast01研究的数据，芦康沙妥珠单抗展现了怎样的疗效和安全性特征？樊英 教授中国医学科学院肿瘤医院OptiTROP-Breast01研究[7,8]是由徐兵河院士牵头的国内多中心、随机、对照的Ⅲ期研究，主要针对既往接受过至少2线标准化疗方案治疗，并且要求为紫杉类药物治疗失败的TNBC患者。研究共入组了263例患者，按1:1随机分为芦康沙妥珠单抗组和医生选择的化疗方案（TPC）组。主要研究终点是盲态独立中心评审（BICR）的无进展生存期（PFS），次要研究终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、研究者评估的PFS等。OptiTROP-Breast01研究设计数据截止2023年11月30日（中位随访10.4个月），结果显示，芦康沙妥珠单抗组和化疗组的中位PFS分别为6.7个月和2.5个月（HR 0.32，95% CI：0.24-0.44，P<0.00001），疾病进展或死亡风险显著降低68%。此外，PFS亚组分析显示，无论TROP2表达水平、既往治疗线数、是否为PD-1/PD-L1经治、HER2表达状态，芦康沙妥珠单抗均显示出一致的获益趋势。OptiTROP-Breast01研究PFS结果中期分析显示，芦康沙妥珠单抗组的mOS尚未达到，为NE (95% CI, 11.2个月-NE)；TPC组mOS为9.4 (95% CI, 8.5–11.7)个月，但已跨越预设的疗效界值（0.0042），死亡风险显著降低47%（HR=0.53, 95%CI, 0.36-0.78; P=0.0005）。OptiTROP-Breast01研究OS结果肿瘤缓解方面，芦康沙妥珠单抗组与TPC组的ORR分别为45.4% vs 12.0%（P＜0.00001），mDoR为7.1个月 vs 3.0个月(HR 0.50；95% CI：0.22-1.13)。OptiTROP-Breast01研究的肿瘤缓解状况安全性方面，芦康沙妥珠单抗的不良事件整体安全可控。其主要3级及以上治疗相关不良事件为中性粒细胞降低（34.6%）、贫血（29.2%）、白细胞降低（27.7%），以及口腔黏膜炎（10%），仅1.5%的患者因为治疗相关不良事件而停药，整体安全可控。对于骨髓抑制，通过预防性用药或对症处理即可使患者平稳、安全地完成整个治疗疗程；对于口腔黏膜炎，则可通过预防性使用漱口水予以口腔护理，从而优化患者治疗体验。OptiTROP-Breast01研究的安全性表现站稳TNBC布局广阔未来肿瘤瞭望：请您评价OptiTROP-Breast01研究所取得的结果？未来对于芦康沙妥珠单抗还有怎样的探索计划？徐兵河 院士中国医学科学院肿瘤医院首先，OptiTROP-Breast01结果证实芦康沙妥珠单抗是经治TNBC患者有效的治疗选择。与化疗相比，芦康沙妥珠单抗在PFS和OS上均显示出具有显著统计学意义和临床意义的改善。无论TROP2表达水平如何、无论是否为PD-1/PD-L1经治，芦康沙妥珠单抗表现出一致的临床获益。在安全性方面，整体可管可控，未发现预期外的安全性信号，主要以血液学不良反应为主，与化疗相似。该研究入组的都是中国患者，患者基线特征与目前我国TNBC的治疗现状相符，更贴近当前中国乳腺癌患者的临床实践，极具临床诊疗参考价值。OptiTROP-Breast01研究此次刊登于《Nature Medicine》具有两项重要意义，一是进一步夯实了芦康沙妥珠单抗的循证医学证据；二是彰显了中国研究在全球的影响力。芦康沙妥珠单抗已在TNBC领域展现出的不俗的临床价值，其未来探索之路同样充满无限可能。目前，在TNBC和HR+/HER2-乳腺癌领域，芦康沙妥珠单抗临床研究范围从晚期后线治疗逐步拓展至早期术后辅助治疗，治疗模式也在不断创新，从单药治疗向联合治疗方向发展。随着临床研究的不断深入和研究结果的披露，芦康沙妥珠单抗有望为乳腺癌患者提供更多的治疗选择，从而不断提高乳腺癌的治疗效果。参考文献上下滑动查看更多内容[1] 郑荣寿, 陈茹, 韩冰峰, 等.  2022年中国恶性肿瘤流行情况分析 [J] . 中华肿瘤杂志, 2024, 46(3) : 221-231. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20240119-00035.[2] 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会,中国抗癌协会国际医疗交流分会,中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组. 中国晚期三阴性乳腺癌临床诊疗指南（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志,2024,46(06)：471-480. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20240118-00034[3] 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会,中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. 中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志,2024,46(12)：1079-1106. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20241009-00435[4] Manna M, Brabant M, Greene R, et al. Canadian Expert Recommendations on Safety Overview and Toxicity Management Strategies for Sacituzumab Govitecan Based on Use in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. Curr Oncol. 2024;31(9):5694-5708. Published 2024 Sep 21. doi:10.3390/curroncol31090422[5] 《中国抗癌协会与中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊治指南与规范》编撰秘书处, 中国抗癌协会与中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊治指南与规范(2025年版精要本). -上海: 复旦大学出版社. 2024年12月.[6] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2025》. 人民卫生出版社. 2025.[7] Binghe Xu , Yongmei Yin , Ying Fan , et al. 2024 ASCO abs#104. Sacituzumab tirumotecan (芦康沙妥珠单抗/MK-2870) in patients (pts) with previously treated locally recurrent or metastatic triple-negative breast cancer (TNBC): Results from the phase III OptiTROP-Breast01 study. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 104). DOI: 10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.104[8] Yin, Y., Fan, Y., Ouyang, Q. et al. Sacituzumab tirumotecan in previously treated metastatic triple-negative breast cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med (2025). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41591-025-03630-w徐兵河 院士中国工程院院士中国医学科学院学部委员北京协和医学院长聘教授国家抗肿瘤新药临床研究中心主任中国抗癌协会乳腺癌专业委员会和肿瘤药物临床研究专业委员会名誉主任委员北京肿瘤学会和北京乳腺病防治学会理事长樊英 教授中国医学科学院肿瘤医院内科乳腺病区主任主任医师、硕导、协和医科大学八年制、博士2008-2009年英国Royal Marsden医院/ICR访问学者中国医药教育协会临床科研创新发展专业委员会副主任委员秘书长北京乳腺病防治学会青年专委会副主任委员北京肿瘤防治研究会青委会副主任委员北京慢性病防治与健康教育研究会乳腺肿瘤专业委员会副主任委员北京整合医学会中枢神经系统转移瘤多学科整合专委会副主任委员（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

摘要 抗体偶联药物（ADC）是一类新型的靶向抗肿瘤药物，同时具备抗体的高靶向性和小分子药物的高活性，是肿瘤靶向治疗的一种新兴疗法。近年来，随着ADC被积极开发和广泛应用，越来越多的临床研究结果显示ADC的周围神经毒性，严重的周围神经病变会对患者的生活造成严重影响，即使是轻微的周围神经病变，也会在一定程度上对患者的生活质量产生负面影响，因此临床治疗过程中应予积极关注，并根据周围神经病变程度采取相应管理措施。本文对ADC相关周围神经病的临床表现、发生率、发生机制以及管理策略等进行综述，以期为临床更加安全应用ADC提供一定参考。_正文_随着肿瘤治疗研究的不断发展，抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）也取得长足进步，相比传统化疗药物，ADC能兼具小分子细胞毒素药物的肿瘤杀伤效果以及抗体药物的高度选择性，进一步提高肿瘤患者生存获益。但ADC仍存在不容忽视的不良反应，多项临床研究已报道ADC相关的肝毒性[1]、血液毒性[2]、眼毒性[3]、皮肤毒性[4]及胃肠道毒性[5]等。越来越多的临床研究结果显示ADC对神经系统也具有潜在毒性[6]，主要表现为周围神经病变（peripheral neuropathy），包括无力、麻木和疼痛等症状[7]。周围神经病变可能导致患者输注时间延长或剂量降低，从而对患者生活质量产生负面影响，严重甚至可能危及患者生命[8]。因此，本文旨在对ADC相关的周围神经病变的临床表现、发生率、发生机制以及管理策略进行综述，以期为临床安全应用ADC提供参考。ADC概述ADC的基本结构包括三个主要部分：大分子单克隆抗体、连接子以及小分子细胞毒素。ADC通过静脉给药进入人体循环，抗体部分与肿瘤细胞表面抗原结合，经过细胞内吞作用进入肿瘤细胞中与溶酶体融合，裂解连接子，释放小分子细胞毒素，释放的细胞毒素通过损伤DNA或微管蛋白，抑制肿瘤细胞DNA复制或阻滞细胞周期诱导细胞凋亡，并可通过旁观者效应对周围的肿瘤细胞产生杀伤作用[9]。ADC是目前肿瘤药物治疗的热点，截止2023年12月全球已上市15种ADC，包括靶向6种不同抗原（CD19、CD22、CD30、CD33、CD79b、BCMA）的7种抗血液系统恶性肿瘤ADC，以及靶向6种不同抗原（HER2、EGFR、Nectin-4、TROP2、TF、FRα）的8种抗实体肿瘤ADC，包括乳腺癌、肺癌以及胃癌等。此外，临床试验中的ADC数量也正在迅速增加，ADC抗体靶点范围不断扩大、连接子技术持续优化以及更多创新的小分子细胞毒素有望为肿瘤患者带来新的希望[10]。表1归纳了15种ADC的靶点、小分子细胞毒素、适应证等信息。ADC相关周围神经病变的临床表现和分级周围神经病变是一种以感觉、运动和自主神经功能障碍为特征的复杂疾病[11]。大量临床试验显示ADC相关周围神经病变的临床表现包括：外周感觉神经病变、外周运动神经病变、神经痛、感觉异常、感觉障碍、肌无力、步态障碍、多神经病变等。根据2017美国国家癌症研究所的《常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0版》，ADC相关周围神经病变可分为5级，具体见表2。ADC相关周围神经病变的严重程度，从轻微的感觉不适或疼痛到严重的生命威胁事件均可能发生，多数ADC相关周围神经病变在1~2级，通过减少剂量或停止治疗能得到改善，但也有部分患者在使用ADC期间产生较严重的周围神经病变且无改善导致停药。如接受enfortumab vedotin单药治疗的753例患者中[12, 13]，有53%发生了周围神经病变，包括周围感觉神经病（40%）、周围运动神经病（7%）和肌无力（7%），其中48%是1~2级反应，5%是3~4级反应；在对有改善的周围神经病变患者（n=319）的最后一次评估时，14%完全改善，46%部分改善，但还有40%未得到改善，且有7%因周围神经病变停止治疗。ADC相关周围神经病变的发生概况相关临床试验结果显示，在目前全球上市的15种ADC中，有9种相关周围神经病变的发生率大于10%。最常导致周围神经病变的是以甲基澳瑞他汀E（monomethyl auristatin E, MMAE）为细胞毒素的5种ADC，此前也有荟萃分析表明，含有MMAE细胞毒性分子的ADC引起周围神经病变的风险较高[14]。如brentuximab vedotin，周围神经病变是其临床应用中最显著的相关毒性，也是其降低剂量和停止治疗的主要原因，并且症状具有剂量依赖性和累积性[15]。ECHELON-1研究[16]显示，在接受brentuximab vedotin治疗的662例霍奇金淋巴瘤患者中，有76%产生周围神经病变，12%产生3级及以上周围神经病变。一项开放标签、多中心、Ⅱ期临床研究[17]显示，在disitamab vedotin治疗的43例泌尿上皮癌患者中，有74.5%产生周围神经病变，25.6%产生3级周围神经病变。其次是以美登素类为细胞毒性分子的2种ADC，mirvetuximab soravtansine和trastuzumab emtansine，以及拓扑异构酶Ⅰ抑制剂为细胞毒性分子的2种ADC，sacituzumab govitecan、trastuzumab deruxtecan，表3总结了9种ADC的最新说明书和临床试验中报告的周围神经病变的发生率（临床研究中提及的外周感觉神经病变、外周运动神经病变、神经痛、感觉异常、感觉障碍、肌无力、步态障碍、多神经病变等周围神经症状的发生率之和）。一项回顾性研究[32]显示，21%（n=16）接受brentu-ximab vedotin治疗的患者发生周围神经病变，12%（n=9）患者因为周围神经病变停用该药。另一项关于disitamab vedotin治疗胃癌的多中心真实世界研究显示[33]，55%（n=11）患者发生周围神经病变，主要表现为感觉减退，10%患者（n=2）发生3级以上周围神经病变，1例患者因周围神经病变中断治疗。目前尚缺乏大型研究的数据，但根据已有的数据来看，ADC相关周围神经病变的发生率相对较高，在临床应用过程中应重点关注。ADC相关周围神经病变的发生机制药物性周围神经病是一种常见的神经系统毒性，发生机制尚未完全明确。但现有临床研究表明ADC相关周围神经病变多由细胞毒素及其代谢物介导[34]，ADC细胞毒素影响周围神经细胞的机制包括[11, 35]：（1）周围神经细胞抗原与ADC的抗体结合，特异性胞吞ADC产生毒性；（2）周围神经细胞通过非特异性胞吞ADC产生毒性；（3）旁观者效应毒性，ADC在进入细胞后被溶酶体分解释放细胞毒素，释放的细胞毒素通过被动扩散、转运体介导等方式进入周围神经细胞产生毒性；（4）连接子与药物连接的不稳定，导致非特异性细胞毒素提前释放到血液中，产生ADC的脱靶毒性。此前也有研究表明无论靶向的抗原种类，也无论抗原在健康组织中的表达程度，具有相同类型细胞毒素的ADC通常具有高度相似的毒性特征[36]。目前周围神经病变发病率≥10%的ADC的细胞毒素主要是微管抑制剂（包括MMAE和美登素类）以及拓扑异构酶抑制剂（包括喜树碱衍生物和伊立替康活性代谢产物SN-38）。微管抑制剂对微管的破坏是其主要的抗肿瘤活性，但也中断了神经元内蛋白质和其他成分的主动转运，导致了周围神经病变的发生发展[37, 38]。DNA拓扑异构酶能催化DNA链的断裂和结合，拓扑异构酶抑制剂通过抑制其活性可阻止肿瘤细胞的增殖[39]，但该类药物引起周围神经病变的机制有待进一步研究。非临床研究也提供了关于ADC引起的周围神经毒性的证据。一项研究探讨了ADC在大鼠或猴子中的周围神经毒性，发现这些药物会导致感觉神经和运动神经的损伤，神经传导速度显著降低。组织学分析显示，这些ADC导致神经纤维变性和髓鞘丢失[40, 41]。一项在乳腺癌模型中评估ADC（Y078-DM1）的安全性研究发现其能导致显著的神经毒性，表现为神经传导速度减慢和神经纤维变性[42]。ADC相关周围神经病变的管理目前已有文拉法辛、度洛西汀和加巴喷丁等药物用于降低化疗药物导致的周围神经病变的发生率或严重程度的研究和推荐[43-45]，但尚无针对ADC相关周围神经病变的预防或治疗药物临床试验，《抗体偶联药物安全性跨学科管理中国专家共识》[46]仅推荐对于ADC相关的感觉异常周围神经病变使用B族维生素（维生素B1、B6、B12和复合维生素B）、叶酸和烟酰胺。根据《化疗诱导的周围神经病变诊治中国专家共识（2022版）》[47]、《中国肿瘤整合诊治技术指南神经保护》[48]和美国临床肿瘤学会临床实践指南[49]，ADC相关周围神经病变的处理主要为调整剂量或停药：首先根据CTCAE标准分级判断周围神经病变严重程度，通常情况下，在使用ADC治疗期间发生1级周围神经病变的患者一般无需调整剂量；对于2级或3级周围神经病变，可以通过临床判断来确定是否应暂停治疗，直至周围神经病变恢复至1级或更低，并在后续治疗中降低剂量；剂量降低后仍发生4级周围神经病变的患者需停止治疗。结语ADC作为最新的抗肿瘤药物之一，给广大肿瘤患者带来了希望，但其在临床使用中的神经毒性特别是周围神经病变发生率较高，对疗效和患者生活质量的影响不可忽视，而且ADC相关周围神经病变机制并未完全明确，导致周围神经病变的防治及应对策略缺乏体系。另外，不同ADC导致周围神经损害的发生率和转归情况可能不同，这取决于特定药物的组成和患者的个体反应。因此，对于新药研发者，应继续探索ADC抗体靶点范围、优化连接子技术以及发现新的小分子细胞毒素，最大程度上降低ADC相关周围神经毒性。对于医院药师，应及时了解ADC相关周围神经病变背景知识，进一步研究ADC相关周围神经毒性临床特征和机制，在临床应用时加强监测和科学管理，进一步提高患者的临床获益和生活质量。参考文献 详见《中国新药与临床杂志》, 2025年2月，第44卷第2期识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。