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靶点冷暖,行业自知
2021-07-11
·
医药笔记
抗体
免疫疗法
抗体药物偶联物
ASCO会议
小分子药物
2015年以来,国内大分子新药申报开始呈现井喷趋势,2020年申报数量已经逼近三位数,2021年刚刚过半,申报数量已经接近100款。
热门靶点过度竞争正在
PD-1
之后其他靶点重现,
HER2
、
IL-4R
、
IL-17
、
Claudin 18.2
、
CD47
、多个checkpoint等都已经呈现类似趋势。
后续靶点中,细胞因子(
IL-2
、
IL-15
等)、腺苷通路(
CD73
/
CD39
/A2AR)、
TSLP
、
Trop2
、
CD38
等也正在吸引越
热门靶点过度竞争正在
PD-1
之后其他靶点重现,
HER2
、
IL-4R
、
IL-17
、
Claudin 18.2
、
CD47
、多个checkpoint等都已经呈现类似趋势。后续靶点中,细胞因子(
IL-2
、
IL-15
等)、腺苷通路(
CD73
/
CD39
/A2AR)、
TSLP
、
Trop2
、
CD38
等也正在吸引越来越多的药企布局。
越多的药企布局。
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来源: 医药笔记
PD-1
/
PD-L1
:双抗成竞争前沿
国内
PD-1
/
PD-L1
抗体的申报数量已经达到87款,其中
PD-1
单抗29个,
PD-L1
单抗19个,
PD-1
双抗或
PD-L1
双抗37个,四抗2个。国内方面,4款
PD-1
抗体已经上市,分别为
君实生物
、
信达生物
、
恒瑞医药
和
百济神州
。另有5款
PD-1
抗体(
康方生物
、
誉衡药业
、
嘉和生物
、
复宏汉霖
、
乐普生物
)申报上市,2款
PD-L1
抗体申报上市。FDA方面,
君实生物
、
信达生物
、
康方生物
已经申报上市,
百济神州
年内递交上市申请。
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来源: 医药笔记
目前,
PD-1
/
PD-L1
单抗的申报已经很少,新一代的竞争集中在双抗。国内目前申报临床的69款双抗中,37款即超过一半为
PD-1
双抗或
PD-L1
双抗。这些
PD-1
双抗或
PD-L1
双抗中,
康方生物
的
PD-1
/
CTLA-4
双抗AK104在多个适应症早期临床取得优异数据,一些适应症疗效数据优于
PD-1
+
CTLA-4
联合治疗的历史数据,而安全性更具有显著优势。
AK104
不仅在国内居于领先地位,在国际上也是进展最快的免疫双抗之一,未来将不断创造新的纪录。
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来源: 医药笔记
除
PD-1
/
CTLA-4
或
PD-L1
/CTAL-4外,
PD-(L)1
/
CD47
、
PD-(L)1
/
VEGF
、
PD-(L)1
/
TGFβ
、
PD-(L)
/
4-1BB
、
PD-(L)1
/
LAG-3
双抗等也是
PD-(L)1
双抗的靶点组合。
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来源: 医药笔记
需要注意的是,有些机制的
双抗不一定是最好的组合,需要具体情况具体分析,
如
罗氏
PD-L1
+
VEGF
联合治疗在
肝癌
取得成功,但其实
PD-1
抗体+小分子血管抑制剂如
仑伐替尼
等取得了更好的数据。
2021年6月28日,
信达生物
宣布NMPA批准
PD-1抗体信迪利单抗
PD-1
抗体信迪利单抗联合
贝伐珠单抗
类似药一线治疗
晚期肝细胞癌
。相比于索拉非尼,该联合治疗将ORR从8%提高到21%,mPFS从2.8个月延长到4.6个月。此外,多家
国内多家药
以
PD-1
与
仑伐替尼
联合,
康方生物
则以
PD-1
/
CTLA-4
双抗与
仑伐替尼
联合,随访2.7个月即取得优异疗效数据,媲美乃至超过其他
PD-1
联合
VEGF
抗体或
仑伐替尼
随访10个月的疗效数据。
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来源: 医药笔记
其他免疫检验点:
TIGIT
、
LAG-3
等
今年ASCO会议,一个重要看点就是
LAG-3
联合Opdivo
黑色素瘤
三期临床,意味着又一个新的免疫检验点获得成功。国内已经申报多款
LAG-3
融合蛋白、单抗和双抗。
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来源: 医药笔记
今年ASCO前后,
TIGIT
靶点成为跨国药企布局的重要靶点。
百时美施贵宝
15.6亿美元引进Agenus的
TIGIT
双抗,
葛兰素史克
20.7亿美元引进
iTeos
的
TIGIT
单抗。国内已经申报6款
TIGIT
单抗和1款
PD-1
/
TIGIT
双抗。
复宏汉霖
与北生所隋建华课题组均研发了基于DLE增强Fc effector效应,进而增强抗
肿瘤
活性的
TIGIT
抗体。
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来源: 医药笔记
PD-L1/4-1BB为热门的双抗靶点组合,
国内已经申报7款4-1BB单抗、4款
PD-L1
/4-1BB双抗(
科望生物
、
齐鲁制药
、
基石药业
、
普米斯生物
)、1款
PD-1
/4-1BB双抗(
信达生物
),
百利药业
的3款四抗则为PD-L1/4-1BB/
CD3
/TAA。此外,
维立志博
、
德琪医药
的
PD-L1
/4-1BB双抗也将很快进入临床阶段。
礼进生物
则通过Fc突变,增强FcγRIIb亲和力,通过Cross-linking以增强抗
肿瘤
活性。
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来源: 医药笔记
Yervoy
虽然早早获批,但是安全性是一个巨大问题。国内药企很多在开发新一代的
CTLA-4
单抗或双抗,如
康方生物
CTLA-4
抗体成为
默沙东
免疫联合治疗的重要角色,昂科免疫研发pH依赖性的
CTLA-4
抗体,可能更有效更安全。
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来源: 医药笔记
OX40
抗体和
CD40
抗体,目前申报临床还不太多,分别为6家和4家,
信达生物
等在研发
PD-L1
/
OX40
双抗,
百奥赛图
在研发
PD-1
/
CD40
双抗等。
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来源: 医药笔记
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来源: 医药笔记
CD47
:形势渐渐明朗
国内
CD47
靶点竞争极为激烈,申报临床接近20款,包括SIRPα融合蛋白、单抗、双抗等。
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来源: 医药笔记
SIRPα融合蛋白、
CD47
抗体、SIRPα抗体都有药企布局。
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来源: 医药笔记
尽管FortySeven之后,很多药企宣称筛到了没有血液毒性的
CD47
单抗,Trillium也称SIRPα融合蛋白没有血液毒性。但目前来看,
Magrolimab
之后,SIRPα融合蛋白或新一代
CD47
抗体确实血液毒性显著更弱,但仍然有一定的血液毒性。以Trillium为例,同时开发IgG1和IgG4亚型的SIRPα融合蛋白,并将IgG1亚型作为重点。从今年ASCO前后,Trillium的重心已经装箱IgG4,很大的一个原因就是
TTI-621
因为毒性问题(如血小板毒性)只能爬坡到2mg/kg剂量,而
TTI-622
已经爬坡到18mg/kg,在不同治疗窗口下,
TTI-622
取得更好疗效,且安全性仍好于
TTI-622
。目前
天境生物
、
康方生物
的
CD47
抗体已经爬坡到30mg/kg甚至更高,未来IgG4亚型的SIRPα融合蛋白或
CD47
抗体,将成为该通路的主要力量,后续则重点关注双抗和联合治疗。
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来源: 医药笔记
腺苷通路:
CD39
、
CD73
、A2AR
CD39
-
CD73
-腺苷通路
是免疫抑制环境的重要参与者之一:ATP在
CD39
作用下转化为AMP,AMP在
CD73
作用下转化为腺苷,腺苷与免疫细胞
上的受体结合产生免疫抑制效应。
国内已经申报4款
CD73
抗体,
岸迈生物
等布局
CD39
抗体,另有多家药企开发A2AR抑制剂。
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来源: 医药笔记
细胞因子:
IL-2
、
IL-15
、
IL-21
等
恒瑞医药
申报了首个
IL-2
,目前也是唯一处于临床阶段的国产IL-2。
信达生物
自主研发了
IL-2
,
君实生物
引进了Anwita和志道生物的
IL-2
,
先声药业
引进了
CD80
/
IL-2
融合蛋白。
恒瑞医药
和
博际生物
申报了
IL-15
,
先声药业
研发了
PD-L1
抗体/
IL-15
融合蛋白,
诺诚健华
等也在布局(下图)。
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来源: 医药笔记
君实生物
申报了国内首个
IL-21
融合蛋白。
天境生物
为IL-7的领先者(从
Genexine
引进),并开发基于IL-7的多个抗体融合蛋白。
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来源: 医药笔记
丁孚靶点研发了
EGFR
抗体/
IL-10
融合蛋白,已经进入临床研究阶段。2019年6月,该融合蛋白的作用机制研究
发表在Cancel Cell期刊上,通讯作者为徐霆博士、傅阳心教授以及西南医学中心的乔健博士。
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来源: 医药笔记
2020年4月,傅阳心教授也发表了一篇
EGFR
抗体/
IL-21
融合蛋白的研究文章。
Claudin 18.2
胃癌
为亚洲国家高发癌种,国内
Claudin 18.2
的竞争异常激烈,目前刚开布局者已经超过30家。药物形式方面,单抗、多抗、ADC和CAR-T同台竞争。
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来源: 医药笔记
科济药业
Claudin 18.2
CAR-T初步临床数据如下,ORR为50%,中位DoR为4.6个月。
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来源: 医药笔记
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来源: 医药笔记
康诺亚
/
乐普生物
的
CMG901
为全球首个
Claudin 18.2
ADC新药,临床前研究发现抗
肿瘤
活性显著优于
Claudin 18.2
单抗。
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来源: 医药笔记
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来源: 医药笔记
ADC靶点:
HER2
、
Trop2
等
国内ADC很长时间内对标
T-DM1
,造成单一靶点过度竞争。随着新一轮ADC热潮了来临,
Trop2
等成为新的热门靶点,目前国内已经有6款
Trop2 ADC
Trop2
ADC申报,其中
百奥泰
已经终止,剩余5家。
HER2
则进入新一代的竞争,至少对标T-DM1,同时要面临
DS-8201
DS
-8201的竞争。
新码生物
的
ARX788
、
科伦药业
的
A166
都表现出不错的疗效数据,
ARX788
在安全性上优势则更为明显。
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来源: 医药笔记
多发性骨髓瘤
:
CD38
、
BCMA
多发性骨髓瘤
大分子新药的竞争聚焦在
CD38
-
BCMA
-
GPRC5D
,国内已经申报3款
CD38
单抗,1款
CD38
/
CD3
双抗和3款
BCMA
/
CD3
双抗。
强生
GPRC5D/
CD3
已经取得很好的临床数据,
优瑞科
与
MSKCC
联合研发的GPRC5D CAR-T也刚刚与
赛诺菲
达成重磅交易。
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来源: 医药笔记
Th2通路:
特异性皮炎
和
哮喘
等
Th2通路在
湿疹
和
哮喘
的研究已经非常清楚,2020年
Dupixent
销售额已经达到40亿美元。国内已经申报7款
IL-4R
抗体、2款
IL-5
抗体和2款
TSLP
抗体。
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来源: 医药笔记
康诺亚
在
IL-4R
抗体和
TSLP
抗体都处于第一名的位置,是国内Th2通路当之无愧的领导者。
IL-4R
抗体
CM310
起效比
dupixent
更快,给药后7天TRAC即显著下降, 而
Dupilumab
给药后15天才有显著下降。
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来源: 医药笔记
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来源: 医药笔记
治疗
特应性皮炎
的1b/2a期临床中,
CM310
给药后6周的疗效数据即超过
Dupilumab
治疗16周的数据。
CM310
有望成为同类最佳的
IL-4R
抗体。
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来源: 医药笔记
安进
/
阿斯利康
的
TSLP
抗体已经申报上市,
康诺亚
国内申报了首个
TSLP
抗体CM326。
CM326
的体外生物学活性比
Tezepelumab
强5倍左右。
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来源: 医药笔记
Th17通路:
银屑病
等
Th17通路在
银屑病
、
银屑病关节炎
、
强制性脊柱炎
等取得成功,欧美已经上市多款
IL-17
抗体和
IL-23
抗体。2020年,Th17通路抗体药物市场规模已经达到150亿美元。
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来源: 医药笔记
从欧美大量头对头临床试验可以看出,
IL-23
抗体和
IL-17
A/F普遍表现出比
IL-17
抗体更好的疗效。国内
IL-17
靶点中,仅鑫康合/丽珠单抗开发的是
IL-17A
/F抗体,其他均为
IL-17A
抗体。
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来源: 医药笔记
抗病毒:泰诺麦博、
迈威生物
等
国内研发抗病毒抗体的相对较少,目前仅泰诺麦博、
迈威生物
、
华北制药
和
智翔医药
等申报了抗病毒抗体。泰诺麦博的主要技术平台为人单B细胞测序。由于自身免疫耐受的限制,天然全人源抗体更易于获得针对外源抗原的克隆,抗病毒抗体即一个理想领域。新冠疫情中,
Vir Bio
、
再生元
、中微所/
君实生物
、
清华大学
/
腾盛博药
、
丹序生物
/
百济神州
的中和抗体都来自于康复患者的天然全人源抗体。
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来源: 医药笔记
迈威生物
则与
同济大学
安毛毛团队合作,开发多个抗病毒或抗细菌抗体新药。
凝血或抗凝血:FXI、
TFPI
TFPI
通过抑制FVIIa-TF-FXa复合物削弱外源性凝血途径,
康宁杰瑞
KN057
为国内首个
TFPI
抗体。
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来源: 医药笔记
FXI抗体则用于抗凝,
科伦药业
申报了国内首个FXI抗体
SKB336
。
仁会生物
、博槿生物等也在布局。不过根据拜耳
Osocimab
的数据,抗凝效果优于依诺肝素,但与
阿哌沙班
相比,未达到非劣效终点。
仁会生物
、博槿生物
Osocimab
的
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来源: 医药笔记
补体系统
2020年12月,
阿斯利康
以390亿美元收购
Alexion
,补体药物一时备受关注。前不久,Apellis的C3靶向环肽获得FDA批准,疗效显著优于Alexion的
C5抗体Soliris
C5
抗体Soliris。
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来源: 医药笔记
国内方面,
天境生物
申报了C5aR抗体,
康景生物
申报了
CR
Ig-CFH融合蛋白,
信达生物
申报了
VEGFR
/
CR1
融合蛋白。此外,科越医药(C5抗体/
CFH
融合蛋白)、
天辰生物
、
康诺亚
(
MASP-2
抗体)、康普美特等也在布局补体药物。
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来源: 医药笔记
系统性红斑狼疮
:
BLyS
、
IFNAR1
葛兰素史克
BLyS
抗体贝利木单抗为FDA五十多年批准的第一款狼疮新药。
荣昌生物
的
泰它西普
为
TACI-Fc
融合蛋白,已经获批上市。
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来源: 医药笔记
安进
/
百济神州
申报了
BLyS
/
ICOS
双功能蛋白AMG 570。
非主流靶点或治疗领域:Aβ等
随着过度竞争日趋激烈,越来越多的药企尝试布局更为偏僻的赛道或靶点。如
恒瑞医药
申报了首个Aβ抗体,用于治疗阿尔茨海默症。柯华珠博士创立安济盛,聚焦骨科新药的研发,已经申报
DKK1
。安源医药申报了首个
FGF21
-Fc融合蛋白,
东阳光
申报了首个GLP-1/
FGF21
双功能融合蛋白。
多禧生物
申报了首个国产MUC1 ADC新药,
思路迪
申报了首个
AXL
-
GAS6
通路的GAS融合蛋白。
鸿运华宁
聚焦GPCR抗体研发,申报了
GLP-1R
抗体/
GLP-1
融合蛋白。
KRAS G12C
相比于大分子,小分子领域的过度竞争不遑多让。
以
KRAS G12C
为例,短短两年时间里,公开布局的药企已经
相比于大分子,小分子领域的过度竞争不遑多让。以
KRAS G12C
为例,短短两年时间里,公开布局的药企已经接近30家。
30家。
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来源: 医药笔记
总结
国内的新药研发格局,许多热门靶点的竞争依然非常激烈,并不断在新获验证的潜在明显靶点重复相同的故事。与此同时,也要注意药企普遍以差异化设计为底线,以寻求潜在的临床优势。抗体工程(如
礼进
xLinkAb技术改进crosslinking、
百济神州
去除
PD-1
抗体的ADCP效应)、新药物形式(如
Claudin 18.2
靶点,双抗、ADC、CAR-T均有药企布
局)、双抗靶点理性组合与设计(如
康方生物
的
PD-1
/
CTLA-4
双抗)、联合治疗探索等。与此同时,也有越来越多的企业积极布局原创创新,如
Immune-Onc
的髓系细胞检验点、
石药集团
的Cx43抗体等等,多采取与顶尖华人科学家合作,基于其基础研究进行转化。
无论是基于新技术寻求BIC,还是基于创新性基础研究寻求FIC,最终落点都在于临床价值和患者需求。可预见的时间里,me-better或BIC仍然是中国生物医药的主要创新力量,FIC也将在踏实的积累之下慢慢成长。
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机构
上海仁会生物制药股份有限公司
Johnson & Johnson
石药集团有限公司
[+58]
适应症
肝癌
肝细胞癌
黑色素瘤
[+11]
靶点
PD-1
HER2
IL-4Rα
[+48]
药物
卡度尼利单抗
甲磺酸仑伐替尼
信迪利单抗
[+21]
标准版
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