Dupilumab

自身免疫疾病是免疫系统“自相残杀”的结果，核心机制是免疫系统自我识别功能紊乱，导致炎症反应和组织损伤。目前已知的自身免疫疾病超过 100 种，常见的包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化症、1 型糖尿病等。过去 30 年，靶向调节免疫反应的信号通路成为治疗自免疾病“炙手可热”的方法。自免疾病领域不仅市场增速快，而且时常见证“百亿美元分子”重磅药物的诞生。据 BioSpace 统计，2024 年全球药品销售额 TOP10 中，4 款为自免类药物，合计销售额达 440 亿美元，包括赛诺菲/再生元的 Dupixent（度普利尤单抗），艾伯维的 Skyrizi（瑞莎珠单抗）、Humira（阿达木单抗），强生的 Stelara（乌司奴单抗）。可谓是前有“药王”阿达木，后有来者度普利尤。近日，引领药物发现研究“风向标”的 Nature Reviews Drug Discovery 期刊发表了题为：Trends in the drug target landscape for autoimmune diseases 的文章，分析了 2020-2024 年间自身免疫疾病药物靶点的发展趋势，下一个“药王”或将从这些靶点中诞生。卷出天际：自免在研药物暴增 47%文章对近 5 年在研的 92 个自免相关靶点或靶点组合进行统计，发现正在开发的自免药物数量从 2020 年的 131 种增加到 2024 年的 193 种，“暴增”47%。下图展示了 2020-2024 年间在研和上市的自免药物数量的动态变化。热门自免靶点统计图近 5 年至少有 4 款自免“first-in-class”药物上市，分别靶向 IL-13、IL-31、IL-36 及TYK2，适应症主要为皮肤类自免疾病，例如特应性皮炎、结节性痒疹、银屑病。TNF 超家族的靶点研发进展取得显著进展。2020 年，该家族靶点除 TNFα 外，仅有 CD40-CD40L 进入临床 Ⅲ 期。而到了 2024 年，靶向 OX40、TL1A、RANK、BAFF 等靶点的药物也都进入临床 Ⅲ 期。例如，TL1A 靶点有 3 款用于治疗炎症性肠病的药物进入 Ⅲ 期，分别为 Duvakitug（来自赛诺菲）、RG6631（来自罗氏）和 Tulisokibart（来自默沙东）。靶向白介素的创新研究有多种因素推动，比如选择性更高（IL-17A/F抑制剂）、活性持续时间更长（GSK的长效IL-15抑制剂）以及新技术的应用（礼来靶向IL-17的口服药）。IL-4、IL-18、IL-33 具有成为“first-in-class”靶点的潜力。IL-1 受体相关激酶 IRAK4 备受关注，因为它有望用一种药抑制整个 IL-1 家族（IL-1、IL-18、IL-33、IL-36）。这些白介素因子靶点与银屑病和哮喘有关。TSLP 靶点也备受关注，因为它作用于 2 型炎症激活因子 IL-4、IL-5 和 IL-13。TYK2 抑制剂正受到越来越多的关注。TYK2 作用在免疫反应的下游，与 IL-12 和 IL-23 信号通路相关，参与银屑病、克罗恩病的发病过程。与 JAK 抑制剂相比，TYK2 抑制剂不会影响造血功能。目前有多种联合治疗策略用于进一步扩宽治疗方案，例如同时靶向 IL-17 和 TNF，或使用双激酶抑制剂（JAK1、JAK2、JAK3与TYK2、SYK、TEC）。2023 年辉瑞研发的 LITFULO（Ritlecitinib）获得 FDA 批准，用于治疗 12 岁以上的重度斑秃患者。LITFULO 是一种口服的共价 JAK3/TEC 双激酶抑制剂，抑制 IL-15 和 CD8 细胞因子的信号转导，从而抑制免疫系统杀伤毛囊细胞，达到治疗斑秃的目的。即将到来的创新潮自免靶点研发管线保持高度活跃，未来几年将会产生多款 first-in-class 疗法。例如 TL1A、OX40、TSLP、IL-33 和 TYK2 等靶点潜力大，IL-17、IL-23 和 JAK 抑制剂在 best-in-class 创新方面也在不断增加，靶向 IL-4、IL-13 和 IL-15 的研发也将有更多的 2 型炎症性疾病适应症。预示着自身免疫性疾病治疗的新纪元。义翘神州提供全面的自身免疫疾病解决方案，试剂涵盖近 50 种自免疾病。产品包括靶点蛋白、细胞因子和激酶，以及用于生物标志物研究的试剂。义翘神州为生物标志物分析和药物研发提供高质量的科研工具，在推动自身免疫性疾病的早期检测和靶向治疗开发中发挥关键作用。参考文献：Alexandre Fauconnier, et al. Trends in the drug target landscape for autoimmune diseases. Nature Reviews Drug Discovery, 2025. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/d41573-025-00061-7

辉瑞（Pfizer）的PF-07275315注射液作为全球首款靶向IL-4、IL-13和TSLP的三特异性抗体药物，自2023年启动临床研究以来，其研发进展持续受到行业关注。4月10日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，该药物在国内获批新增适应症临床，拟用于成人中度至重度哮喘的治疗。图源：CDE官网PF-07275315的核心亮点在于它能同时精准打击IL-4、IL-13和TSLP这三种关键的炎症介质，IL-4和IL-13作为2型炎症反应的核心驱动因子，直接参与哮喘和特应性皮炎（AD）的发病过程。其中，IL-4通过激活B细胞生成IgE，并促进嗜酸性粒细胞的浸润；而IL-13则直接作用于气道上皮细胞，引发黏液分泌增加和气道高反应性。TSLP（胸腺基质淋巴生成素）作为一种由上皮细胞释放的“警报素”，在炎症级联反应的早期阶段扮演着关键角色。它能够激活树突状细胞，并推动Th2细胞的分化，从而进一步放大IL-4和IL-13的效应，加剧炎症反应，这种多靶点的设计使得PF-07275315在阻断炎症信号传导方面具有潜在的优势。现有单靶点药物，比如度普利尤单抗（针对IL-4和IL-13）和Tezepelumab（针对TSLP），虽然在治疗中表现出一定效果，但它们只针对单一炎症通路，可能在覆盖疗效范围上存在局限。相比之下，PF-07275315通过同时作用于IL-4、IL-13和TSLP三个关键靶点，理论上能够从炎症的早期启动阶段（TSLP）到下游效应阶段（IL-4和IL-13）全面阻断炎症信号。临床前研究表明，这种三靶点协同设计可以显著减少过敏相关的免疫反应（如Th2细胞活化）、降低过敏抗体（IgE）的生成，并抑制炎症细胞（如嗜酸性粒细胞）的聚集。PF-07275315的研发方向展现了辉瑞在炎症性疾病领域的战略规划。2024年6月，该药物首次在中国获得临床试验批准，用于治疗成人中度至重度特应性皮炎（AD）。随后在同年7月，辉瑞启动了一项国际范围的II期临床试验（NCT05995964）。这项研究采用随机、双盲、安慰剂对照的方式，计划招募340名国际受试者和40名中国患者，主要目标是评估第16周时湿疹面积和严重程度指数（EASI）改善≥75%的效果。辉瑞还推进了另一种药物PF-07264660（靶向IL-4/IL-13/IL-33）进入II期临床试验，这两种药物通过不同的炎症通路组合形成互补，进一步拓展了辉瑞在炎症性疾病领域的覆盖范围。IL-33作为一种与皮肤相关的炎症因子，在特应性皮炎中与瘙痒症状密切相关；而TSLP在哮喘中的作用更为突出，这种差异化的设计为未来适应症的扩展提供了可能性。在三抗药物领域，PF-07275315跑得相当快，已经在全球范围内处于领先地位。目前，只有赛诺菲的Sonelokimab（一种IL-17A/IL-17F双抗，处于临床III期）和罗氏的Restoret（靶点尚未公开，处于临床II/III期）比它更进一步。不过，这两款药物主要针对银屑病和眼科疾病，而PF-07275315则专注于呼吸和皮肤两大领域，形成了与众不同的竞争策略。在哮喘治疗方面，现有的生物制剂，比如奥马珠单抗（抗IgE）、美泊利珠单抗（抗IL-5）和Tezepelumab（抗TSLP），虽然已经上市，但它们都是单靶点药物。如果PF-07275315能在头对头的研究中证明自己在降低FeNO（一种炎症标志物）方面有更高的比例，或者在症状控制上更持久，那它可能会彻底改变哮喘治疗的游戏规则。哮喘患者常常同时患有特应性皮炎或过敏性鼻炎，而PF-07275315的多靶点特性可能对这些共病的管理也有额外的好处。市场前景方面，PF-07275315的目标适应症均属于高发慢性病领域。特应性皮炎全球患者约2.3亿，其中中重度患者占20%-30%；哮喘患者总数超过3.39亿，约5%-10%属于重度难治型。目前，度普利尤单抗（Dupixent）作为IL-4Rα抑制剂，在特应性皮炎和哮喘两个适应症上已实现年销售额超90亿美元（赛诺菲2022年报），这证明了多靶点策略的商业潜力。如果PF-07275315能在III期临床中证明其相对于现有疗法的优效性，特别是在对单抗/双抗应答不足的患者群体中展现突破，它有望快速占据市场份额。另外哮喘患者常常同时患有特应性皮炎或过敏性鼻炎，而PF-07275315的多靶点特性可能对这些共病的管理也有额外的好处。这意味着它不仅能治疗单一疾病，还能改善患者的整体健康状况，进一步扩大其市场潜力。从经济性角度看，三抗药物可能通过减少联合用药需求降低医疗成本。例如，中重度哮喘患者常需同时使用ICS-LABA（吸入性糖皮质激素-长效β2受体激动剂）和生物制剂，而PF-07275315若实现单药多效，可简化治疗方案并减少不良反应叠加风险。此外，其适应症拓展至哮喘，有望与辉瑞现有的呼吸道产品线（如肺炎疫苗、COPD药物）形成协同效应，增强市场竞争力。同其他药物一样，PF-07275315挑战依然存在。首先就是安全性问题，同时打击多个靶点的药物可能会带来一些风险，比如免疫抑制相关的风险。虽然I期试验（CTR20244855）在中国健康受试者中显示，单次静脉给药的耐受性良好，但长期用药对感染风险（比如疱疹病毒或呼吸道感染）的影响还需要更大样本的验证。然后是给药方式的问题。现在这个药物是静脉注射液，如果未来能开发出皮下注射或吸入剂型，可能会让患者更容易接受治疗，从而提高患者的依从性。还有一个难点是药效学研究。要找到一个平衡点，让三种靶点的抑制强度合适，避免过度免疫抑制。比如，如果完全抑制TSLP，可能会削弱黏膜屏障的免疫监视功能；而过度阻断IL-4/IL-13，可能会影响抗寄生虫的免疫反应。PF-07275315的研发历程体现了从机制创新到临床验证的科学逻辑，其跨适应症拓展则为慢性炎症疾病的治疗提供了新思路。随着II期数据的逐步披露和III期试验的推进，该药物有望成为哮喘和AD领域的重磅疗法。对于患者而言，这一创新药物的出现不仅意味着更多治疗选择，也象征着精准医学时代下多靶点治疗的无限可能。未来，随着三抗技术的成熟和适应症的扩大，我们或将见证更多“一药多效”的突破，重新定义复杂疾病的管理模式。信息来源：[1]CDE官网[2]A Phase 1, Randomized, Double-Blind, Third-Party Open, Placebo-Controlled, Single-Dose Study to Evaluate the Pharmacokinetics, Safety, Tolerability, Immunogenicity, and Pharmacodynamics Following Intravenous Dose of PF-07275315 in Chinese Healthy Adult Participants. AdisInsight. 2024-11-11.药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿