更新于：2024-07-01

Magrolimab

莫洛利单抗

更新于：2024-07-01

概要

概要

基本信息

药物类型

单克隆抗体

别名

Anti-cd47 monoclonal antibody hu5f9-g4、Immunoglobulin g4(225-proline), anti-(human cd47 antigen) (human-mus musculus monoclonal hu5f9-g4 .gamma.4-chain), disulfide with human-mus musculus monoclonal hu5f9-g4 .kappa.-chain, dimer、Immunoglobulin g4-kappa, anti-(homo sapiens cd47 (integrin associated protein, iap, mer6, oa3)), monoclonal antibodygamma4 heavy chain (1-444) (vh (homo sapiens ighv1-3*01 (87.8%)-(ighd)-ighj4*01 (100%)) (8.8.10) (1-117)-homo sapiens ighg4*01 (ch1 (118-2

+ [8]

靶点

CD47

作用机制

CD47抑制剂(分化群47抑制剂)

治疗领域

肿瘤免疫系统疾病心血管疾病+ [4]

在研适应症

转移性结直肠癌难治性经典霍奇金淋巴瘤复发性经典霍奇金淋巴瘤+ [9]

非在研适应症

晚期恶性实体瘤难治性B细胞淋巴瘤脑癌+ [6]

原研机构

Stanford University

在研机构

Insel Gruppe AG

National Cancer Institute

Gilead Sciences, Inc.

+ [1]

非在研机构

Ono Pharmaceutical Co., Ltd.

最高研发阶段临床2期

首次获批日期-

最高研发阶段(中国)-

特殊审评孤儿药 (美国)、孤儿药 (欧盟)

序列信息

Sequence Code 321801864H

来源: *****

Sequence Code 321801865L

来源: *****

关联

项与莫洛利单抗相关的临床试验

NCT05823480 / Suspended临床1期IIT

A Multi-Center, Phase 1 Trial of Combining Anti-CD47 Antibody (Magrolimab) With Azacitidine as Post-Transplant Maintenance Therapy in Patients Who Underwent Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation for Treatment of High-Risk AML or MDS

This phase I trial studies how well the combination of magrolimab works with azacitidine after a donor stem cell transplant (allogeneic hematopoietic cell transplantation) in treating patients with high-risk acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome. Magrolimab is a type of protein called an antibody. It is designed to target and block a protein called CD47. CD47 is present on cancer cells and is used by cancer cells to protect themselves from the body's immune system. Blocking CD47 with magrolimab may enable the body's immune system to find and destroy the cancer cells. Azacitidine is a chemotherapy drug that may prevent the return of acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome by working in different ways to stop the growth of cancer cells, either by killing the cells, by stopping them from dividing, or by stopping them from spreading. Combining magrolimab and azacitidine may kill more cancer cells after allogeneic hematopoietic cell transplantation in patients with high-risk acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndromes.

开始日期2024-06-09

申办/合作机构

City of Hope National Medical Center

[+1]

NCT05829434 / Withdrawn临床2期IIT

Magrolimab Plus Intensive Chemotherapy in Newly Diagnosed "ELN 2022 Intermediate or Adverse-risk" AML or High Risk MDS Patients Intended to Undergo Allogeneic Stem Cell Transplantation, a Phase 2, Single-arm, Open-Label Study

Use of magrolimab in combination with standard intensive chemotherapy ("7+3" or CPX-351) in newly diagnosed "ELN 2022 intermediate or adverse-risk" AML or high risk MDS patients, who intend to undergo allogeneic stem cell transplantation

开始日期2024-03-31

申办/合作机构

Gilead Sciences, Inc.

NCT05807126 / Withdrawn临床1期IIT

A Phase I/Ib Study of Anti-CD47 Hu5F9-G4 (Magrolimab) in Combination With Olaparib in Patients With BRCA1/2-Mutant Tumors

This phase I/Ib trial studies the side effects and best dose of Hu5F9-G4 (magrolimab) when given in combination with olaparib for the treatment of patients with breast or castrate-resistant prostate cancer that have spread from where they first started (primary site) to other places in the body (metastatic) or have come back after a period of improvement (recurrent) and have mutations in the BRCA1/2 genes. Magrolimab is a monoclonal antibody with potential anticancer activity and the cability to stimulate the immune system and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. A monoclonal antibody is a type of protein that can bind to certain targets in the body, such as molecules that cause the body to make an immune response (antigens). Olaparib is an inhibitor of PARP, an enzyme that helps repair deoxyribonucleic acid (DNA) when it becomes damaged. Blocking PARP may help keep tumor cells from repairing their damaged DNA, causing them to die. PARP inhibitors are a type of targeted therapy. Combination therapy with magrolimab and olaparib may be safe and effective in treating BRCA-mutated metastatic or recurrent breast or castrate-resistant prostate cancer.

开始日期2024-03-05

申办/合作机构

National Cancer Institute

100 项与莫洛利单抗相关的临床结果

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100 项与莫洛利单抗相关的转化医学

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100 项与莫洛利单抗相关的专利（医药）

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项与莫洛利单抗相关的文献（医药）

2023-12-08·Hematology. American Society of Hematology. Education Program

Novel immunotherapies in the treatment of AML: is there hope?

Article

作者: Bücklein, Veit ; Subklewe, Marion ; Sallman, David ; Daver, Naval

Abstract:

The success of allogeneic stem cell transplantation has demonstrated the potential for immunotherapy to treat acute myeloid leukemia (AML). Although alternative T-cell-based immunotherapies have shown efficacy, they also pose the risk of on-target off-leukemia hematotoxicity. So far, adoptive autologous or allogeneic chimeric antigen receptor (CAR) T/natural killer cell therapy is almost exclusively employed as a bridge-to-transplant strategy in the context of clinical trials. For now, clinical trials predominantly target lineage-restricted antigens, but emerging approaches focus on leukemia-associated/specific intracellular target antigens, including dual and split targeting strategies. Adapter CAR T cells and T-cell-recruiting bispecific antibodies offer transient exposure with enhanced safety and multitargeting potential against antigen-escape variants. However, these have yet to demonstrate sustained responses and should be used earlier to treat low leukemia burden, preferably if measurable residual disease is present. To address immune dysregulation and enhance T-cell fitness, novel CAR T and bispecific designs, along with combinatorial strategies, might prove essential. Furthermore, genetic associations with inflammatory bone marrow signatures suggest the need for tailored platforms in defined AML subtypes. The eagerly anticipated results of trials investigating magrolimab, an anti-CD47 antibody targeting the “do not eat me” signal in p53-mutated AML, should shed further light on the potential of these evolving immunotherapeutic approaches.

2023-12-08·Hematology. American Society of Hematology. Education Program

Frontline treatment options for higher-risk MDS: can we move past azacitidine?

Article

作者: Xie, Zhuoer ; Sallman, David A

Abstract:

Although remarkable international efforts have been ongoing for over 17 years to improve upon azacitidine, representing the standard of care therapy for higher-risk myelodysplastic neoplasms (MDS), there still has not been a positive randomized trial in comparison to azacitidine. Real-world data from numerous trials have shown similar results with a median overall survival of 14-18 months, a 40%-50% overall response rate, and a complete remission rate close to 20%. Despite these outcomes, 6 randomized controlled trials have failed to improve outcomes in this patient population, although relevant issues in some of these studies included improper dose adjustments of the hypomethylating agent, lack of placebo- controlled studies, and lack of overall survival (OS) as a primary endpoint, among others. Critical updates in MDS management include the development of molecular prognostication models (eg, the molecular international prognostic scoring system), updates in classification systems highlighting significant overlap in patients with MDS-increased blasts and acute myeloid leukemia (most relevant to TP53 mutations), and refinement of response criteria. Although these paradigm-shifting studies have had great impact in MDS management, the current ongoing randomized phase 3 trials were initiated prior, and prognostic stratification remains via the revised international prognostic scoring system) and with bone marrow blast counts of <20%. Notably, azacitidine + venetoclax, azacitidine + sabatolimab, and azacitidine + magrolimab have shown exciting results in large, single-arm studies and have completed accrual in placebo-controlled, double-blind studies with OS as a primary endpoint. We all eagerly await the results of these studies.

2023-11-01·Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology

Tolerability and Efficacy of the Anticluster of Differentiation 47 Antibody Magrolimab Combined With Azacitidine in Patients With Previously Untreated AML: Phase Ib Results.

Article

作者: Ramsingh, Giridharan ; Mannis, Gabriel ; Vyas, Paresh ; Garcia-Manero, Guillermo ; Xing, Guan ; Asch, Adam S ; Zeidner, Joshua F ; Sweet, Kendra ; Chai-Ho, Wanxing ; Larson, Richard A ; Al Malki, Monzr M ; Wang, Eunice S ; Sallman, David A ; Kambhampati, Suman ; Tanaka, Tiffany N ; Renard, Camille ; Kantarjian, Hagop M ; Jeyakumar, Deepa ; Daver, Naval G ; Komrokji, Rami ; Bradley, Terrence J

PURPOSE:

Magrolimab is a first-in-class humanized monoclonal antibody against cluster of differentiation 47, an antiphagocytic signal used by cancer cells to evade phagocytosis. Azacitidine upregulates prophagocytic signals on AML cells, further increasing phagocytosis when combined with magrolimab. We report final phase Ib data for magrolimab with azacitidine in patients with untreated AML ineligible for intensive chemotherapy (ClinicalTrials.gov identifier: NCT03248479).

PATIENTS AND METHODS:

Patients with previously untreated AML, including TP53-mutant AML, received magrolimab intravenously as an initial dose (1 mg/kg, days 1 and 4), followed by 15 mg/kg once on day 8 and 30 mg/kg once weekly or every 2 weeks as maintenance. Azacitidine 75 mg/m² was administered intravenously/subcutaneously once daily on days 1-7 of each 28-day cycle. Primary end points were safety/tolerability and proportion with complete remission (CR).

RESULTS:

Eighty-seven patients were enrolled and treated; 72 (82.8%) had TP53 mutations with a median variant allele frequency of 61% (range, 9.8-98.7). Fifty-seven (79.2%) of TP53-mutant patients had European LeukemiaNet 2017 adverse-risk cytogenetics. Patients received a median of 4 (range, 1-39) cycles of treatment. The most common treatment-emergent adverse events included constipation (49.4%), nausea (49.4%), and diarrhea (48.3%). Thirty (34.5%) experienced anemia, and the median hemoglobin change from baseline to first postdose assessment was -0.9 g/dL (range, -3.6 to 2.5 g/dL). Twenty-eight (32.2%) patients achieved CR, including 23 (31.9%) patients with TP53 mutations. The median overall survival in TP53-mutant and wild-type patients were 9.8 months and 18.9 months, respectively.

CONCLUSION:

Magrolimab with azacitidine was relatively well tolerated with promising efficacy in patients with AML ineligible for intensive induction chemotherapy, including those with TP53 mutations, warranting further evaluation of magrolimab with azacitidine in AML. The phase III randomized ENHANCE-2 (ClinicalTrials.gov identifier: NCT04778397) and ENHANCE-3 (ClinicalTrials.gov identifier: NCT05079230) studies are recruiting frontline patients with AML.

180

项与莫洛利单抗相关的新闻（医药）

2024-06-29

·E药经理人

回旋镖刺中自己！260亿并购“惨案”让吉利德一年“白干”？

吉利德在肿瘤领域屡摔跟头，不是败在了“押宝”眼光太差，而是输给了研发产出不确定性，以及缺乏系统的肿瘤资产消化能力。这一点，给所有的药企都敲响了一记警钟。撰文|Erin 润屿编辑|顿河当辉瑞、GSK相继在最近放言要“重塑肿瘤地位”之时，众人不禁又想起了近期屡在抗肿瘤产品研发上失利的吉利德。 13年前，吉利德卷土重来以“买买买”之姿，踏步进军肿瘤领域，但13年过去，其抗肿瘤领域收入不仅不甚理想，且斥巨资并购而来的核心产品Trop2 ADC（Trodelvy）、以及CD47单抗Magrolimab，在临床上几度失利，尤其是Magrolimab，吉利德几乎已经全线“放弃”。作为曾经靠35年33次并购豪赌，“开挂”成为抗病毒界霸主的吉利德，为何在肿瘤领域接二连三翻了车？是并购眼光不行，还是另有其因？屡受“打击”的吉利德最近这段时间，吉利德一边因艾滋病（HIV）预防药物lenacapavir可100%预防HIV的效果，震惊业内外；但另一边，吉利德仍愁于回答一个令投资者灰心的问题：抗肿瘤布局，到底怎么“补救”？ 2024年的吉利德，很难在肿瘤业务布局上乐观起来，肿瘤领域收入占比没有得到明显改善的同时，收购所得的关键抗肿瘤产品临床试验，更是接连失利。 5月底，刚刚宣布因TROPiCS-04研究未达主要终点，吉利德Trodelvy再次折戟于尿路上皮癌，更令人惋惜的是，TROPiCS-04研究的目的是为了获得完全批准，这次失败则意味着吉利德的Trodelvy治疗尿路上皮癌适应证将面临撤市风险。不仅如此，今年1月，Trodelvy针对非小细胞肺癌的III期临床，也失败了。屋漏偏逢连夜雨。在前不久举行的2024年欧洲血液学协会（EHA）会议上，吉利德公布了Magrolimab的III期研究数据，不仅有效性未得到证明，安全性风险更是居高不下。在吉利德4月底公布的Q1财报中显示，Magrolimab相关的实体瘤、血液瘤等6项临床试验已经被打上“Removed from pipeline”标签，曾让吉利德斥资49亿美元收入麾下的CD47单抗Magrolimab，终被雪藏。两款产品关键临床的折戟，让吉利德的股价在今年以来持续下跌，半年时间跌了将近20%，市值也相应蒸发了将近200亿美元。值得注意的是，Trodelvy和Magrolimab是吉利德为构建多样化肿瘤学投资组合，花巨资押注的关键筹码，分别通过210亿美元收购Immunomedics和49亿美元收购Forty Seven所得。即这两个产品背后的两笔收购，花了吉利德近260亿美元。值得一提的是，2023年全年，吉利德的产品销售总额为269亿美元。然而，这两笔收购如今看来并未给吉利德带来任何提振，甚至还有收不完的烂摊子。stock-analysis数据显示，自2020年以来，吉利德的商誉一直在持续减值，资产负债率却常年超过66%。当然，不能忽略的是，药物研发本身就是一项高风险、高投入的活动，尤其是CD47这一靶点“难啃”是业内共识，多少企业在这一赛道跌倒，并非稀奇之事。由外部并购得来的研发管线，还可能面临更多的不确定性因素，如技术难度和市场接受度等等，这些因素都可能影响到研发项目的顺利推进。但除了新药研发产出的不确定性，还有没有其他的原因？曾经的并购经验不灵了？是收购资产本身前景就不太好，吉利德眼光不行吗？并不。事实上，这两款产品自立项来就备受关注。尤其是作为全球首款Trop ADC产品的Trodelvy，该产品从Linker和抗体两大ADC的核心要素上来看都在当时处于全球领先的位置，吉利德CEO Daniel O’Day也曾多次在公开发言中暗示，Trodelvy在吉利德抗肿瘤布局中的前锋地位。那到底是什么问题？要分析深层次原因，必须从两个背景切入：一是吉利德曾经在抗病毒领域成为王者的经验，另一个是吉利德在近年来关于抗肿瘤领域的整体布局策略。数年前，吉利德其实因前瞻性的精准收并购，颇受业界看好，这深刻体现在吉利德关于抗病毒领域的基本盘系统建设上。 1999年，吉利德收购NeXstar pharma，获得了AmBisome和DaunoXome两大脂质体产品。2002年，吉利德收购了Triangle公司，获得了抗艾滋病药物恩曲他滨，在此基础上推出了首个鸡尾酒抗病毒疗法——Truvada。基于此，吉利德陆续推出“鸡尾酒”抗病毒疗法二代、三代等一系列组合产品，直接奠定了吉利德在抗艾滋病领域的霸主地位。另一边，通过以112亿美元的高价收购Pharmasset，得到了丙肝治愈“神药”组合，陆续为吉利德带来了巨大的现金流，短短几年“回本且赚翻”的故事成为了一段经典。几笔收购组成了吉利德抗病毒领域的基本盘，最宝贵的收购经验在于，吉利德形成了系统性的建设与迭代，既收获了底层技术，又形成了规模。对应研发效率非常高效。但促成成功的前提是，吉利德成立之初，本身就是干这一行的，在抗病毒上耕耘了十余年，已有较成熟的底层逻辑。然而，在抗病毒领域收购“舒适区”待惯了的吉利德，本以为靠并购上的“富贵险中求”，就能有所收获。然而，这家公司忽略了一大核心问题，抗肿瘤与抗病毒是两个完全不同的领域。抗病毒老路难复制吉利德在肿瘤领域真正竖起雄心壮志其实是在2019年，彼时，默沙东的PD-1 K药已经展露未来药王的潜力，全球制药界都对抗肿瘤市场的爆发充满信心。于是，吉利德进行了两步走，一方面，引进业内大佬；一方面重拾老路，大肆收购。首先，吉利德聘请了曾任罗氏制药首席执行官的Daniel O’Day担任CEO，于2019年3月上任。Daniel O’Day曾在罗氏就职超30余年。而在Daniel O’Day就任后，吉利德也任命了新的领导班子，核心成员中，首席医疗官、研发副总裁、药品开发与制造副总裁都曾就职于罗氏/基因泰克。罗氏/基因泰克的抗肿瘤药物研发的硬核能力众所周知，曾经三驾马车就是最好的证明。吉利德的在抗肿瘤药物领域的野心，从管理层更迭上就已经昭然若揭。另一方面，斥巨资并购。2020年，以210亿美元收购ADC技术先驱Immunomedics；同在2020年，又通过49亿美元收购Forty Seven。仅仅在2020年吉利德就花了将近300亿美元，密集收购/BD肿瘤领域的潜力新星。来源：Biopharmadive 从路径上看，吉利德的抗肿瘤布局无疑是想要复制在抗病毒药物上的“老路”——以几家核心公司奠定基础，再通过此后的小型并购和BD交易补齐短板。然而，不可忽视的关键是，吉利德本身就在抗病毒上耕耘了十余年，形成了不仅是人才团队，更是抗病毒药物的底层逻辑。并且，吉利德在彼时还用了数年时间将三家公司的团队、技术进行了整合。但在抗肿瘤上，吉利德仅仅通过“管理层换血+并购先驱”，其实是远远不够的。既然Immunomedics被看作是整个抗肿瘤业务的基础，首要任务必然是将其充分内化，然而，吉利德未留出时间，也未重视底层逻辑的重要性。管理层最宝贵的财富是来自罗氏/基因泰克的经验，并购带来的则是技术与产品。看似天时地利人和皆具，但并购最大的问题是，并购必然伴随人员出走、文化流失。但来自罗氏/基因泰克的管理团队，如何将经验赋能到独立运营三十余年的Immunomedics身上，短时间内其实难以实现。更何况，在收购Immunomedics前后，吉利德还做了多笔抗肿瘤领域布局，无论是消化Immunomedics的产品与在研管线，还是管理层与Immunomedics团队之间的磨合，都未留出充分时间。最终的结果就是，Trodelvy在几个大适应证上先后折戟。另外，2020年3月，“财大气粗”的吉利德溢价多倍以49亿美元总额将Forty Seven收入麾下。Magrolimab在当年还被FDA授予了突破性疗法。然而，吉利德拿下Magrolimab后，不仅快速推进到了III期临床研究，还大手笔的将Magrolimab的开发拓展到多个领域。如此激进的开发策略也为其此后临床失利埋下隐患。不过，也可以看到吉利德2017年也是斥资百亿美元收购等专注于细胞疗法的Kite，似乎仍然在CAR-T领域屹立不倒，Yescarta还成为了全球首个突破10亿美元大关的CAR-T产品，另一款CAR-T产品Tecartus也连续多年保持双位数增长。同时，两个产品还持续向一线疗法进击。但吉利德收购Kite，与Immunomedics、Forty Seven等最大的不同是，Kite至今仍以子公司的形式“独立”运营，并未涉及到与吉利德本身的深入磨合问题。未来Kite能否为吉利德赚回百亿美元的收购成本，或许只是时间问题。但吉利德将如何继续消化对Immunomedics、Forty Seven的收购，已经是眼下的急迫难关。回复“逆商”，了解电子期刊详情精彩推荐 CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化｜猎药人系列专题 | 出海启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 | 荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药｜再鼎医药｜亚虹医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元

并购财报抗体药物偶联物临床3期申请上市

2024-06-28

·动脉网

国内药企砍管线的“大刀”已经收不住了！

对于一家药企来说，砍管线其实算不上什么大新闻，但如果是一个年营收超过两千亿的大药企在一个半月里连砍七条管线呢？这似乎就有点“耐人寻味”了。据悉，这家大药企是上海医药，2023年，其以2603亿元营收登顶A股医药之巅。不过这并没有引起太多人的关注，反倒是近期接二连三地砍管线更能让行业人士产生共鸣。2024年5月1日，上海医药决定终止三个临床试验及后续开发；6月8日，其又宣布终止四个研发项目的临床试验及后续开发。在不到一个半月的时间里，连续终止7个新药研发项目，涉及研发金额达4.37亿元。图1. 上海医药砍掉的7条管线（数据来源：公开资料）而这并非个例，今年已有不少国内药企将砍管线提上了日程。比如再鼎医药，其从2023年第4季度开始已经连砍了3条管线，分别是Margetuximab、Odronextamab和BLU-945，其中Margetuximab(马吉妥昔单抗)距离商业化只差临门一脚。另外还有舒泰神，3月25日，其发布公告宣布终止四款新冠项目，涉及研发金额3.83亿元。除此之外，百济神州、华东医药、东曜药业、亚虹医药、普洛药业、天坛生物、沃森生物等超过25家国内药企均在今年有砍管线的信息披露。当然，这只是冰山一角，藏在水下的还有更多。而在这一轮砍管线潮中，与以往不同的是，市场并没有多少挖苦，反倒一致认为这是一件好事，是国内医药行业成熟的标志。那么，真实情况到底如何呢？这还要从那些被砍的具体管线中去寻找答案。国内砍管线潮，静悄悄来了对于砍管线，很多国内药企的选择是秘而不宣，所以在大多数时候，只能去通过对比企业年报，或者查询相关数据库才能从中找到一些蛛丝马迹。不过，这一情况正在发生改变，这主要是因为国内药企砍管线当前已经有愈演愈烈的态势。对此，有专业人士表示，“今年下半年，国内大药企的‘瘦身’仍将继续，未来还有很多管线将会被弃用。” 那么，原因到底是为何呢？先从药企自身来看。过去一两年，受市场寒冬影响，整个医药行业都在“勒紧裤腰带”过日子，而裁员和砍管线向来是药企节流的两大法宝，所以被砍掉的管线大多也不具备“经济效益”。当然，这需要拆分成多个维度来看，包括管线进展不达预期、管线缺乏竞争力、管线市场规模存在不确定性等等。具体而言，以管线进展不达预期为例。2023年年底，舒泰神主动终止了乙肝基因治疗药物STSG-0002注射液的Ib/II期临床，原因是与主要研究者充分沟通现有临床试验数据后认为，已观察到的初步有效性数据未达预期，虽然该项研究历时4年且耗资超过1.2亿元，但为了降低受试者风险，舒泰神还是选择了及时止损。接着再谈管线竞争力。以热门靶点HER2为例，据医药魔方不完全统计，截止2023年年底，国内药企目前上市或在研HER2相关管线共有171条，约占全球HER2管线的42%，再细分至ADC赛道，国内HER2 ADC类临床管线占比已超过全球70%。而随着相关产品陆续上市，在过渡饱和的竞争环境下，不少药企纷纷选择以“砍管线”的方式体面退出，典型代表有百奥泰、东曜药业和百济神州等。图2. 2023年全球部分ADC管线停止研发名单（数据来源：智药局）值得一提的是，百奥泰的BAT8001和东曜药业的TAA013均到了三期临床，但即便如此，也免不了被紧急按下“刹车”的命运。对此，某医药投资人谈道，“越是热门管线，竞争往往也越发激烈，所以如果进展缓慢，或者效果不佳，同时也找不到其他新的适应症的话，主动放弃无疑是一个明智的选择”。基于这一逻辑，还有一大典型管线是GLP-1。2023年年初，自司美格鲁肽推动诺和诺德市值一飞冲天、替尔泊肽对礼来市值带来巨大贡献之后，国内药企布局GLP-1赛道的热情瞬间被点燃，截至目前，包括恒瑞、石药、信达、博瑞、华东、翰森等近50家国内药企均有布局，但随着“淘金热”逐渐散去，当前已有不少药企开始陆续放弃相关管线。比如华东医药，2023年年底，其宣布终止对从美国vTv Therapeutics LLC引进的口服小分子GLP-1R激动剂的进一步开发。事实上这并不意外，毕竟在减肥药赛道上，前有诺和诺德、礼来两大糖尿病巨头把守，后有安进等来势汹汹的后来者，在这种情况下，如果自身管线不具备疗效、安全性优势，的确很难在内卷的赛道中拼出一条生路。最后要提到的是管线市场规模。今年以来，已有多家国内药企开始清理新冠疫苗产品研究战场，典型代表有舒泰神、沃森生物和凯因科技等，尤其以舒泰神为例，2024年3月，其一次性终止了4款新冠在研药物的5个临床开发，总研发投入高达3.83亿元。事实上，这正在成为一种共识，据Citeline近期发布的《2024医药研发趋势年度回顾白皮书》显示，2023年新型冠状病毒管线规模缩小11.2%。当然这也不难理解，随着全球疫情影响逐渐示弱，新冠疫苗销售大幅缩水，多家药企由盈转亏，不得不断腕止损。而抛开管线自身原因，行业的变化其实也在推动国内药企砍管线潮的到来。比如创新药投资回报率大幅下降，据德勤统计，2022年，在全球新药审批回归常态后，生物制药研发平均回报率(IRR)下降至1.2%，刷新近十年最低纪录，不仅如此，开发一项新药的平均成本已走高至22.84亿美元，在现金流愈发紧张的当下，药企不得不要面临巨额成本的现实挑战。图3. 生物制药研发平均回报率变化情况（数据来源：德勤）于是，国内药企对待研发的态度开始从“求全”变成了“求精”，纷纷选择终止预期不够好的低效管线，将更多资源和精力聚焦在自身核心和优势治疗领域。对此，某医药企业负责人表示，“因为占据资金、商业化等各项优势，大药企往往采取广撒网式管线布局，其逻辑在于一个大爆款可抵所有。但也正是因为这样，一些大药企的研发效率正在变低，而随着市场下行，这种趋势已愈发明显，所以为了‘活’下去，将自有资源聚焦在关键管线上，以此转化为更高的投效比开始成为普遍选择。” 国外也热闹：8家MNC一季度狂砍30+管线事实上，并不只有国内药企在密集砍管线，跨国药企（MNC）当前也在加速做“减法”。据《2024医药研发趋势年度回顾白皮书》显示，2023年共有3895款候选药物退出在研管线，而在今年一季度，8家跨国大药企共砍掉30多条管线，其中力度最大的是BMS，一次性从其产品线中削减大约12个在研项目。图4. 2024年一季度MNC削减管线情况（数据来源：公开资料）与国内药企一样，MNC“砍管线”的动机无外乎两个：一个是源于自身危机，比如专利悬崖、核心治疗药物品种竞争加剧、核心业务下滑等等，因此为了保住自身未来增长曲线和股价表现，MNC必须聚焦和巩固自身核心治疗领域的优势；第二点则是在研发回报率下跌的大前提下，MNC渴望追求更大的确定性和研发成功率。当然，作为行业风向标，MNC的“缩衣节食”势必会影响整个产业链的收紧，事实上，国内药企当前的砍管线潮就与之有一定联系，比如百济神州的PD-1、天境生物的CD47等。这是因为我国药企研发管线大多是以MNC作为参考标准，所以当MNC开始举起砍管线的大刀时，国内药企管线也会连带着“受伤”。那么，MNC今年到底砍掉了哪些管线呢？动脉网从中筛选了几个典型代表。先说吉利德。2024年一季度，吉利德一次性砍掉了十个研发项目，其中备受关注的当属其斥资49亿美元收购Forty Seven得来的CD47抗体Magrolimab，所有6项临床试验全部移出研发管线，CD47被彻底放弃。事实上，CD47抗体一直被行业喻为继PD1/PDL1抗体之后，肿瘤免疫领域的下一个“明星”靶点，但Magrolimab的临床进展一波三折，安全性、有效性均不达预期。据悉，在完全缓解率（CRR）方面，接受Magrolimab联合化疗方案的患者CRR在数值上较低，为21.3%，而安慰剂+AZA组为23.6%。另外在安全性上，在Magrolimab组的263名患者中，有76.4%经历了与研究药物相关的3级或以上不良事件，而对照组的264名患者中，有56.4%经历了相关不良事件。所以被放弃，也是注定的结果。放眼国内，近一两年其实也不断有CD47叫停的消息披露。比如天境生物，2022年9月，其发布公告称，已终止与艾伯维在2020年共同开发和销售的CD47抗体候选药物来佐利单抗（lemzoparlimab）的协议。另外还有再鼎医药，其同样取消了CD47单抗ZL-1201的2期试验。除此之外，百济神州、恒瑞医药等对CD47抗体也开始降级开发或者放弃开发。而这并非一时兴起，究其原因，主要是CD47研发难度大、严重的副作用、临床进展缓慢、战略调整以及合作失败等。对此，有专业人士谈道，“CD47表达分布和信号通路非常复杂，如何在临床治疗中平衡安全性和疗效性难度极高。此外，CD47在正常细胞尤其是红细胞表面也表达，这增加了其成药的复杂性。”当然，也不能一杆子打翻所有人，康方生物的AK117和宜明昂科的CD47靶向药物均在近期迎来了里程碑。接着再谈罗氏。在2024Q1财报中，罗氏公开表示将砍掉6条管线，且主要以肿瘤为主，包括ATR抑制剂Camonsertib、RAF激酶抑制剂Belvarafenib以及用于结直肠癌的双特异性抗体RG6286等。而这已经不是罗氏第一次对肿瘤管线大刀阔斧了，早在2023年Q3，罗氏就一次性终止了20%的管线，其中大部分为早期肿瘤管线，包括T细胞双特异性抗体cibisatamab和BCL-2抑制剂Venclexta等。图5. 全球前10医药公司关注疾病领域（图片来源：《2024医药研发趋势年度回顾白皮书》）众所周知，肿瘤一直是制药巨头的“必争之地”，就罗氏而言，2023年其肿瘤管线就占了一半，另外从业绩来看，肿瘤也是罗氏制药业务中收入最高的板块。但在近几年，受到专利到期、生物类似药陆续上市等影响，以贝伐珠单抗、曲妥珠单抗与利妥昔单抗为代表的“三驾马车”一直在走下坡路，2021年三款产品销售额直接减少45亿瑞士法郎。所以，当肿瘤业务逐渐进入瓶颈，罗氏果断选择了“瘦身”，并将该计划持续至今年下半年。国内其实也是如此，肿瘤管线当前同样在做减法。比如上海医药，在其近期砍掉的七条管线中，有六条与肿瘤相关，适应症主要面向乳腺癌、淋巴癌等。此外，包括再鼎医药、歌礼制药、亚虹医药等多家药企，近年来也在加速撤退肿瘤管线。这其中原因主要有两点：一是管线自身存在问题；二是基于行业环境变化的考量，比如市场竞争日益激烈，专利悬崖以及业绩承压等等。最后要提到的是罕见病。据动脉网观察，在8家MNC一季度砍掉的管线中，有不少都与罕见病相关，比如赛诺菲用于治疗罕见遗传性疾病GM2神经节脂质沉积症的分子Venglustat以及用于治疗肌萎缩性侧索硬化症的RIPK1抑制剂Oditrasertib，另外还有诺华的孤儿药sotuletinib。此外，BMS一口气砍掉的12条管线中，也有部分与罕见病相关。图6. 专注于罕见病排名前20医药企业（数据来源：《2024医药研发趋势年度回顾白皮书》）由于成功开发罕见病适应症所带来的丰厚利润，罕见病成为了MNC近年来的重点关注管线。2024年初，全球罕见病研发药物数量达到7191款，较去年6682款上升7.6%，其中诺华、辉瑞、BMS、罗氏的罕见病药物数量位列前四，均超过100款。但进入今年，不少MNC已经开始在对其进行瘦身，这主要是因为部分罕见病过于“罕见”，开发难度和商业化难度都非常高。而国内药企同样面临这样的问题，虽然中国有相对较大的患者体量，但真正愿意付费的仍然很少。因此，国内药企当前也在对罕见病管线做减法，比如北海康成，今年4月，其披露已经终止该公司的胶质母细胞瘤管线CAN008。另外还有君圣泰，2023年年底，其宣布终止旗下两款罕见病管线的研发。所以回过头来看，MNC砍管线首先是基于“降本增效”的大前提，然后再考虑具体管线的市场确定性，比如研发难度、管线竞争力以及未来回报等等。而他们的一举一动，也会在一定程度上影响国内药企管线的进展。砍管线，并不一定是坏事对于砍管线，国内药企大多选择缄默，这主要是因为市场会认为这是一种“失败”，企业股价也会相应地出现下跌。但这并不是绝对的，随着市场环境变化，终止预期不够好的管线，及时止损，投入更多精力在核心管线或者市场前景更大的管线，未必不是一个好的选择。对此，有业内人士指出，在密集砍管线的背后，或许意味着国内药物创新研发全新阶段的到来。一方面是在证明国内药企正逐渐进入创新深水区。当前，国内药企研发管线调整明显，这主要是因为新靶点药物或者新适应症后期临床失败的概率远高于me-too类产品，新靶点的作用机制研究相对匮乏，也缺乏可参考的临床开发路径。另一方面则表明部分管线的入局门槛正在抬高，比如DS-8201的成功上市，就颠覆了整个Her2肿瘤治疗格局，进一步加剧了市场竞争。当然，砍管线也并不意味着国内药企就此闲着。事实上，在国内药企左手砍管线的同时，右手也在积极拥抱MNC，以此换取更大的研发成功率，这正在将创新药的竞争推到一个新高度。 * 参考资料： 1.《两千亿大厂大砍管线》——阿基米帝Biotech； 2.《国内砍管线潮，来了》——瞪羚社； 3.《当大药企砍管线成日常，创新药竞争来到新高度》——氨基观察。 *封面图片来源：123rf 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临床1期申请上市临床2期基因疗法

2024-06-24

·echemi

The $40 Billion Pain: Gilead's Bloody Five-Year Journey

Gilead Sciences, a leading global biopharmaceutical company, has actively pursued a series of large-scale merger and acquisition (M&A) strategies over the past five years, aiming to further expand its market presence in areas such as immuno-oncology and liver diseases through investment and acquisitions. However, as the old saying goes, "Nothing is known to be difficult until it has been experienced," these seemingly brilliant acquisition projects have encountered numerous twists and turns in their actual implementation. For example, in March 2020, Gilead acquired FortySeven Inc. for a staggering $4.9 billion in cash, with the primary target being FortySeven's flagship product, Magrolimab. As an antibody drug targeting the CD47 molecule, Magrolimab had shown promising potential in early clinical trials and had even been granted Breakthrough Therapy Designation by the US Food and Drug Administration (FDA) in September of the same year, further raising market expectations for the drug. However, the good times did not last long. In the subsequent Phase III ENHANCE trial, Magrolimab's efficacy failed to be validated. Even more worryingly, the drug may have an adverse effect on untreated high-risk myelodysplastic syndrome patients. This result was undoubtedly a major blow to Gilead, and it also means that the development of Magrolimab may come to an end. Reviewing Gilead's acquisition history over the past five years, it is clear that the company has invested heavily. In addition to FortySeven, Gilead has also spent $11 billion to acquire Pharmasset, $11.9 billion to acquire Kite Pharma, and $21 billion to acquire Immunomedics. However, these seemingly prestigious acquisitions have not brought the expected success to Gilead. As of now, the returns on these investments are not ideal, and have even put the company's financial situation under some pressure. This series of setbacks has undoubtedly become a major "pain point" for Gilead Pharmaceuticals in recent years. The large-scale capital operations have not led to the expected success, but have instead plunged the company into difficulties. This has also led to external questioning of whether Gilead is overly dependent on the M&A expansion development path. After all, while acquisitions can quickly expand a company's market share and product lines, they also carry enormous financial risks and integration difficulties. Looking deeper, Gilead Pharmaceuticals has also revealed some underlying concerns in its development process. Firstly, the over-reliance on acquisitions. Although acquisitions can quickly expand the company's scale and market influence, over-reliance on acquisitions can also easily lead the company to neglect its own research and development capabilities and innovation capabilities. Secondly, Gilead also has certain "weaknesses" in its R&D pipeline. Although the company is involved in multiple areas, it does not have many truly core competitive products. This has to some extent limited the company's long-term development. Faced with the current difficulties and challenges, Gilead Pharmaceuticals needs to seriously reflect on and adjust its own development strategy. First, the company should focus more on its own research and development capabilities and innovation capabilities, and increase investment and support in the R&D field. At the same time, the company also needs to more carefully evaluate the risks and returns of acquisition projects, and avoid over-relying on acquisition expansion as a development path. In addition, the company also needs to strengthen the optimization and upgrading of existing products, and enhance the competitiveness and market position of its products. In summary, although Gilead Pharmaceuticals has achieved certain results in the past few years, it also faces many challenges and difficulties. Whether the company can find a new breakthrough, get out of the current predicament, and achieve sustainable development in the future remains to be seen.

并购临床3期突破性疗法优先审批

100 项与莫洛利单抗相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
急性髓性白血病	临床3期	美国	Gilead Sciences, Inc.	2021-07-01
急性髓性白血病	临床3期	日本	Gilead Sciences, Inc.	2021-07-01
急性髓性白血病	临床3期	澳大利亚	Gilead Sciences, Inc.	2021-07-01
急性髓性白血病	临床3期	奥地利	Gilead Sciences, Inc.	2021-07-01
急性髓性白血病	临床3期	比利时	Gilead Sciences, Inc.	2021-07-01
急性髓性白血病	临床3期	加拿大	Gilead Sciences, Inc.	2021-07-01
急性髓性白血病	临床3期	丹麦	Gilead Sciences, Inc.	2021-07-01
急性髓性白血病	临床3期	法国	Gilead Sciences, Inc.	2021-07-01
急性髓性白血病	临床3期	德国	Gilead Sciences, Inc.	2021-07-01
急性髓性白血病	临床3期	中国香港	Gilead Sciences, Inc.	2021-07-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04313881 (ENHANCE, EHA2024) 人工标引	临床3期	高危骨髓增生异常综合征一线	539	Magrolimab + Azacitidine	鑰觸積餘窪糧衊廠觸繭(繭鏇簾願鏇夢製獵鬱襯) = 淵鏇膚鹽齋遞範顧廠顧壓製網鑰鑰構鹹範襯網 (網壓憲鑰廠餘獵鏇積鑰 ) 未达到更多	不佳	2024-05-14
NCT04313881 (ENHANCE, EHA2024) 人工标引	临床3期	高危骨髓增生异常综合征一线	539	Placebo + Azacitidine	鑰觸積餘窪糧衊廠觸繭(繭鏇簾願鏇夢製獵鬱襯) = 膚選鹹顧鏇鹽醖廠衊鏇壓製網鑰鑰構鹹範襯網 (網壓憲鑰廠餘獵鏇積鑰 ) 未达到更多	不佳	2024-05-14
NCT05079230 (ENHANCE-3, EHA2024) 人工标引	临床3期	急性髓性白血病一线	378	Magrolimab +Azacitidine + Venetoclax	鏇願窪鹽艱選範製製範(淵餘蓋觸獵鹹窪齋積遞) = 鬱夢簾鹽觸膚範憲鑰積範顧觸製網選糧膚蓋窪 (繭選衊顧選壓獵襯顧範 ) 更多	不佳	2024-05-14
NCT05079230 (ENHANCE-3, EHA2024) 人工标引	临床3期	急性髓性白血病一线	378	Placebo + Azacitidine + Venetoclax	鏇願窪鹽艱選範製製範(淵餘蓋觸獵鹹窪齋積遞) = 鹹鬱鑰艱網醖簾憲鏇築範顧觸製網選糧膚蓋窪 (繭選衊顧選壓獵襯顧範 ) 更多	不佳	2024-05-14
NCT03558139 (Phase Ib study of the anti-CD47 antibody magrolimab with the PD-L1 inhibitor avelumab, CTgov)	临床1期	卵巢癌	34	Avelumab+Magrolimab (Magrolimab 30 mg/kg + Avelumab 800 mg (Part 1, Safety Run-in))	衊製鑰窪膚廠選襯夢憲(糧鹽顧獵範衊鑰憲憲遞) = 醖簾構淵製築蓋願範壓艱鑰積鹽蓋壓鏇鑰選鏇 (構鏇繭鑰願簾構餘艱築, 蓋獵網鹽獵糧憲積糧廠 ~ 鑰顧壓壓鏇齋艱蓋範鏇) 更多	-	2024-04-01
	临床1期	卵巢癌	34	Avelumab+Magrolimab (Magrolimab 45 mg/kg + Avelumab 800 mg (Part 1, Safety Run-in))	衊製鑰窪膚廠選襯夢憲(糧鹽顧獵範衊鑰憲憲遞) = 獵觸艱鬱觸構蓋構鏇壓艱鑰積鹽蓋壓鏇鑰選鏇 (構鏇繭鑰願簾構餘艱築, 觸鑰範鹽壓觸簾網齋夢 ~ 窪襯遞簾廠構艱製顧顧) 更多	-	2024-04-01
NCT04313881 (CTgov)	临床3期	骨髓增生异常综合征	539	Magrolimab+Azacitidine	鏇築鬱淵艱壓憲膚遞憲(醖糧顧構願鏇齋獵鏇鬱) = 顧襯簾淵鏇衊窪糧願壓積製積廠齋範齋積製鹹 (願觸膚糧壓範醖齋簾淵, 遞鹽顧鹹製膚淵膚積夢 ~ 廠襯襯簾願顧齋範鬱構) 更多	-	2024-03-21
NCT03248479 (Pubmed)	临床1期	高危骨髓增生异常综合征	258	Magrolimab	鬱醖簾繭鑰淵齋鏇製鹹(艱醖蓋製繭遞願衊積繭) = 醖艱繭顧餘糧鹽鏇餘鹽積蓋糧製築鏇壓鑰憲襯 (齋鹽積醖艱築獵糧鑰窪 ) 更多	-	2023-03-08
NCT02953509 (ASH2022) 人工标引	临床1期	弥漫性大B细胞淋巴瘤二线	33	Rituximab+Chemotherapy+Magrolimab	網糧壓夢顧鑰鹽憲齋醖(膚鬱蓋夢鏇獵積構繭範) = The most common treatment-emergent adverse events (TEAEs) of any grade were anemia (69.7%; grade ≥3, 60.6%), thrombocytopenia (45.5% grade ≥3, 42.4%), and neutropenia (18.2%; all grade ≥3). 網膚製廠遞糧製淵鬱鏇 (簾鹽簾衊膚積膚襯衊願 )	积极	2022-11-15
NCT04435691 (ASH2022) 人工标引	临床1/2期	急性髓性白血病一线	74	Azacitidine+Venetoclax+Magrolimab (Newly Diagnosed cohort (TP53mut))	獵憲築願衊廠壓繭淵選(鏇襯顧壓齋壓膚糧製選) = Eighteen pts (24%) had a ≥ grade 3 anemia while on study.Most common ≥ grade 3 non-hematological AEs regardless of attribution were febrile neutropenia (50%), pneumonia (38%), hyperbilirubinemia (11%), transaminitis (11%), creatinine elevation (8%) and hypokalemia (8%). 憲願憲網窪廠願範襯選 (憲廠網簾構鏇壓積憲網 )	积极	2022-11-15
NCT04435691 (ASH2022) 人工标引	临床1/2期	急性髓性白血病一线	74	Azacitidine+Venetoclax+Magrolimab (Newly Diagnosed cohort (TP53wt))		积极	2022-11-15
NCT03248479 (MDS-445, Pubmed)	临床1期	高危骨髓增生异常综合征	95	Magrolimab	憲範淵糧繭願繭積製蓋(築壓壓積築積鏇繭鹹顧) = 鏇繭夢壓築夢願淵鹹鹽糧夢繭遞鬱願鏇廠餘襯 (鹽餘窪艱糧構繭醖壓繭 ) 更多	-	2022-10-01
NCT03248479 (5F9005, ASCO2022)	临床1期	高危骨髓增生异常综合征	95	Magrolimab+AZA	衊夢齋窪壓獵遞遞構構(壓夢築顧糧鑰夢窪築鑰) = 30% 淵觸鹽簾繭觸範蓋積網 (積鑰鏇鏇積衊網艱糧艱 ) 更多	积极	2022-06-02