Trastuzumab botidotin

丨猎药人俱乐部研究团队整理 抗体药物偶联物（ADC）是一种兼具抗体药物精准靶向和小分子细胞毒药物高效杀伤优势的组合药物，由重组单克隆抗体、连接子和细胞毒性药物三部分组成。ADC 结合单克隆抗体靶向性强和小分子毒素高活性等优点，既可降低小分子细胞毒素的毒副作用，又可提高药物疗效，被形象比喻为“生物导弹”，在肿瘤领域的地位日益突出。 早期的ADC 药物面临免疫原性强、毒性载荷药效不足、连接子不稳定等问题，后续的新产品在DAR 值、payload 等进行多方面优化。随着技术日趋成熟，ADC 市场在2020 年以来迎来爆发期，临床布局和产品审批密集迎来收获期。 近期，国内ADC“收获连连”：科伦博泰的Trop2 ADC药物芦康沙妥珠单抗获得NMPA批准上市，用于治疗三阴乳腺癌（TNBC），它首个国产TROP2 ADC在中国获批上市，也是中国首个获得完全批准上市的国产ADC。同日，华东医药的“同类首创”靶向叶酸受体α（FRα）ADC药物索米妥昔单抗亦获NMPA批准上市，用于治疗既往接受过1-3线系统治疗、FRα阳性、铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者；该药物的国内授权是华东医药以4000万美元首付款和最高2.65亿美元里程碑付款以及约定比例的销售额提成费，从ImmunoGen（被艾伯维收购）手里获得…… 据统计，全球已有16 款ADC 获批，其中9款已在中国获批上市；从适应症来看，其中6 款针对血液瘤、10款针对实体瘤。 据医药魔方数据统计，ADC 药物在2020-2022年销售增速分别为50.66%、34.23%和43.88%，2022 年销售额达77.19亿美元。其中，已上市的ADC 中靶向HER2 的两款ADC 药物Enhertu 和Kadcyla的销售额最高，2023 年销售总额分别达24.56 亿美元和和22.02 亿美元。据Evaluate 最新报告显示，预计2028 年相关的ADC 药物市场规模将再翻两倍增长，达到300 亿美元左右。 全球ADC 药物治疗市场规模（百万美元） 本篇文章主要对2024年底-2025年有望获批的ADC药物最新动态进行汇总；此外，泰朗妥昔单抗亦有望于国内获批上市。 01 Trastuzumab duocarmazine Trastuzumab duocarmazine（T-Duo）是一种新型靶向HER2的ADC，由曲妥珠单抗、可裂解连接子和细胞毒性 payload（杜卡霉素）组成，能通过独特机制发挥抗肿瘤作用。一项在既往接受过治疗的HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）患者中开展的随机化、国际、多中心、III期TULIP研究显示，将既往接受过≥2种HER2靶向MBC方案或T-DM1治疗的HER2阳性局部晚期或MBC患者随机分配至T-Duo（1.2mg/kg q3w）和PC组，分配比例为2：1。研究的主要终点是无进展生存期，通过盲法独立中心审查评估。次要终点包括总生存期、客观反应率和安全性。 数据截止时，T-Duo治疗组的PFS为7.0个月，显著优于医生选择治疗方案的4.9个月（P=0.002）。T-Duo组的总生存期为20.4个月，医生选择组为16.3个月，但这一差异在统计学上并不显著。T-Duo组的客观反应率为27.8%，医生选择组为29.5%。在不良反应上，接受T-Duo治疗的患者中，至少有78.1%经历了至少一次眼部毒性不良事件，而对照组中这一比例为29.2%。在实验组中，有21.2%的患者报告了3级或更高级别的眼部毒性事件，而对照组中没有患者报告。说明尽管存在一定的副作用，但T-Duo在提升无进展生存期方面的潜力不容忽视。 02 博度曲妥珠单抗 博度曲妥珠单抗（KL-A166，A166）采取高有效载荷低毒性DAR 设计，通过稳定酶可裂解连接子将新型高细胞毒性微管蛋白抑制剂duostatin-5在低DAR 的条件下与具有与曲妥珠单抗相同的氨基酸序列的HER2单抗偶联，确保HER2 靶点的有效识别和结合。A166 毒素分子针对肿瘤细胞的作用机理是微管抑制，通过抑制微管影响细胞分裂周期，导致G2/M 期细胞周期阻滞，诱导细胞凋亡。 2023 年5 月，公司已向NMPA 递交了A166 治疗晚期HER2+乳腺癌（3L+）的上市申请，有望成为中国首批获批用于治疗晚期HER2+BC 的国产ADC 产品之一。此外，公司于2023 年6月开展A166 对照T-DM1 作为晚期HER2+ BC 患者二线及以上治疗的确证性三期试验；研究显示，在HER2 阳性乳腺癌领域，KL-A166 最优剂量4.8mg/kg，针对有效性数据，KL-A166（4 线患者）vs DS-8201（2 线患者） vs RC-48（3 线患者）：ORR（73.9% vs NA vs 72.7%），mPFS（12.3m vs 17.8m vs NA）。 03 Patritumab deruxtecan Patritumab deruxtecan（ HER3-DXd）是一款采用第一三共技术设计的潜在first-in-class靶向HER3的ADC，由第一三共和默沙东共同开发和商业化。HER3-DXd于2021年12月被美国FDA授予突破性疗法认定，用于治疗EGFR突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者在接受第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和铂类药物治疗期间或治疗后出现疾病进展。关键性II期HERTHENA-Lung01研究结果显示：在EGFR TKI和铂类化疗后疾病进展的225例EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者中，Patritumab Deruxtecan治疗的客观缓解率（ORR）为29.8%（95%CI：23.9-36.2），包括1例完全缓解和66例部分缓解。中位缓解持续时间为6.4个月（95%CI：4.9-7.8）。 04 德达博妥单抗 德达博妥单抗（datopotamab deruxtecan;，Dato-DXd）是第一三共和默沙东共同开发的另一款靶向TROP2 ADC。该药物抗体部分由人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体（与Sapporo Medical University合作开发）通过可裂解四肽连接子与多个拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（一种依喜替康衍生物，DXd）连接组成。 在一项随机、开放标签 III 期TROPION-Lung01 研究中，比较了 Dato-DXd与多西他赛在既往治疗过的晚期/转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中的疗效和安全性，结果显示：Dato-DXd 组的中位 PFS 为4.4个月，多西他赛组的中位 PFS 为 3.7 个月（P = 0.004）；中位 OS 分别为12.9个月和 11.8 个月（P = 0.530）。在预先指定的非鳞状组织学亚组中，中位 PFS 为 5.5 个月 vs 3.6个月，中位 OS 为 14.6 个月 vs 12.3 个月。在鳞状组织学亚组中，中位 PFS 为 2.8 个月 vs 3.9 个月，中位OS 为7.6 个月 vs 9.4 个月。Dato-DXd 组和多西他赛组中分别有 25.6% 和 42.1% 的患者发生了 ≥3 级治疗相关不良事件，8.8% 和4.1%的患者发生了任何级别的药物相关间质性肺病/肺炎。 此外，TROPION-PanTumor02研究NSCLC队列的结果进一步验证了Dato-DXd单药在中国经治晚期或转移性NSCLC患者中疗效和安全性。结果显示，截至2023年10月9日，中位随访时间8.1个月，经确认ORR达45.0%，中位缓解持续时间（DoR）为8.3个月，疾病控制率（DCR）为85%，中位无进展生存期（PFS）为7.4个月。非鳞癌亚组展现了更令人鼓舞的抗肿瘤活性和生存获益，其ORR高达56.5%，中位PFS长达9.6个月。 05 瑞康曲妥珠单抗 瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）是一款靶向HER2的ADC药物，可特异性结合肿瘤细胞表面上的HER2，随后，偶联物被内吞至细胞内并转运至溶酶体中，通过组织蛋白酶水解释放游离毒素SHR169265，后者可抑制DNA拓扑异构酶I的活性，诱导肿瘤细胞的凋亡。 一项在HER2过表达、扩增或突变的晚期NSCLC受试者中的安全性、耐受性、药代动力学及有效性的I/II期临床研究显示，全剂量组患者中位无进展生存期（mPFS）约9.5个月，经研究者评估确认的客观缓解率（ORR）为38.1%，疾病控制率（DCR）高达90%以上，中位缓解持续时间（DoR）为10.3个月；4.8mg/kg剂量组中位PFS为8.4个月，超过40%的患者在接受治疗后达到了疾病缓解，ORR为41.9%，DCR为95.3%，中位DoR为13.7个月，充分证明了SHR-A1811在HER2突变肺癌治疗中的潜力和价值。 06 维贝柯妥塔单抗 维贝柯妥塔单抗（MRG003）是一款靶向EGFR的ADC，由EGFR靶向单抗与强效的微管抑制有效载荷MMAE分子通过vc链接体偶联而成的ADC，其以高亲和力特异性地结合肿瘤细胞表面的EGFR，通过内吞进入肿瘤细胞后释放强效的有效载荷，从而导致肿瘤细胞死亡。在针对NPC 的IIa 期研究中，主要研究终点是按照RECIST 1.1 标准评估的ORR，次要研究终点包括DCR、DoR、PFS 和安全性。结果显示：截至2023 年3 月15 日，2.0mg/kg 剂量组共有28 例患者可评估，ORR 为39.3%，DCR为71.4%，mDoR 为6.8 个月，mPFS 为7.3 个月。2.3mg/kg剂量组共有29 例患者可评估，ORR 为55.2%，DCR 为86.2%，mDoR 为6.8 个月，mPFS 未成熟。在安全性上，大多数常见的治疗相关不良事件（TRAEs）包括皮疹（49.2%）、瘙痒（41.0%）、贫血（34.4%）和脱发（31.1%）；根据CTCAE 5.0 标准，大多数TRAEs 为1 级或2 级。治疗相关的严重不良事件（SAE）的发生率为11.5%（7/61）。由于TRAEs 的剂量降低发生率为13.1%（8/61），3 名患者停止了治疗（4.9%）。未观察到与治疗相关的死亡事件。 07 Telisotuzumab vedotin Telisotuzumab vedotin（Teliso-V）是一种针对c-Met的ADC，主要用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。该药物由抗 c-Met 人源化单克隆抗体 ABT-700 通过缬氨酸-瓜氨酸连接剂(ABT-700–vcMMAE)与细胞毒性单甲基奥瑞他汀 E (MMAE)偶联组成，以特异性和高亲和力结合靶向表达 c-Met 的肿瘤细胞，并介导 MMAE 直接递送至肿瘤细胞。2期LUMINOSITY 研究招募了局部晚期/转移性c-MetOE NSCLC患者，结果显示：ORR分别为c-Met高表达组34.6%，c-Met中等表达组22.9%，总体28.6%。DOR分别为c-Met高表达组9.0个月，c-Met中等表达组7.2个月，总体8.3个月。最常见的任何级别治疗相关不良事件（TRAEs）包括周围神经病变（30%）、周围水肿（16%）和疲劳（14%）。2例患者发生了5级TRAEs（间质性肺病、呼吸衰竭）。 08 泰朗妥昔单抗 泰朗妥昔单抗（Loncastuximab tesirine）是由ADC Therapeutics开发的一款靶向CD19 ADC药物，将抗 CD19 单克隆抗体与小分子药物SG3199(吡咯并苯二氮杂䓬二聚体（PBD）细胞毒素)偶联在一起；PBD 进入细胞后通过与CD19结合，在肿瘤细胞内释放出的SG3199与DNA结合，使得DNA双链产生交联，阻断DNA链的分离，破坏DNA的复制，以致肿瘤细胞死亡。一项在中国开展的针对R/R DLBCL患者的桥接关键2期OL-ADCT-402-001研究， 中位随访8.5个月，显示ORR为51.6%，完全缓解率为23.4%，部分缓解率为28.1%；各亚组均获得缓解，包括高危亚组。至首次缓解时间为41.0天。缓解患者的中位缓解持续时间（DOR）为6.37个月，其中完全缓解和部分缓解的DOR分别为10.22个月和6.08个月。中位无进展生存期（PFS）为4.96个月，中位总生存期（OS）为9.33个月，中位无复发生存期为6.37个月。没有新的安全信号。 资料来源： 1、各公司官网 2、凯莱英药闻、爱药时空、中国医学论坛报今日肿瘤、CPHI制药在线、聊聊血液 3、国金证券、国泰君安证券、国联证券、申宏万源、民生证券 *文章封面首图及配图，版权归版权所有人所有。若版权者认为其作品不宜供大家浏览或不应无偿使用，请及时联系我们，本平台将立即更正。 SHINE CONSULTANT 上海士研管理咨询有限公司成立于2005年，致力于为组织领导者提供沟通交流与专家智库平台。通过二十年沉淀与积累，覆盖了金融与投资、交通与运输、消费与文旅、医药与医疗、能源与资源、高科与电信、公用与政府等产业领域，服务着全球500强和万余家领导型企业，汇聚了百万余名机构决策者，并与千余家产业权威机构建立了战略伙伴关系。士研咨询秉承专业立身的理念发展队伍，现拥有百余名专业的资深人员，核心管理团队都具有十五年以上的专业经验。