HER2 Positive Colorectal Cancer

作者｜与安4月25日，恒瑞医药四款ADC药物联合治疗的临床试验申请获得CDE批准，其中三款进入Ⅲ期临床阶段，一款进入Ⅱ期临床阶段，为其ADC管线布局带来进一步深化。图1 恒瑞ADC临床获批这四款药物分别是SHR-A2102（Nectin-4 ADC）、SHR-A2009（HER3 ADC）、SHR-A1904（CLDN 18.2 ADC）和SHR-1826（c-Met），联合贝伐珠单抗±阿得贝利单抗（PD-L1）±SHR-8068（CTLA-4单抗）用于治疗实体瘤，其中SHR-A2102还加入化疗，形成五联疗法。根据恒瑞2025年一季度报显示研发费用达15.33亿元，多年来累计研发投入已达460亿元。在持续高强度研发投入的驱动下，在研管线快速推进，创新研发成果加速转化，也促进了业绩增长势头。2025年一季度实现营业收入72.06亿元，同比增长20.14%；归属于上市公司股东的净利润为18.74亿元，同比增长36.90%；归属于上市公司股东的扣非净利润为18.63亿元，同比增长29.35%，交出了亮眼成绩。作为中国创新药企的领军者，恒瑞近年来在ADC领域持续发力，构建了覆盖靶点探索、技术平台创新、临床开发及国际化合作的完整生态体系。其ADC管线数量、技术深度及临床进展均处于国内第一梯队，并逐步在全球市场崭露头角。  01  技术平台：差异化设计与自主创新恒瑞对于ADC药物的探索，最早可追溯至2011年开发首代罗氏HER-2 ADC药物T-DM1的类似药SHR-A1201，整体呈现提早布局、快速调整的特点，两年内推进至临床，后期已移出其在研管线列表；而对于如c-Met等其他靶点的研究，也同样如此。相较于中途入局的国内其他头部药企，恒瑞在这一领域已算得上是深耕多年，并借助持续灵活调整，逐步明确了多个核心靶点，早早打下布局基础。其在ADC领域的核心竞争力主要源于自主研发的恒瑞迅捷模块化ADC创新平台（HRMAP）。该平台以第一三共ADC技术平台为基础，针对毒素Dxd进行改造优化，技术平台确定性高，开发了具有自主知识产权的新一代定点偶联技术，同时包含多种连接子、多种靶向抗体和多种机制的毒素，显著提高了ADC药物的血浆稳定性、均一性和抗肿瘤活性。图2 恒瑞医药HRMAP平台凭借HRMAP平台，恒瑞已衍生出12个获批临床的新型、差异化ADC分子，涵盖HER2、TROP2、Claudin18.2、CD79b、Her-3、Nectin-4等多个靶点，成为国内在ADC药物热门靶点上布局深入、进展靠前的领跑企业。  02   管线布局：梯度储备与适应症全覆盖恒瑞的ADC管线以“靶点差异化”和“适应症广泛性”为特色，形成了从早期临床到上市申报的梯度储备。图3 恒瑞医药肿瘤在研管线一览根据其官网当前显示的在研管线列表，该司共计有9款ADC药物处于临床阶段，其中1款进入上市申报阶段、4款Ⅲ期临床、3款Ⅱ期以及1款1期。研发策略上整体呈现“成熟靶点差异化，新兴靶点抢先机”的特点，搭建全面的ADC产品体系。针对成熟靶点，在HER2、TROP-2等拥挤赛道，恒瑞选择从适应症和联用方案切入。例如，SHR-A1811（HER2 ADC）不仅瞄准HER2阳性乳腺癌，更将适应症拓展至传统HER2靶向药难以覆盖的“低表达”人群（占乳腺癌患者50%以上）。2024年公布的Ⅱ期数据显示，其针对HER2高表达乳腺癌患者的客观缓解率（ORR）为76.3%，同时对HER2低表达患者的ORR达60.4%，疗效获益持久。目前，该药物已在多个疾病领域开展联合方案的探索，包括联合肿瘤免疫治疗、靶向治疗、小分子TKI、化疗、内分泌治疗等，其在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌的Ⅲ期试验已全面铺开，并与其自主研发的PD-L1抑制剂阿得贝利单抗联用探索“去化疗”方案。作为恒瑞进展最快的管线，SHR-A1811已先后8次被CDE纳入突破性治疗品种，包括用于治疗HER2阳性的复发或转移性乳腺癌、HER2低表达的复发或转移性乳腺癌、HER2突变的晚期非小细胞肺癌、HER2阳性结直肠癌以及HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部腺癌。针对处于潜在成熟阶段的新兴靶点，恒瑞则主打抢先进场，以快破局。尚处于1期的SHR-4849（DLL3 ADC）便是一个很好的例子。小细胞肺癌（SCLC）领域长期缺乏有效疗法，而DLL3在多达80%的SCLC患者中高表达。恒瑞的SHR-4849对DLL3中、高表达的不同肿瘤细胞系具有较强的增殖抑制活性，基于明显的旁观者效应，可通过杀伤DLL3高表达细胞释放毒素来杀伤DLL3低表达细胞。2024年，其海外权益以超10亿美元的总额授权给美国IDEAYA，成为中国ADC出海的重要里程碑，也让这一靶点再度备受关注，目前全球范围内暂无DLL3 ADC产品获批上市。可以看出，恒瑞正在稳步构建纵向深化、横向全面的ADC产品体系。基于各阶段全线储备，同时依托多靶点并举和适应症拓展，既能避免在红海市场硬碰硬，又能在蓝海领域建立先发优势。  03  全球视野：从License-out到生态构建自ADC药物开发进入新阶段，双抗ADC和双/多毒素的开发成为早期研发的新方向，联合治疗的开发则成为后期开发的主线路。本次多项联合治疗临床的获批，加速推进了恒瑞在ADC+IO+抗血管生成联合疗法的重点布局。而纵观全局，恒瑞对自家产品的期待又远非“先手布局”、“产品出海”这般简单。不同于传统的一次性授权，恒瑞在DLL3 ADC交易中保留大中华区权益，同时与IDEAYA共享后续临床开发收益。这种“风险共担、利益共享”的License-out模式，为其后续管线的海外授权提供了十分出色的范本。而更早之前其与Hercules的“Newco”交易，则更是凭借60亿美元的交易金额创下国内记录，直接助燃这一新出海模式，同时作为对外许可交易对价的一部分，也让恒瑞获得了Hercules 19.9%的股权。自2018年以来，恒瑞与全球范围内先后开展了13笔对外许可交易，涉及16个分子实体，潜在总交易额约为140亿美元，首付款总额约为6亿美元，另获若干合作伙伴的股权。目前，该司有氟唑帕利、海曲泊帕、SHR0302等超20项国际临床试验在海外开展，并有3款创新药获FDA孤儿药认定。具体到ADC药物上，则有4款ADC产品—SHR-A2009、SHR-A1912、SHR-A1921、SHR-A2102先后获FDA快速通道资格认定。当前正在加快推进其临床试验及上市注册进度。针对未来出海策略，恒瑞医药总裁、首席运营官冯佶在2024年度业绩暨现金分红说明会上表示，公司的国际化策略还是内生发展与对外合作并重，稳步推进国际化进程。可以看出，其最终目标在于通过技术授权、联合开发、海外自主研发的三步走策略，构建全球化的ADC生态。  写在最后  恒瑞医药在ADC领域的崛起，见证了其从技术模仿到经验沉淀再到自主创新的突破与飞跃。从技术平台设计创新，收获保留更多有效性和更强稳定性的产品，到HER2 ADC挑战多项适应症，以持续拓宽的覆盖面实现产品的多领域布局深入，再到DLL3 ADC授权案彰显中国智造的价值认可，其每一步突破，都在推进构建多元化创新管线矩阵，以内生式发展能力赋能全球。未来几年，随着其核心产品上市进程和临床试验的不断推进，我们或将看到其在ADC领域的关键破局和重大进展，见证助力开启中国医药创新从“追赶”走向“引领”的时代。引用：恒瑞医药官网文章和其他公开资料共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

根据国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)网站公示，3月以来(截至3月28日)，有3款创新药纳入突破性治疗品种名单，包括恒瑞医药的注射用SHR-A1811、康宁杰瑞的注射用JSKN003、顺健生物的奥雷巴替尼片。另有2款创新药拟纳入突破性治疗品种名单。　　其中，恒瑞医药的注射用SHR-A1811(瑞康曲妥珠单抗)于3月27日纳入突破性疗法，拟适应症为注射用SHR-A1811用于既往接受含铂化疗及免疫检查点抑制剂治疗失败的HER2表达(IHC≥1+)的复发或转移性宫颈癌。这是该产品第 8 次突破性疗法认定。　　资料显示，瑞康曲妥珠单抗是恒瑞医药自主研发的 HER2 ADC，由曲妥珠单抗、可裂解连接子及拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷 SHR169265 组合而成，其有效载荷 SHR169265 不仅具有更高的膜穿透能力，还显著增强了细胞杀伤效果。更关键的是，该药物在连接子与毒素之间创新性地引入了手性环丙基设计，较大地提升了药物化学稳定性，有效控制了毒素的精准释放，并显著降低了早期释放可能引发的副作用。　　据悉，此前瑞康曲妥珠单抗已经有 7 次纳入突破性治疗，适应症分别为用于 HER2 阳性的复发或转移性乳腺癌患者；用于 HER2 低表达的复发或转移性乳腺癌；单药治疗既往含铂化疗失败的 HER2 突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者；单药治疗既往经奥沙利铂、氟尿嘧啶和伊立替康治疗失败、HER2 阳性结直肠癌；既往至少一线抗 HER2 治疗失败的 HER2 阳性晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者；用于既往接受过一种或一种以上治疗方案的 HER2 阳性不可切除或转移性胆道癌患者；治疗 HER2 表达的铂耐药复发上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。　　此外，3月27日CDE网站还公示，恒瑞医药1类新药HRS-5965胶囊拟纳入突破性治疗品种，适应症为原发性IgA肾病。公示日期为2025年3月27日至4月3日。　　资料显示，HRS-5965胶囊是以补体活化系统旁路途径中B因子为靶点的小分子抑制剂，临床前研究显示，其在补体介导的溶血模型中展现出高效抑制作用，安全性优势显著。　　据悉，恒瑞医药拟开发该产品用于治疗IgA肾病、特发性膜性肾病、C3肾病和狼疮性肾炎等补体参与介导的原发性或继发性肾小球疾病，以及阵发性睡眠性血红蛋白尿、非典型溶血性尿毒症综合征、冷凝集素病等补体参与介导的溶血性贫血。　　目前，HRS-5965的头个3期临床研究正在进行中，该研究旨在评估HRS-5965胶囊对比一款C5补体抑制剂治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)的有效性与安全性。而本次拟纳入突破性治疗品种的原发性IgA肾病适应症目前正处于2期临床阶段。　　此外，根据CDE网站公示，信达生物的IBI363也拟纳入突破性治疗品种，用于既往未经过系统性治疗的不可切除局部晚期或转移性肢端型及黏膜型恶性黑色素瘤。公示日期为2025年3月21日至3月28日。　　资料显示，IBI363是信达生物在研的一款PD-1/IL-2α-bias双特异性抗体融合蛋白。针对本次拟纳入突破性治疗品种的适应症，信达生物已经于今年3月初启动IBI363的关键注册研究，同时这也是IBI363的头个关键注册临床研究。　　而康宁杰瑞的注射用JSKN003、顺健生物的奥雷巴替尼片分别于3月18日、3月4日纳入突破性疗法，适应症分别为适应症为铂耐药复发性上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌；奥雷巴替尼联合化疗一线治疗新诊断费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ ALL)。　　免责声明：在任何情况下，本文中的信息或表述的意见，均不构成对任何人的投资建议。图文来源：制药网 喜欢我们文章的朋友点个“在看”和“赞”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~免责声明“汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。信息来源：药机君往期推荐本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。

2025年3月19日，恒瑞医药子公司苏州盛迪亚生物医药有限公司的抗体偶联药物（ADC）创新药——注射用瑞康曲妥珠单抗（研发代号：SHR-A1811）被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）纳入拟突破性治疗品种公示名单，用于复发或转移性宫颈癌。 这一消息标志着瑞康曲妥珠单抗在该领域治疗方面的临床研究获得了高度认可，同时也体现了该药物在多个瘤种治疗领域的潜力。 图1. 瑞康曲妥珠单抗纳入拟突破性治疗品种，来源：CDE官网 1 瑞康曲妥珠单抗 拟被纳入突破性疗法 根据CDE的公示信息，瑞康曲妥珠单抗此次被纳入拟突破性治疗品种的适应症为“用于既往接受含铂化疗及免疫检查点抑制剂治疗失败的人表皮生长因子受体2（HER2）表达（IHC≥1+）的复发或转移性宫颈癌”。这一适应症的纳入，是基于瑞康曲妥珠单抗在治疗HER2表达的复发或转移性宫颈癌患者中展现出的显著临床疗效和安全性。 突破性疗法认定是国家药品监督管理局为鼓励研究和创制具有明显临床优势的药物而设立的一种特殊审评程序。被认定为突破性疗法的药物，通常具有以下特点： 用于防治严重危及生命或者严重影响生存质量的疾病； 尚无有效防治手段或者与现有治疗手段相比有足够证据表明具有明显临床优势。 瑞康曲妥珠单抗此次被纳入拟突破性治疗品种，意味着其在治疗复发或转移性宫颈癌方面具有显著的临床优势，有望为患者提供更有效的治疗选择。 2 瑞康曲妥珠单抗的 创新与潜力 瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）是恒瑞医药自主研发的以HER2为靶点的抗体药物偶联物（ADC）。该药物通过与HER2表达的肿瘤细胞结合并内吞，在肿瘤细胞溶酶体内通过蛋白酶剪切释放毒素，诱导细胞周期阻滞从而诱导肿瘤细胞凋亡。这种独特的机制使得瑞康曲妥珠单抗能够精准地攻击肿瘤细胞，同时减少对正常细胞的损害，从而提高治疗的安全性和有效性。 瑞康曲妥珠单抗的研发历程中，已经开展了多项Ⅰ~Ⅲ期临床研究，涵盖HER2表达或突变的晚期实体瘤、晚期胃癌或胃食管结合部腺癌、结直肠癌、晚期非小细胞肺癌、早期或晚期乳腺癌、胆道癌、妇科恶性肿瘤等多个瘤种。这些临床研究不仅验证了瑞康曲妥珠单抗在不同瘤种中的疗效和安全性，还为其未来的市场应用提供了坚实的数据支持。 此次是瑞康曲妥珠单抗第8次被纳入拟突破性治疗品种。此前，该药物已被纳入突破性治疗品种名单的七项适应症包括： HER2低表达的复发或转移性乳腺癌； HER2阳性的复发或转移性乳腺癌； 既往含铂化疗失败的HER2突变的晚期非小细胞肺癌； 既往经奥沙利铂、氟尿嘧啶和伊立替康治疗失败、HER2阳性结直肠癌； 既往至少一线抗HER2治疗失败的HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部腺癌； 既往接受过一种或一种以上治疗方案的HER2阳性不可切除或转移性胆道癌； HER2表达的铂耐药复发上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。 这一系列突破性疗法认定，充分体现了瑞康曲妥珠单抗在多个瘤种治疗领域的临床潜力和创新价值。 3 宫颈癌治疗现状与 瑞康曲妥珠单抗的临床价值 宫颈癌是我国女性生殖系统肿瘤中发病率较高的疾病之一，2022年新发病例约15万，死亡人数约5.6万。尽管筛查和疫苗接种使宫颈癌的发病率有所下降，但该疾病仍是威胁全球女性健康的重要公共卫生问题。 对于复发或转移性宫颈癌患者，目前的一线推荐治疗为含铂化疗的联合治疗方案，但一线治疗失败后，二线免疫治疗仅对少数患者有效，且一旦治疗失败，传统的非铂类单药化疗疗效十分有限。因此，开发新的抗肿瘤治疗药物，尤其是针对HER2表达的宫颈癌患者，具有重要的临床意义。 约20%的宫颈癌患者存在HER2表达，这类肿瘤具有浸润性强、无病生存期短、预后差等特点。然而，目前尚无针对HER2表达宫颈癌的获批药物，临床需求亟待满足。 瑞康曲妥珠单抗的出现，为HER2表达的复发或转移性宫颈癌患者带来了新的希望。其通过精准靶向HER2表达的肿瘤细胞，能够显著提高治疗效果，改善患者的预后和生活质量。 4 恒瑞医药的ADC布局 恒瑞医药作为国内领先的创新药研发企业，一直致力于通过创新药物的研发和商业化，解决未被满足的临床需求。瑞康曲妥珠单抗的开发和突破性疗法认定，是恒瑞医药在肿瘤治疗领域战略布局的重要成果之一。通过不断拓展研发管线，恒瑞医药在多个疾病领域取得了显著进展，展现了其强大的研发实力和创新能力。 图2. 恒瑞医药研发管线数量，来源：其官网 恒瑞医药建立了专有的恒瑞迅捷模块化ADC创新平台（HRMAP），专注于研究ADC和其他生物偶联药物。在传统ADC领域，恒瑞医药已将包括瑞康曲妥珠单抗在内的超过10种具有恒瑞专门设计的DXh有效载荷的差异化ADC分子推进至临床阶段。这一创新平台不仅提高了ADC药物的研发效率，还为恒瑞医药在ADC领域的持续创新提供了坚实的技术支持。 5 市场前景与未来展望 瑞康曲妥珠单抗的突破性疗法认定，为其未来的市场应用奠定了坚实基础。随着其在多个瘤种中的临床研究不断推进，瑞康曲妥珠单抗有望在更多适应症中获得批准，从而为更多患者提供治疗选择。特别是在HER2表达的复发或转移性宫颈癌治疗领域，瑞康曲妥珠单抗有望成为新的标准治疗方案，填补市场空白。 恒瑞医药在创新药物研发领域的持续投入和战略布局，使其在国内外市场上取得了显著的竞争优势。通过不断拓展研发管线，加强国际合作，恒瑞医药有望在未来推出更多具有国际影响力的创新药物。瑞康曲妥珠单抗的成功，不仅为恒瑞医药在肿瘤治疗领域树立了新的里程碑，也为国内创新药研发企业的发展提供了宝贵经验。 结 语 瑞康曲妥珠单抗被纳入拟突破性治疗品种，是恒瑞医药在创新药物研发领域取得的又一重要成果。这一事件不仅体现了瑞康曲妥珠单抗在治疗复发或转移性宫颈癌方面的显著临床价值，也展示了恒瑞医药在ADC药物研发领域的强大实力。 随着瑞康曲妥珠单抗的临床研究不断推进和市场应用不断扩大，我们期待其能够为更多患者带来希望，同时也期待恒瑞医药在未来能够推出更多创新药物，为全球患者提供更好的治疗选择。 参考资料： 1. 恒瑞医药官网、官方公众号 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。