The H3RAKLES trial would allow patients with a progressive metastatic breast cancer to have access to one more line of systemic therapy. Patients included in this trial will have already received at least two lines of chemotherapy (and potentially several lines of endocrine therapy for patients with a HR+ disease). In this setting, few treatments have demonstrated a clinically meaningful benefit, and any additional option is valuable. Furthermore, the pre-clinical and clinical rationale indicate a high probability of clinical benefit, as previously shown in Table 1, with all patients treated with trastuzumab and a TKI targeting HER2 displaying a response. Besides, with several years of hindsight for the combination of lapatinib, trastuzumab and capecitabine, we expect excellent tolerance with the same treatment without capecitabine.
The H3RAKLES single-arm phase II trial will evaluate the combination of tucatinib, a HER2 TKI, and trastuzumab, a HER2-directed antibody in patients with a HER2-not amplified metastatic or unresectable breast cancer harboring an activating ERBB3 mutation. To demonstrate the actionability of ERBB3 mutations, all patients will receive a combination of trastuzumab and tucatinib, in 3-weeks cycles.

开始日期2025-12-05

申办/合作机构

Institut Curie

[+3]

NCT06961331

/ Active, not recruitingN/A

Real-world Clinical Outcomes of Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine Following Trastuzumab Deruxtecan for the Treatment of HER2-postive Metastatic Breast Cancer

A retrospective study of de-identified (to preserve patient privacy) patient information from the Flatiron Health Database to describe 3L and 4L real-world (rw) outcomes (e.g. time to next treatment, time to discontinuation, and overal survival) of the tucatinib-trastuzumab-capecitabine triplet therapy immediately following T-DXd therapy in patients diagnosed with HER2+ metastatic breast cancer (mBC) in the United States.

开始日期2025-05-07

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT06686394

/ Recruiting临床1/2期

HERTHENA-Breast-01: A Phase 1b/2, Multicenter, Open-label, Dose-Finding Study to Evaluate the Safety and Antitumor Activity of Patritumab Deruxtecan in Participants With HER2 Positive Unresectable Locally Advanced Breast Cancer or Metastatic Breast Cancer

Researchers want to learn if patritumab deruxtecan (MK-1022) can treat certain breast cancers. The breast cancers being studied are HER2 positive unresectable locally advanced or metastatic (the cancer has spread to other parts of the body). The goals of this study are to learn:
* About the safety and how well people tolerate of patritumab deruxtecan
* How many people have the cancer respond (get smaller or go away) to treatment

开始日期2025-02-26

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme LLC

[+1]

100 项与妥卡替尼相关的临床结果

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100 项与妥卡替尼相关的转化医学

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100 项与妥卡替尼相关的专利（医药）

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318

项与妥卡替尼相关的文献（医药）

2025-12-01·Current Neurology and Neuroscience Reports

Emerging Therapies for Brain Metastases in NSCLC, Breast Cancer, and Melanoma: A Critical Review

Review

作者: Gowda, Maya ; Camacho, Alejandra M ; Ranjan, Tulika ; Ahluwalia, Manmeet S ; Podder, Vivek

PURPOSE OF REVIEW:

Advancements in precision medicine have shifted the treatment paradigm of brain metastases (BM) from non-small cell lung cancer (NSCLC), breast cancer, and melanoma, especially through targeted therapies focused on specific molecular drivers. These novel agents have improved outcomes by overcoming challenges posed by the blood-brain barrier (BBB) and resistance mechanisms, enabling more effective treatment of BM.

RECENT FINDINGS:

In NSCLC, therapies such as osimertinib have improved efficacy in treating EGFR-mutant BM, with emerging combinations such as amivantamab and lazertinib offering promising alternatives for patients resistant to frontline therapies. In HER2-positive breast cancer, significant advancements with tucatinib and trastuzumab deruxtecan (T-DXd) have transformed the treatment landscape, achieving improved survival and intracranial control in patients with BM. Similarly, in triple-negative breast cancer (TNBC), novel therapies such as sacituzumab govitecan (SG) and datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) offer new hope for managing BM. For melanoma, the combination of immune checkpoint inhibitors such as nivolumab and ipilimumab has proven effective in enhancing survival for patients with BM, both in BRAF-mutant and wild-type cases. Developing targeted therapies penetrating the BBB has revolutionized BM treatment by targeting key drivers like EGFR, ALK, HER2, and BRAF. Despite improved survival, challenges persist, particularly for patients with resistant genetic alterations. Future research should optimise combination therapies, overcome resistance, and refine treatment sequencing. Continued emphasis on personalized, biomarker-driven approaches offers the potential to further improve outcomes, even for complex cases.

2025-11-01·Lancet Regional Health-Europe

Real-world efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine and tucatinib as second-line and third-line treatments for HER2-positive metastatic breast cancer: two target trial emulation studies

Article

作者: Haddy, Nadia ; Mansouri, Imène ; Desplas, David ; Zureik, Mahmoud ; Di Meglio, Antonio ; Jourdain, Hugo

Background:

The management of HER2-positive metastatic breast cancer (HER2⁺ mBC) has rapidly evolved. We assessed the real-world efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) versus trastuzumab emtansine (T-DM1) and tucatinib by emulating two phase III trials.

Methods:

We emulated two target trials using the French National Health Data System: T-DXd versus T-DM1 and T-DXd versus tucatinib, for second- and third-line HER2⁺ mBC treatment. We included patients from September 2020 to September 2023, and followed them until death or April 2024. We emulated treatment assignment randomization with inverse probability of treatment weighting. Efficacy outcomes included time to treatment discontinuation (TTD) and overall survival (OS). Safety outcomes included cause-specific hospitalizations.

Findings:

In the second-line treatment emulation (n = 2931: 1633 T-DM1, 1298 T-DXd), T-DXd had longer TTD (median 14⋅1 versus 6⋅5 months; weighted hazard ratio, wHR [95% confidence interval, CI], 0⋅46 [0⋅42-0⋅51]) and OS (median not reached; wHR [95% CI], 0⋅66 [0⋅55-0⋅80]) than T-DM1. We observed more cases of interstitial lung disease in the T-DXd group. In the third-line treatment emulation (n = 2391: 566 tucatinib, 1825 T-DXd), T-DXd had longer TTD (median 11⋅8 versus 5⋅8 months; wHR [95% CI], 0⋅60 [0⋅53-0⋅68]) and OS (median 31⋅7 versus 26⋅6 months; wHR [95% CI], 0⋅79 [0⋅69-0⋅92]) than tucatinib. T-DXd tended to protect from cardiac disorders (wHR [95% CI], 0⋅44 [0⋅26-0⋅74]) while enhancing respiratory disorders occurrence (wHR [95% CI], 1⋅72 [1⋅03-2⋅89]).

Interpretation:

In this real-world study, T-DXd was more effective than T-DM1 as a second-line treatment and tucatinib as a third-line treatment, in line with clinical trial results.

Funding:

None.

2025-11-01·JACC. Advances

Statin Use in Patients With Cancer

Article

作者: Legasto, Carlo S ; Chou, Emily ; Schulte, Brian C ; Baik, Alan H ; Chin, Alan K

BACKGROUND:

Cardiovascular disease and cancer share common risk factors. Statins, which are widely prescribed for cardiovascular disease prevention, have potential for drug-drug interactions (DDIs) with oncology agents.

OBJECTIVES:

This study quantifies and characterizes interactions between statins and recently approved oncology agents. Additionally, the study evaluates statin prescribing trends in patients with cancer.

METHODS:

Food and Drug Administration oncology drug approvals from June 2019 to June 2024 were screened for interactions with 5 commonly prescribed statins using UpToDate Lexidrug. Interaction severity was classified into 5 risk levels. Statin prescribing rates, stratified by cancer type, were characterized through a scoping review of 20 PubMed-indexed observational studies.

RESULTS:

Of 138 oncology agents, 33 (23.9%) exhibited DDIs with statins. Simvastatin demonstrated the highest interaction rate (22% [30/138] of oncology drugs), while pravastatin had the fewest (4% [5/138] oncology drugs). Most interactions (88%, 71/81) were classified as level C, requiring monitoring. Contraindicated interactions (level X) were identified for adagrasib, tucatinib, and asciminib. Across the 23,3774 patients in the included studies, statin use was most common in prostate (53%, 57,926/109,140 of patients) and lung cancer (32%, 1403/4344), and least common in liver (8%, 3100/39,722) and breast cancer (10%, 1519/15,078).

CONCLUSIONS:

Statin-oncology agent DDIs are relatively common but rarely is statin use contraindicated. Frequency of statins use varies according to cancer type. These findings highlight the importance of individualized risk-benefit assessments that consider prognosis, cardiovascular risk, potential drug interactions, and patient preferences to guide statin use in cancer patients.

289

项与妥卡替尼相关的新闻（医药）

2025-10-27

·国际检验医学杂志

前锋·新锐 | 靶向蛋白降解技术在癌症治疗中的应用进展

导读：靶向蛋白降解(TPD)技术是一种通过招募细胞内蛋白酶体或溶酶体系统清除致病蛋白的新技术,为疾病治疗提供了新策略。与传统治疗方法相比,TPD具有作用于“不可成药”靶点、克服耐药性、高选择性等优势,其中,蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)和分子胶是其代表性方法,在E3连接酶拓展、接头设计及递送系统等方面均取得重大进展,并逐步进入临床研究。PROTAC与分子胶不仅能够靶向关键癌蛋白、克服耐药,还能通过调节免疫反应达到治疗的目的,展现出广阔的临床应用前景。以李丹丹副研究员为通信作者的文章“靶向蛋白降解技术在癌症治疗中的应用进展”已在本刊进行知网首发。文章综述了两类技术的研究进展及其在癌症治疗中的应用现状,并结合检验医学视角,探讨其在疗效监测和个体化用药中的潜力与挑战。本文已被本刊录用并于2025年10月16日在中国知网发表，转载、引用请注明出处。引用格式：姚富丽,李宗颖,沈柳伶,等.靶向蛋白降解技术在癌症治疗中的应用进展[J/OL].国际检验医学杂志,1-8[2025-10-16].https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.3969/j.issn.1673-4130.2025.21.001. 靶向蛋白降解技术在癌症治疗中的应用进展姚富丽，李宗颖，沈柳伶，李丹丹△ 重庆医科大学附属第二医院检验科，重庆400010 癌症、炎症等多种疾病的发生发展与蛋白质的表达异常或功能失调密切相关。传统的治疗药物多为蛋白抑制剂，即通过抑制蛋白活性发挥作用，但有些蛋白质并无抑制剂发挥作用的相关靶点，导致常规药物仅能靶向约 20% 的可成药蛋白，且容易因为治疗靶点的突变而产生耐药性[1]。靶向蛋白降解(TPD)技术是一种利用内源性蛋白降解系统如泛素-蛋白酶体系统（UPS）和溶酶体进行蛋白质降解的新方法，可以最大限度地减少脱靶效应并克服耐药性，为传统意义上“不可药物治疗”的相关疾病提供靶向治疗，成为近年来生物医药领域的研究热点[2-6]。在真核细胞中，存在可以清除异常蛋白的蛋白酶体和溶酶体，一般而言，蛋白酶体通过UPS消除短寿命蛋白质和可溶性错误折叠蛋白质[7]，除蛋白酶体外，UPS还包括各种泛素连接酶和去泛素化酶（DUB）。而溶酶体负责降解长寿命蛋白质、不溶性蛋白质聚集体、大分子化合物等[8]。TPD技术的核心是设计能诱导目标蛋白与降解系统相互作用的分子，通过泛素化修饰标记靶蛋白并被降解系统降解，其中，蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）和分子胶是具有代表性的2项技术。近年来，多种运用PROTAC技术的药物已进入临床试验，分子胶由于其独特的稳定性及相对分子质量小的特点也备受关注，但相关临床药物研究较少[9]。随着对TPD研究的不断深入，TPD分子设计效率和靶点覆盖范围显著提升，有望开发更多的药物对癌症进行治疗[10-11]。本文对PROTAC、分子胶等TPD技术的研究现状及其在肿瘤治疗中的应用进展进行综述，以期为未来发展及相关研究提供参考。 1 TPD技术研究现状 1.1 PROTAC 1.1.1 E3连接酶拓展人体内有超过600种E3连接酶，然而仅有少量这些酶的配体应用于TPD，大多集中在4种主要的E3连接酶：小鼠双微体2同源物（MDM2）、凋亡蛋白抑制剂（IAP）、VHL和CRBN。发现新的E3连接酶并优化其配体对于开发新的靶向治疗药物和增强药理学功效至关重要[12-13]。Kelch样ECH关联蛋白1（KEAP1）与核因子相关E2因子2（Nrf2）相互作用以调节细胞保护性蛋白。因此，KEAP1-Nrf2的蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂的发现引起了人们对应激相关疾病治疗的关注[14]。2021年，JIN等[15]使用E3连接酶配体KEAP1开发了PROTAC MS83，其在MDA-MB-468细胞中对溴结构域包含蛋白（BRD）3和BRD4的降解比dBET1更持久。2022年，裴静等[16]发现了一种天然产物长胡椒碱（PL）作为E3连接酶配体，他们先用竞争性活性位点导向蛋白质分析谱法证实PL可与多种E3连接酶结合，再将PL与CDK 9选择性抑制剂（SNS-032）偶联合成了可靶向降解CDK9的PROTAC 955，并使用TurboID诱饵实验测出KEAP1是955通过PL共价连接招募的唯一E3连接酶蛋白。簇集素蛋白2（CUL2）E3连接酶蛋白fem-1同源物B（FEM1B）是细胞对还原性应激反应的重要调节因子。2022年，NOMURA等[17]发现一种基于氯乙酰胺的共价配体EN106，作为FEM1B的配体，EN106可通过ABPP与FEM1B上的半胱氨酸之间形成了一个直接的共价键。利用这一特性，他们将EN106与JQ1和达沙替尼的偶联形成了NJH-1-106和NJH-2-142，并成功降解了BRD4和BCR-ABL。2024年，BANSOD等[18]发现三结构域蛋白4（TRIM4）可以作为E3连接酶，通过第415和439号位的赖氨酸的泛素化结合来降解肿瘤进展位点2（TPL2）。ZHU等[19]报道了KEAP1，其为CRL3复合物的特异性配体，它们可以特异性结合，并通过泛素介导抗氧化蛋白硫氧还原蛋白（SRX）残基的降解。斑点型POZ蛋白（SPOP）在调节蛋白质降解中起着关键作用，并在各种癌症中高效表达，包括前列腺癌和浆液性子宫内膜癌，大多数肾癌和几乎所有的透明细胞肾癌。2025年，DENG等[20]报道了PROTAC MS479，它可以直接结合GLP作为桥接蛋白招募SPOP，从而实现对BRD4/3/2的靶向降解，见图1。由此证明SPOP也可作为E3连接酶。此外，DCAF1、KLHDC2、SKP1等新型E3连接酶也被开发利用于靶向蛋白降解[21-23]。图1 MS479通过GLP招募SPOP降解BRD4 1.1.2 接头设计、合成及应用 PROTAC的活性及降解效率受配体的亲和力、接头的性质和亲和力等的影响，所以除了拓展E3连接酶外，其对接头的优化也至关重要。HAN等[24]研究证明，尽管在PROTAC的设计过程中使用了活性较弱的VHL配体，但通过优化接头仍然可以实现具有弱活性VHL配体的PROTAC对目标蛋白的高效降解，故对接头的优化很有必要。三唑是稳定而具有多种功能的化合物，加了三唑的接头，可以很好地促进PROTAC与靶蛋白和E3泛素连接酶形成三元复合物来增强靶蛋白的降解活性，还可增强PROTAC分子与靶蛋白的结合亲和力[25]。2022年，LOREN等[26]报道发现，当4-羟基他莫昔芬用作弹头并通过含三唑的接头与E3配体连接时，得到的PROTAC可以有效降解雌激素受体（ER），并且发现在优化接头长度和连接方式后，化合物VHL-1在MCF-7细胞系中具有最好的ERα降解活性，与以前报道的ER蛋白降解剂相比，三唑的引入大大提高了VHL-1的降解活性。2025年，ZHAO等[27]使用三唑将先导咪唑加吡啶的酪氨酰-DNA磷酸二乙酯酶1（TDP1）抑制剂与沙利度胺连接在一起，形成了许多不同长度接头的PROTAC二价缀合类似物，这些类似物可以募集VHL和CRBN，从而达到降解TDP1的目的，较短的接头在体外基于凝胶的荧光测定中保留对TDP1的微摩尔级抑制。PIERRI等[28]基于三唑和喔啉杂环支架，设计和合成了一系列BRD9靶向降解剂，通过计算机模拟评价、合成、结合亲和力测定和体外分析，最终鉴定出了2种基于VHL的PROTAC，其在急性髓性白血病细胞中具有较强的蛋白质降解和抗增殖活性。见图2。单饱和氮杂环在接头中的应用也越来越广泛，哌啶和哌嗪是常用的材料，作为半刚性化合物，在一定程度可以上增强接头的刚性，并使接头变为更容易参与形成三元复合物的构象，从而增强对靶蛋白的降解活性。当口服给药时，由于PROTAC的相对分子质量较大，表现出较差的药代动力学值。连接哌啶或哌嗪后，可为PROTAC分子提供碱性中心，有助于提高PROTAC的口服生物利用度，增强其在生物药代动力学系统内的代谢。XIE等[29]报道了一系列使用图卡替尼作为弹头降解HER2的PROTAC。通过分析HER2和图卡替尼的分子对接结果，他们在喹啉的第6位引入1-丙基哌嗪，提供后续连接位点，再将CRBN配体连接到基于哌嗪环的柔性链上，其中CH7C4是最有效的且对靶标具有高选择性。在10 mg/kg的剂量下，CH7C4对BT-474异种移植物表现出高达73%的肿瘤抑制率。2024年，LI等[30]在利用含有叠氮基的泊马来酰胺类似物来设计PROTAC分子8d，实验结果显示，8d可以降解溴结构域PHD锌指转录因子（BPTF），直接增加HCC细胞上天然细胞毒性受体配体的浓度，促进了NK细胞对其的识别，从而在体外和体内增强NK细胞对HCC的细胞毒性。在优化设计接头时，除了引入唑类和单饱和氮杂环外，还有通过结构-活性关系（SAR）优化接头长度[31]等其他方法。ZHANG等[32]报道了一种无接头的PROTAC，他们将N-降解子直接偶联到多种癌蛋白的配体上设计出了Pro-BA，成功降解了EML4-ALK和BCR-ABL，并且通过实验证明无接头的Pro-BA分子在底物结合、泛素化和降解、细胞生长抑制和抗肿瘤功效方面表现出优于带有3个聚乙二醇（PEG）单元的Pro-PEG3-BA，其相对分子质量更小，具有良好的口服生物利用度。图2 PROTAC降解BRD9 1.1.3 新型给药方式 PROTAC的相对分子质量较大，从而影响它的膜穿透能力及口服利用度。为解决这一问题，研究人员提出新型的给药方式，协助药物入胞发挥作用。2023年，QI等[33]设计出了一种光笼型PROTAC（phoBET1），并将其负载于介二氧化硅纳米粒（UMSNs）中，构建出近红外光激活的PROTAC纳米笼（UMSNs@phoBET1），从而达到可以光控靶蛋白降解的目的。在980 nm近红外光照射下，UMSNs@phoBET1纳米笼可被激活，通过可控模式释放活性PROTAC，降解BRD4并诱导MV-4-11癌细胞凋亡。2024年，LIU等[34]构建了一种由前列腺素E合成酶3（PTGES3）结合肽与E3泛素连接酶配体泊马来酰胺组成的PTGES3靶向降解剂，并通过脂质体递送实现高效入胞，见图3。该复合物在体内外均能有效诱导PTGES3蛋白降解。GAO等[35]设计了一个区域受限的PROTAC纳米颗粒，它装载了在低氧和正常氧气环境下均可激活的PROTAC前体药物，用于精确操纵BRD4的降解，并清除肿瘤。纳米颗粒增加了PROTAC的穿透力，增加了其生物利用度。 WANG等[36]通过将可靶向降解BRD 4的 PROTAC与受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）抗体偶联，开发了一种新型降解剂-抗体偶联物（DAC）。DAC在抗原结合和内化后表现出较强的降解活性和细胞毒性。与未结合的PROTAC相比，DAC在PC 3和MDA-MB-231异种移植小鼠模型中表现出更优的药代动力学和强效抗肿瘤功效。WANG等[37]的研究发现，分化簇CD36介导的内细胞级联是细胞摄取大分子和极性分子、扩展五规则Ro5分子(eRo5)和超越五规则Ro5分子（bRo5）的主要机制。通过前药方法对CD36的结构进行修饰来增加PROTAC与CD36的亲和力，从而提高PROTAC的细胞摄取、蛋白质降解效率，以及体内外抗肿瘤活性都得到了显著提高。这为基于化学诱导的内吞作用的药物发现、开发和潜在的临床应用提供了一种新的方法。图3 脂质体辅助给药 1.2 分子胶 1.2.1 用于筛选分子胶的方法与PROTAC一样，分子胶降解剂通过诱导E3连接酶与目标蛋白之间的相互作用来发挥作用，但分子胶的相对分子质量远小于PROTAC，由于其发现主要依赖于偶然，很多学者研究了各种方法去解决这个问题。KING等[38]使用共价化学蛋白质组学方法发现了一种共价分子胶降解剂——EN450，它能诱导E2结合酶UBE2D1与NFKB1的结合，以蛋白酶体和泛素化修饰方式降解NFKB1。HSIA等[39]使用正交遗传筛选等方法，研究出了BRD2和BRD4的双功能降解剂——IBGs，它们不是像PROTAC那样以反式连接靶标和连接酶发挥作用，而是同时以顺式接合并连接靶蛋白的2个相邻结构域，通过分子内2个功能域协同作用增强 E3 连接酶与靶蛋白的相互作用，显著提高了降解效率。KANG等[40]通过解析E3连接酶与分子胶及靶蛋白形成的复合物结构，并结合计算建模分析，深入研究分子胶诱导靶向降解的作用机制，从而更好地开发分子胶。除此之外，KAPCAN等[41]提出了“类分子胶”的概念，他们开发了一种双重邻近标记策略，使嵌合体能够在三元复合体中将非相互作用的血清抗体与肿瘤表面蛋白共价交联，从而达到降解靶蛋白的目的。 1.2.2 各种新发现的分子胶 LI等[42]报道了一组可以作为分子胶降解剂的物质，即JQ1的衍生物，其通过辅助DCAF16共价修饰发挥作用，降解DRB4。GU等[43]报道了一种新型分子胶Aurovertin B(AB)，并确定AB是一种有效的抗肿瘤药物，它与冠蛋白1A（CORO1A）结合，促进其与NEDD8和TRIM4的相互作用，从而促进CORO1A的泛素化和蛋白酶体降解。RAZUMKOV等[44]发现了基于CRBN的分子胶，可以靶向降解G2检查点激酶（WEE1），见图4。WEE1是一种重要的细胞分裂激酶，可磷酸化并抑制CDK1/细胞周期蛋白B以应对DNA损伤，在许多癌症中失调。LI等[45]报道了具有二氮杂萘酮支架的新型分子胶MGD-4，该分子胶可以通过CRBN靶向降解IKAKOS家族锌指蛋白（IKZF1）、IKZF2和IKZF3，在MM和AML细胞中表现出亚微摩尔的抗增殖作用。图4 HZR-1衍生物（分子胶）降解靶蛋白 2025年，CHEN等[46]开发了能降解NIMA相关蛋白激酶7（NEK7）的LC-04-045，其对NEK7具高选择性，还可有效抑制下游细胞因子的分泌，包括IL-1β和IL-18，表明NEK7 MGDs还能治疗炎症性疾病。甲异靛（Mei）已被临床用于治疗慢性粒细胞白血病（CML），但其发挥作用的确切分子靶点尚不清楚。ZHANG等[47]研究表明，Mei可作为分子胶水，将PKMYT1和TRIM25之间的相互作用增强了约30倍，从而促进了PKMYT1的有效降解。在原位异种移植模型中，PKMYT1降低可延迟白血病进展并减少淋巴结转移。相信此类研究的增多，能够促进靶向药物的发展，为肿瘤患者带来福音。 2 在癌症治疗中的应用 2.1 靶向癌蛋白及克服肿瘤耐药性肿瘤在治疗过程中，由于抑制剂的长期高浓度作用，可能会造成毒性积累以及突变，导致耐药性或代偿机制的激活。RAS是人类癌症中常见的癌基因家族，KRAS基因是RAS基因家族中最常见的突变基因，约占所有RAS驱动癌症的85%，突变位点常见于甘氨酸残基（G12、G13）、谷氨酰胺残基61（Q61）[48]。2022年，LI等[49]报道了低相对分子质量的靶向PROTAC——KP-14。该分子以KRAS G12C-IN-3为弹头，招募E3连接酶CRBN，有效诱导NCI-H358细胞中KRASG12C的降解并抑制其增殖。YANG等[50]开发了一种高效的KRASG12C PROTAC，YN14，其可显著抑制肿瘤生长。 SHERYL等[51]报道了一种强效、选择性、口服生物可利用的PROTAC——ARV-471，其可同时结合细胞内E3连接酶CRBN和ER的配体结合结构域（LBD），通过UPS降解ER。在ER+细胞中快速降解ER，且在突变体中的效果相同。在体内模型中，与氟维司群相比，每日一次口服ARV-471，显著抑制了肿瘤生长。EMIRI等[52]报道了OPB-171775作为一种新型分子胶，在胃肠道间质瘤（GIST）患者来源的异种移植（PDX）模型中具有强效抗癌活性，KIT突变后仍能诱导磷酸二酯酶3A和Schlafen家族成员12之间形成复合物，导致多种细胞应激和死亡（图5），提示其有望成为当前对TKI耐药的晚期GIST患者的新的治疗策略。ZHOU等[53]报道了一种有效的、选择性的、可以口服的CDK12/13 PROTAC——ZLC491。该化合物在TNBC MDA-MB-231细胞中有效降解CDK12和CDK13，还能有效抑制长基因的转录和表达，并显著抑制多种TNBC细胞系的增殖。重要的是，ZLC491在大鼠中的口服生物利用度为46.8%，并在MDA-MB-231异种移植小鼠模型中对CDK12/13表现出有效的体内降解作用。XIE等[54]开发了一种基于核酸适体的分子束缚剂，他们将靶向糖基化细胞型朊蛋白（PrPC）的适配体TT-1e改造成分子束缚剂TTe-TTe，它可以诱导PrPC聚集并将其在黑色素瘤细胞的溶酶体中降解，该束缚剂在体外和体内均能有效抑制黑色素瘤的增殖，不仅为黑色素瘤的治疗提供了新的策略，同时也为朊病毒相关疾病治疗提供了潜在的应用策略。图5 OPB171775治疗癌症机制 2.2 参与免疫调节与免疫治疗免疫治疗，又称生物治疗，是一种通过调节机体免疫反应（增强或抑制）来实现疾病治疗的策略，在癌症领域，免疫治疗展现出广阔的应用前景。Bruton′s酪氨酸激酶（BTK）在调节B细胞的增殖、成熟和编程细胞死亡过程中发挥关键作用。近年来，抑制BTK已成为治疗血液恶性肿瘤和自身免疫性疾病的有效治疗方法。JAIME等[55]合成的PROTAC——SJF-620，使用了VHL和CRBN配体，并保持BTK配体和接头长度不变。SJF-620有望成为治疗C481突变型慢性淋巴细胞白血病的有效策略。张靖宇等[56]报道了BTK-PROTAC C13，其具有良好口服生物利用度和靶向BTK降解活性，在血液肿瘤细胞中，C13可显著降低BTK蛋白水平并抑制肿瘤细胞生长。因此，C13或许可作为治疗淋巴瘤的新型药物。 IKZF2是调控T细胞功能的关键转录因子，IKZF2缺乏会减少小鼠的肿瘤生长。SIMONE等[57]发现了IKZF2 的选择性分子胶降解剂NVP-DKY709，其可将CRBN配体的选择性从IKZF1转向IKZF2从而导致IKZF2的降解。在小鼠体内，NVP-DKY709可延缓人源化免疫系统肿瘤的生长。NVP-DKY709还可作为癌症免疫治疗的免疫增强剂。CHEN等[58]报道了分子胶PVTX-405，其是一种强效、有效、高选择性和口服有效的IKZF2降解剂。PVTX-405可降解IKZF2，同时保留其他CRBN新底物。PVTX-405通过降解IKZF2增加了炎症因子白细胞介素（IL）-2的产生并降低Teff的抑制活性，促进Teff细胞增殖。 HUANG等[59]研究团队合成了NLP@C-PROTAC，其可靶向降解ZBP1，使IL-18、IL-6、IL-1β、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和干扰素β（IFN-β）等促炎细胞因子水平降低，导致炎症反应强度降低，相关机制见图6。这表明NLP@C-PROTAC可以特异性降解Z-DNA结合蛋白1（ZBP1），从而抑制促炎细胞因子的产生并调节免疫反应以控制炎症。脆性X智力低下蛋白（FMRP）是一种RNA结合蛋白（RBP），FMRP往往在人类肿瘤中异常高表达，与肿瘤的侵袭、转移和免疫逃避密切相关。PENG等[60]报道了一种PROTAC Sc1-VHLL，其可通过泛素化途径在小鼠和人癌细胞中特异性降解内源性FMRP。FMRP降解显著改变了癌细胞的分泌模式，导致促炎细胞因子水平增加和免疫调节物质水平减少。在CT26荷瘤小鼠模型中，肿瘤细胞内FMRP的降解显著促进淋巴细胞和CD8+T细胞的浸润，并降低Treg细胞的比例，重塑促炎性肿瘤微环境，当与免疫检查点阻断（ICB）疗法组合时，还可以显著抑制肿瘤生长。图6 NLP@C-PROTA调节免疫反应机制 3 小结和展望近年来，TPD技术发展迅速，其凭借最大限度降低脱靶效应、克服耐药性，以及对传统“不可成药”靶点的有效性，在癌症治疗中展现出巨大潜力。然而，TPD技术的应用与发展仍面临多重挑战：一是降解途径相对单一，目前大多数PROTAC和分子胶依赖于蛋白酶体途径，溶酶体途径相关研究仍显不足；二是E3连接酶资源有限，尽管人体内存在600余种E3连接酶，但当前可应用于TPD的仅十余种；三是PROTAC相对分子质量较大，导致口服生物利用度和细胞渗透性较差；四是分子胶虽具相对分子质量小和稳定性高的优势，但设计难度大，其发现多依赖于偶然性；五是脱靶问题，这也是目前TPD临床应用中面临的最大挑战。未来TPD技术的研究可能侧重于以下五个方面：第一，加强溶酶体途径降解的基础研究，深入阐明其分子机制，并将其原理应用于靶向药物开发；第二，挖掘并开发更多可用的E3连接酶，扩展降解靶点范围，为PROTAC与分子胶技术开辟更广阔的空间；第三，优化PROTAC分子结构，降低相对分子质量、提高生物利用度与膜渗透性，从而改善药代动力学特性；第四，建立系统化的分子胶设计与筛选策略，减少对偶然发现的依赖；第五，设计具有更高选择性的TPD分子，拓展新型、组织特异性E3连接酶，避免依赖于广泛表达的连接酶。随着机制研究与技术创新的不断深入，TPD有望成为新一代癌症治疗的重要支柱，为人类疾病的精准与高效治疗提供坚实保障。参考文献略专家简介李丹丹，中共党员，医学博士后，副主任技师/副研究员，硕士生导师，双创导师，重庆市中青年医学高端人才；现就职于重庆医科大学第二临床医学检验科，主要从事感染性、免疫性疾病及肿瘤的实验室诊断及临床疾病相关标志物检测新技术研究；主持国家自然科学基金青年项目1项，中国博士后科学基金第73批面上项目1项，重庆市博士后研究项目特别资助1项，重庆市自然科学基金项目2项，重庆市科卫医学联合项目2项，重庆市高等教育教学改革研究项目1项；以第一或通信作者（含共同）发表SCI论文10余篇，授权国家发明专利2项，申请受理2项；荣获第九届中国国际“互联网+”大学生创新创业大赛重庆赛区金奖、中国国际大学生创新大赛重庆赛区金奖，以及第九届全国大学生生命科学竞赛（创新创业类）国家级一等奖，并被授予“重庆市优秀创新创业导师”“重庆市优秀指导教师”荣誉称号。 END 编辑：宣艳艳审校：张耀元李丹丹

蛋白降解靶向嵌合体

2025-10-25

·医学新视点

致敬时代 | 97%难治患者肿瘤稳定、缩小甚至消失！多款乳腺癌“新克星”接连登场，改变无数患者命运

编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）统计，乳腺癌是全球第二大高发癌症，也是全球女性中最常见的癌症。从古罗马时代开始，手术一直承担着乳腺肿瘤治疗的重任。19世纪末到20世纪上半叶，旨在减少复发的乳腺癌根治术（将切除范围从乳腺拓宽到周围的淋巴和胸肌）成为主流，消除激素依赖的“内分泌外科治疗”（即手术切除卵巢等器官）也开始萌芽。20世纪中叶以后，科学家逐渐认识到盲目扩大切除区域并不能改善患者的预后。同时，放疗与化疗快速发展，乳腺癌病理机制也逐渐被揭开，一系列新型药物得以研发问世，在传统手术和放化疗基础上形成了抗内分泌药物与抗人表皮生长因子受体2（HER2）靶向药物治疗并驾齐驱的局面，之前激进的手术方式逐渐退出历史舞台。近十多年来，随着病理学、分子生物学、基因检测等学科和技术的发展，科学家们已经认识到乳腺癌是一类分子水平上具有高度异质性的疾病，探索出了更多治疗策略，新药研发技术的更迭也带来了全新分子类型的药物。乳腺癌治疗可谓进入了“大航海时代”。图片来源：123RF 作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴和重要贡献者，药明康德在过去25年发展历程中，很荣幸见证了多款乳腺癌创新疗法从实验室到临床的突破历程，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速多款乳腺癌创新疗法的研发进程、造福病患。今天这篇文章将回望近25年来乳腺癌创新疗法的发展历程，向那些帮助广大患者解锁疾病“治愈密码”的英雄们致敬。内分泌药物治疗：“最常见”乳腺癌患者的希望 20世纪60年代，随着雌激素受体（ER）被发现，科学家们逐渐认识到，大约60%~80%的乳腺癌都是激素依赖型（包括雌激素、孕激素、生长激素等），即激素受体（HR）阳性乳腺癌。因此可开发抗激素的内分泌治疗药物来抑制这类乳腺癌的生长。相比手术和放化疗，这类疗法的针对性和选择性更强，也逐渐取代了之前激进的“内分泌外科手术”。 20世纪70年代末，针对ER阳性乳腺癌的抗雌激素药物他莫昔芬（tamoxifen，商品名：Nolvadex）获FDA批准上市，拉开了乳腺癌内分泌药物治疗的序幕。多款芳香化酶抑制剂也相继登场，其中药理作用较强且耐受性较好的要数90年代末出现的第三代芳香化酶抑制剂，包括阿那曲唑（anastrozole，商品名：Arimidex）、来曲唑（letrozole，商品名：Femara）和依西美坦（exemestane，商品名：Aromasin）。同一时期，以戈舍瑞林（goserelin，商品名：Zoladex）为代表的促性腺激素释放激素激动剂类药物也开始用于HR阳性乳腺癌患者。21世纪初，新的选择性雌激素受体调节剂氟维司群（fulvestrant，商品名：Faslodex）获FDA批准上市，用于HR阳性/HER2阴性乳腺癌。传统内分泌治疗药物是通过“截断”激素供给来“饿死”癌细胞，而它的“好帮手”细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂的出现，则推动内分泌疗法迈入了联合治疗的全新时代。 CDK4/6抑制剂通过阻断细胞周期中的关键调控蛋白，从而抑制癌细胞的增殖。相比仅内分泌治疗，内分泌治疗药物联合CDK4/6抑制剂可将患者的无进展生存期延长一倍以上。2015年以来，多款CDK4/6抑制剂陆续问世，如哌柏西利（palbociclib，商品名：Ibrance）、瑞波西利（ribociclib，商品名：Kisqali）与阿贝西利（abemaciclib，商品名：Verzenio）。这类药物不仅适用于疾病晚期，在早期乳腺癌的辅助治疗中也正在彰显潜力。近年，在中国获批用于乳腺癌的CDK4/6抑制剂还有达尔西利（商品名：艾瑞康）、吡洛西利（商品名：轩悦宁）、伏维西利（商品名：复妥宁）、来罗西利（商品名：汝佳宁）和泰瑞西利（商品名：康美纳）。首款HER2靶向疗法曲妥珠单抗的诞生除了激素这一影响因素外，一些基因也被发现与癌症的发生发展有关。在这条道路上，以HER2为靶点的曲妥珠单抗的诞生具有划时代意义——它是人类历史上第一个靶向致癌蛋白的单克隆抗体药物，也是第一个用于实体瘤治疗的靶向药物，并开创了乳腺癌靶向治疗的先河，自上市以来已惠及数百万名乳腺癌患者。曲妥珠单抗的问世还要从1985年说起，那时基因泰克（Genentech，现为罗氏旗下子公司）的科学家阿克塞尔·乌尔里希（Axel Ullrich）博士和阿特·列文森（Art Levinson）博士发现了HER2基因，并推测其可能与癌症相关。1986年，乌尔里希博士关于HER2的分享引起了加州大学洛杉矶分校丹尼斯·史莱门（Dennis J. Slamon）教授的关注，二人随即开始了多年的合作。1987年，他们在《科学》杂志上发表研究，证实HER2基因确实与乳腺癌有关——在部分乳腺癌细胞中，HER2基因表达量非常高，而HER2阳性的乳腺癌比其他亚型扩散得更快、预后更差。后续一系列研究进一步证实了HER2会促进侵袭性癌症的形成。不难想象，如果能开发一种抗体药物来阻断HER2这种受体蛋白与配体的结合，进而抑制它的功能，可能是一种不错的选择。然而，当基因泰克的迈克尔·谢泼德（H. Michael Shepard）博士和同事们成功设计出适用于人体治疗的抗体时，尚处于初创期的基因泰克因公司规划，决定停止支持尚未有成功先例的抗HER2新药开发。加上当时产业界对“单克隆抗体渗透实体肿瘤”的可能性有所犹疑，这一项目几乎到了死亡边缘。好在，谢泼德博士、史莱门教授和基因泰克参与该项目的科学家们并未死心。他们通过放射性标记实验证明，这些抗体只在HER2过表达的肿瘤细胞中积累，并开发出了识别HER2阳性女性乳腺癌患者的诊断测试。此外，史莱门教授还经常在基因泰克的办公楼附近向路人介绍HER2项目的亮眼数据，大量无药可治的患者被打动，愿意参加临床试验。史莱门教授还在机缘巧合下成功说服了基因泰克的一位副总裁成为该项目的支持者，这位副总裁的母亲被确诊乳腺癌，他也深知患者有多么需要新的治疗选择。终于，在各方齐心协力之下，HER2项目被重启了。 1998年9月，经历了长达10年的曲折研发之路后，曲妥珠单抗（trastuzumab，英文商品名：Herceptin）成为首款获得FDA批准上市的HER2靶向药物。2001年发布的一项3期临床试验显示，在患有HER2阳性转移性乳腺癌、且此前未因癌症转移进行过化疗的患者中，只接受标准化疗的患者1年死亡率是33%，联用曲妥珠单抗后，1年死亡率减少到了22%。更多HER2靶向疗法：从造福部分患者，到改变超一半患者的命运在曲妥珠单抗问世后，科学家们继续探索开发出了一系列以HER2为靶点的具有不同作用机制的靶向药物，比如2013年问世的全球首个获批用于实体瘤的抗体偶联药物（ADC）、也是首款乳腺癌ADC疗法——恩美曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine，商品名：Kadcyla）。ADC疗法通过结合单抗的靶向能力与化疗药物的杀伤力，可以更精准有效打击癌细胞。 2019年，第二款靶向HER2的乳腺癌ADC疗法德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，商品名：Enhertu）闪耀登场，这款疗法在ADC的细胞毒性药物和连接子上进行了多种技术创新，带来了优异的疗效数据：在接受过多种（中位数为6种）前期疗法的HER2阳性乳腺癌患者中，德曲妥珠单抗让多达97.3%的患者肿瘤缩小、消失或保持稳定（即疾病控制），患者的中位无进展生存期长达16.4个月。不过问题来了——属于HER2阳性、适合HER2靶向药的患者只占所有乳腺癌患者的约20%。但“HER2阴性”并不等于癌细胞没有表达HER2，其中大部分只是表达水平不高而已。为了让HER2低表达的患者也有靶向药可用，医药企业与科学家们又踏上了探索之路。之前已经“一战成名”的德曲妥珠单抗，也是在HER2低表达领域试水的药物之一，并于2022年再次带来了出乎意料的惊喜成果。这项临床试验的参与者都是HER2低表达的转移期乳腺癌患者，无法使用过去的HER2靶向药。试验中，相比标准疗法（化疗），德曲妥珠单抗能让患者肿瘤进展或死亡的风险降低50%。人们开始确信，真的有HER2靶向药可以打破常规限制，让HER2低表达的患者也能获益。有多少乳腺癌患者是HER2低表达呢？80%的乳腺癌患者被认为是HER2阴性，但其中超过60%是有低度HER2表达的。也就是说，德曲妥珠单抗让HER2靶向药适用人群从原来的不到20%的HER2乳腺癌患者，一下子增加到了一半以上。德曲妥珠单抗带来的这一颠覆性发现，让乳腺癌从分类与治疗都发生了翻天覆地的变化。2个月后，也就是2022年8月，美国FDA批准了德曲妥珠单抗在HER2低表达乳腺癌患者中的使用，正式开启了乳腺癌的分类与治疗变革。其他获FDA批准用于HER2阳性乳腺癌的靶向药还有：帕妥珠单抗（pertuzumab，商品名：Perjeta）、马吉妥昔单抗（margetuximab，商品名：Margenza）、拉帕替尼（lapatinib，商品名：Tykerb）、奈拉替尼（neratinib，商品名：Nerlynx）和tucatinib（商品名：Tukysa）。在中国获批上市的还有吡咯替尼（商品名：艾瑞妮）、伊尼妥单抗（商品名：赛普汀）和维迪西妥单抗(商品名：爱地希)。这些新药为HER2阳性患者带来了更丰富的治疗选择。免疫疗法和Trop-2靶向疗法：为难治患者带来新选择尽管内分泌治疗和HER2靶向治疗覆盖了绝大多数乳腺癌患者，但并不适用于号称是“最毒”的三阴性乳腺癌。三阴性乳腺癌既不表达ER或孕激素受体（PR），也不是HER2阳性，难以针对性治疗，远端转移患者的5年生存率只有15%，远远低于HR阳性/HER2阴性与HR阴性/HER2阳性患者。不过，这并不意味着三阴性乳腺癌没有任何可以靶向的靶点。近年来，免疫疗法在癌症治疗中掀起变革，也向“最难治”的三阴性乳腺癌发起了挑战，其中帕博利珠单抗（pembrolizumab，商品名：Keytruda）于2020年获FDA批准，联合化疗用于治疗有PD-L1表达的不可切除局部复发性或转移性三阴性乳腺癌。科学家们还发现，在多种恶性肿瘤中表达量上调的Trop-2，在一些三阴性乳腺癌患者的癌细胞中也有表达。2020年，针对这一靶点的ADC疗法戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，商品名：Trodelvy）获FDA加速批准上市，为三阴性乳腺癌患者带来新的治疗选择。同样靶向Trop-2的ADC疗法还有德达博妥单抗（datopotamab deruxtecan，商品名：Datroway），于今年获FDA批准用于治疗HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者。此外，PD-1抑制剂特瑞普利单抗（商品名：拓益），以及靶向Trop-2的抗体偶联药物芦康沙妥珠单抗（商品名：佳泰莱）也于去年在中国获批三阴性乳腺癌适应症。针对遗传因素的其他靶向疗法与此同时，越来越多与乳腺癌相关的致癌突变也浮出水面。多款针对这些驱动基因的疗法陆续问世，拓展了乳腺癌治疗的蓝图。比如大家现在熟知的BRCA1和BRCA2基因，在20世纪90年代就被发现与遗传性乳腺癌有关。大约5%-10%的乳腺癌患者携带有BRCA基因突变。经过20多年的耕耘，多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂破茧而出——2018年，奥拉帕利（olaparib，商品名：Lynparza）、他拉唑帕利（talazoparib，商品名：Talzenna）获FDA批准上市，让携带生殖系BRCA基因突变的HER2阴性转移性乳腺癌患者有了靶向治疗药物。PARP蛋白是BRCA基因相关的替代修复通路，在BRCA突变癌症中同时抑制PARP会出现“合成致死”效应，从而杀死癌细胞。在中国获批用于这类乳腺癌治疗的PARP抑制剂还有氟唑帕利（商品名：艾瑞颐）。在乳腺癌最常见类型（HR阳性/HER2阴性）中，还有一个基因突变极具意义——约40%的这类晚期乳腺癌患者携带PIK3CA突变，PI3K通路改变是这些患者疾病恶化、治疗耐药的最常见原因。2019年，alpelisib（商品名：Piqray）成为FDA批准的首款用于治疗乳腺癌的PI3K抑制剂。在携带PIK3CA突变的HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者中，相比仅用抗激素治疗，加用alpelisib让患者的中位无进展生存期接近翻倍。2024年，另一款PI3K抑制剂伊那利塞（inavolisib，商品名：Itovebi）也获批上市。 ESR1突变、PIK3CA/AKT1/PTEN变异同样会导致患者对内分泌疗法更容易耐药。针对这些通路，从2023年到今年9月底，共有3款疗法获FDA批准用于特定乳腺癌患者，包括两款雌激素受体降解剂艾拉司群（elacestrant，商品名：Orserdu）和imlunestrant（商品名：Inluriyo），以及一款AKT抑制剂卡匹色替（capivasertib，商品名：Truqap）。此外，ATM、PALB2和TP53等基因也被陆续发现与乳腺癌有关，目前也已有相关研究在进行中。乳腺癌管理进入“慢病”时代，探索仍在继续过去25年间，FDA共批准了至少26款治疗乳腺癌的新疗法，除上述药物之外，还有化疗药白蛋白紫杉醇（paclitaxel，商品名：Abraxane）、伊沙匹隆（ixabepilone，商品名：Ixempra）和艾立布林（eribulin，商品名：Halaven），以及mTOR抑制剂依维莫司（everolimus，商品名：Afinitor）；近25年在中国获批乳腺癌适应症的还有化疗药物表柔比星（商品名：法玛新）、长春瑞滨（商品名：诺维本）、紫杉醇脂质体（商品名：力扑素）、多西他赛（商品名：泰索帝）和优替德隆（商品名：优替帝），以及组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂西达本胺（商品名：爱谱沙）和恩替司他（商品名：景助达）。作为新药研发一体化赋能平台，药明康德很荣幸能为其中多款疗法的研发提供赋能、助力合作伙伴的这些创新疗法来到全球患者身边。得益于这些疗法的诞生、发展和乳腺癌早期筛查的推广，自20世纪90年代起，全球乳腺癌死亡率已呈现下降趋势。如今，乳腺癌的5年生存率在部分国家和地区已达到90%以上，乳腺癌管理正在进入“慢病”时代。尤其近十年来，乳腺癌创新疗法迎来新一轮蓬勃发展，近10个不同细分治疗方向纷纷迎来“首款”疗法，让治疗更精准、更有效，更多患者的生命得以延长。图片来源：123RF 不过，人类对乳腺癌的攻坚战远未结束，产业圈仍在探索更多创新疗法以更进一步改善患者生存。当前还有800多款针对乳腺癌的新疗法正处于积极的临床研究中，其中近60款疗法已进入3期临床阶段，涵盖小分子靶向药、多肽类药物（包括环状多肽和多肽偶联药物）、非降解型分子胶和治疗性疫苗（包括多肽疫苗）等。在攻克乳腺癌的漫漫征途中，正是科学家们的坚守，以及广大患者及其家庭的信任，才让诸多创新疗法从理念变为现实。最后，让我们再次向那些不畏艰难、抗击乳腺癌的勇士们致以崇高的敬意。药明康德也期待与业界同仁继续同行，见证更多创新疗法的问世，为广大患者带去更多选择与希望。参考资料（可上下滑动查看） [1] Bray, F., Laversanne, M., Sung, H., Ferlay, J., Siegel, R. 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Retrieved Sep 19, 2025 from https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2025/camizestrant-reduced-the-risk-of-disease-progression-or-death-by-56-in-patients-with-advanced-hr-positive-breast-cancer-with-an-emergent-esr1-tumour-mutation-in-serena-6-phase-iii-trial.html 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，传递医学新知

放射疗法抗体药物偶联物临床研究

2025-10-24

·网易号

一线治疗！重磅口服肺癌新药拟纳入优先审评

10 月 23 日，CDE 官网显示，勃林格殷格翰的宗艾替尼片拟纳入优先审评品种，用于存在 HER2（ERBB2）酪氨酸激酶结构域激活突变的不可切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。宗艾替尼是勃林格殷格翰开发的一款口服 HER2 酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可选择性抑制 HER2，同时避免对野生型 EGFR 的抑制，从而最大程度减少相关毒性。2025 年 8 月，该产品在中国获批上市，用于治疗存在 HER2 激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性 NSCLC成人患者。2024 年 4 月，中国生物制药与勃林格殷格翰达成战略合作协议，双方将依托各自优势和资源，共同在中国内地研发和商业化勃林格殷格翰的肿瘤药物管线，其中就包括宗艾替尼。近日，勃林格殷格翰在 2025 年 ESMO 大会上首次公布了宗艾替尼治疗晚期 HER2 突变 NSCLC 初治患者的 Beamion LUNG-1 Ib 期临床数据。结果显示，盲态独立中心影像评估确认的缓解率为 77%，其中96% 的患者实现了疾病控制。安全性可控，其不良事件（AEs）与此前已接受治疗患者中观察到并报告的情况相似。此前已经获批的口服 HER2 抑制剂，还有西雅图遗传学公司（Seattle Genetics）研发的图卡替尼（Tucatinib ），于2020年获批用于治疗乳腺癌和结直肠癌。正在研发中的另一款同类药物同样是来自勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）的BAY2927088（sevabertinib），2025 年 3 月 21 日，该药拟纳入优先审评，用于治疗携带 HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过一种全身性治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，2024 年 2 月曾被授予突破性疗法认定。加入读者交流群：商务合作：杨小雨 15210041717

100 项与妥卡替尼相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11141	妥卡替尼	L01	DB11652

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
HER2阳性结直肠癌	美国	Seagen, Inc.	2023-01-19
转移性乳腺癌	瑞士	Seagen, Inc.	2020-05-07
HER2阳性乳腺癌	美国	Seagen, Inc.	2020-04-17

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转移性结直肠癌	临床3期	美国	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	中国	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	日本	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	阿根廷	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	澳大利亚	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	奥地利	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	比利时	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	巴西	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	加拿大	Seagen, Inc.	2022-10-24
转移性结直肠癌	临床3期	智利	Seagen, Inc.	2022-10-24

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05132582 (HER2CLIMB-05, BusinessWire) 人工标引	临床3期	HER2阳性转移性乳腺癌 HER2 Positive	-	TUKYSA + trastuzumab + pertuzumab	鬱獵膚壓構鹽憲憲選壓(網蓋鏇鏇觸壓範糧積繭) = 獵築壓獵鹹鏇膚繭壓築膚鹽窪糧構艱鹽簾醖鹹 (壓網願顧鹹憲窪願壓鬱 ) 达到	积极	2025-10-14
				Placebo + trastuzumab + pertuzumab	-
NCT04539938 (HER2CLIMB-04, CTgov)	临床2期	转移性HER2阴性乳腺癌 \| HER2阳性乳腺癌	70	tucatinib+Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd)	選醖夢淵衊構網觸廠顧 = 鏇糧廠醖廠鏇遞簾襯淵獵蓋願築齋艱鹹廠膚艱 (範蓋鬱獵顧範窪網遞餘, 構齋築鏇鑰襯衊窪淵齋 ~ 網鹹鬱網膚膚觸願網網) 更多	-	2025-07-31
UNICANCER (ASCO2025)	N/A	HER2阳性转移性乳腺癌三线 HR+ \| HR-	101	Tucatinib, Trastuzumab, Capecitabine (TTC)	繭蓋壓鹽蓋餘範範觸齋(鹽壓遞觸衊網選鏇獵鹹) = 窪壓襯獵餘糧憲鑰遞襯鬱鏇獵齋選遞膚餘構鏇 (憲鬱餘願簾顧蓋繭膚夢, 3.9 ~ 5.8) 更多	积极	2025-05-30
NCT04579380 (SGNTUC-019, ESMO_BC 12025 \| ESMO_BC 22025) 人工标引	临床2期	HER2阳性乳腺癌 ERBB2 Mutation (Activating)	31	Tucatinib 300 mg PO BID + Trastuzumab 8 mg/kg IV followed by 6 mg/kg Q3W	觸獵蓋餘窪繭繭選壓糧(獵顧獵觸窪選選鑰繭願) = 醖積鹹窪遞淵積餘齋醖鏇壓鑰遞獵網糧淵艱襯 (鏇壓遞積鏇顧顧鏇積簾, 26.9 ~ 58.2) 更多	积极	2025-05-16
ESMO_BC2025	N/A	HER2阳性转移性乳腺癌 HER2 positive	89	Tucatinib before T-Dxd	憲艱壓鑰襯齋齋鹽壓鹹(鹽鏇願網艱顧餘繭積壓) = 積顧糧醖餘網願醖遞窪願簾膚齋廠醖鏇鑰廠鏇 (顧築衊鹹淵獵艱鹽鑰餘 ) 更多	-	2025-05-14
				T-Dxd before Tucatinib	憲艱壓鑰襯齋齋鹽壓鹹(鹽鏇願網艱顧餘繭積壓) = 鹽鑰鏇網鹹壓選艱糧衊願簾膚齋廠醖鏇鑰廠鏇 (顧築衊鹹淵獵艱鹽鑰餘 ) 更多
NCT04579380 (SGNTUC-019, Pubmed \| Nat Med) 人工标引	临床2期	转移性乳腺癌 HER2 Positive	31	Tucatinib + Trastuzumab	窪顧範構淵觸製鏇衊範(製範繭醖膚製醖齋鏇鏇) = 鏇鏇廠膚醖廠選蓋選鏇廠鬱齋夢鹹壓艱蓋壓糧 (選艱淵襯觸顧鹽製鏇憲, 26.9 ~ 58.2) 更多	积极	2025-03-01
NCT04499924 (MOUNTAINEER-02, CTgov)	临床2/3期	HER2阳性胃食管腺癌 \| 食管腺癌 \| 局部晚期胃食管交界处腺癌 ... 更多	17	Paclitaxel (Paclitaxel 60 mg/m^2)	觸壓積鑰鑰願襯範鏇遞 = 餘繭糧夢艱網餘窪鬱襯艱遞壓窪齋網簾襯範艱 (憲醖構積鑰憲壓憲壓構, 壓選顧鏇窪鏇繭顧艱鹽 ~ 鹽憲餘顧蓋鏇艱廠觸簾) 更多	-	2025-01-22
				Paclitaxel (Paclitaxel 80 mg/m^2)	觸壓積鑰鑰願襯範鏇遞 = 獵願壓製壓膚醖廠膚廠艱遞壓窪齋網簾襯範艱 (憲醖構積鑰憲壓憲壓構, 鏇願膚願製鏇餘齋觸網 ~ 願鬱餘繭襯繭鏇窪淵醖) 更多
NCT04579380 (SGNTUC-019, CTgov)	临床2期	局部晚期恶性实体瘤 \| HR阳性乳腺癌 \| 乳腺癌 ... 更多	217	Tucatinib+Trastuzumab (Tucatinib+Trastuzumab (Cohort 1))	餘簾選獵淵遞餘鏇繭積 = 願願齋觸鑰襯繭膚衊觸選餘夢觸製製築範憲顧 (襯糧壓願選夢艱憲餘壓, 網構廠餘衊齋繭膚範糧 ~ 觸齋選積觸鏇艱壓選夢) 更多	-	2024-11-13
				Tucatinib+Trastuzumab (Tucatinib+Trastuzumab (Cohort 2))	餘簾選獵淵遞餘鏇繭積 = 簾鬱繭構糧選餘獵艱構選餘夢觸製製築範憲顧 (襯糧壓願選夢艱憲餘壓, 壓獵廠淵壓構鏇鑰壓鑰 ~ 願襯遞鑰糧鑰簾膚襯積) 更多
ACTRN12620000767909 (ESMO2024) 人工标引	临床2期	HER2阳性癌症 ERBB2 Amplification \| ERBB2 Mutation (Activating)	31	Tucatinib trastuzumabumab	獵窪願憲餘鹽積鬱憲構(憲製餘襯選蓋餘壓鏇築) = 網繭窪遞遞獵鹹窪繭醖壓築網積觸糧鹽憲鬱製 (衊製餘範鹽繭觸簾襯遞 ) 更多	积极	2024-09-14
				Tucatinibtrastuzumab	獵窪願憲餘鹽積鬱憲構(憲製餘襯選蓋餘壓鏇築) = 選糧廠襯糧築築鏇醖餘壓築網積觸糧鹽憲鬱製 (衊製餘範鹽繭觸簾襯遞 ) 更多
NCT04721977 (MK-7119-001, CTgov)	临床2期	局部晚期不能切除的乳腺癌	66	Tucatinib+Trastuzumab+Capecitabine	網鑰鑰艱簾窪憲鑰憲鹹 = 齋觸齋衊艱築範選壓選構廠選顧製築願糧構齋 (鏇獵築壓鹽築蓋願夢獵, 襯簾網廠蓋齋構餘夢壓 ~ 鬱願簾艱鏇鬱齋餘膚築) 更多	-	2024-08-09