Hangzhou DAC Biotechnology Co., Ltd.

如果说参加JPM Healthcare大会如同去米其林餐厅吃饭、参加ASCO大会如同去生鲜超市，那么参加AACR大会就如同逛农贸市场。随着欧美药企BD交易的标的由以前的临床项目为主，到现在出现更多的临床前产品，中国药企的BD战场也从JPM Healthcare大会、ASCO大会转向了AACR大会。刚刚结束的AACR25吸引了超过200款来自中国的创新药亮相，其中ADC产品数量近100款。中国ADC火力全开，其中不乏大量的双抗ADC及双Payload ADC这些赛道领先的技术，甚至还有几款“脑洞大开”的ADC。1、LBL-058LBL-058是由维立志博利用其自己的Linker/Payload技术平台，开发出的靶向DLL3的TCE双抗-药物偶联物（TEC），由靶向CD3/DLL3的双抗与新型拓扑异构酶1抑制剂（TOP1i）载荷组成。LBL-058在不同DLL3表达量的小细胞肺癌（SCLC）肿瘤细胞系中均展现出强效的杀伤。在临床前动物模型中，LBL-058在异种移植瘤模型中诱导持久的肿瘤消退，双抗介导的T细胞激活与ADC的细胞毒产生协同效应，可能克服单一DLL3靶向疗法产生的耐药问题，提示该药物在DLL3表达阳性的SCLC、神经内分泌肿瘤的治疗中具有良好的前景。近日，安进宣布其双抗Tarlatamab（CD3/DLL3）全球首个3期临床试验DeLLphi-304显示：针对铂类化疗后病情进展的患者，疗效显著优于化疗。DeLLphi-304临床试验在计划中期分析中达到主要终点。该研究评估了  Tarlatamab用于治疗经铂类化疗后病情进展的小细胞肺癌（SCLC）患者的疗效。与标准化疗方案（SOC）相比，Tarlatamab在总生存期（OS）方面表现出具有统计学意义和临床意义的显著改善。与此同时，默沙东与第一三共正在开展CD3/DLL3 TCE（MK-6070）与B7H3-ADC（DS-7300）联合治疗SCLC的临床试验。尽管LBL-058在体外及体内实验中取得了良好的药效，但在临床上能否达到甚至超过TCE与ADC联用的效果，目前仍存在较大不确定性。无论是体外实验还是动物体内实验都与患者体内的肿瘤真实环境有较大区别。由于CD3表达于T细胞、胸腺细胞及自然杀伤（NK）细胞，LBL-058是否会造成对这些细胞的杀伤从而引发毒性需要进一步的临床观察。2、YL242YL242是宜联生物基于其TMALIN开发的一款靶向VEGF的非内化ADC，用于实体瘤治疗。4月30日，宜联生物宣布其YL242的临床试验申请已正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）受理。传统ADC的靶点都是通过结合肿瘤细胞表面高表达的抗原产生内吞后释放毒素杀伤肿瘤细胞，而YL242是目前全球第一款进入临床阶段的靶向游离因子的非内吞ADC。但VEGF能否成为一个成功的ADC靶点仍值得商榷。首先，VEGF作用于多种免疫细胞产生不同的功能（图1）。因此，在临床上VEGF单抗（Bevacizumab）治疗实体瘤效果有限并且副作用较高，如Bevacizumab联合化药治疗乳腺癌获批后由于临床获益有限而于2011年被撤回。图1. VEGF作用于不同细胞及产生的功能其次，由于VEGF不具备靶向作用，因此VEGF-ADC能否在肿瘤局部富集并发挥作用存在较大不确定性。如果VEGF-ADC不能在肿瘤局部富集，那么VEGF-ADC起到的作用也许只是VEGF单抗+化药联用的效果（图2）。图2. Bevacizumab+SOC联合治疗NSCLC临床试验结果3、DXA023-G017DXA023是一款由多禧生物开发的，与康方Ivonescimab（PD-1/VEGF双抗）具有相似的2+2结构的双抗。 DXA023与多禧的Linker/Payload G017偶联形成PD-1/VEGF双抗偶联物（DXA023-G017）。尽管PD-1在肿瘤特异性T细胞上高表达，PD-1也在活化的T细胞、NK细胞、B细胞、巨噬细胞、树突状细胞(DC)和单核细胞上表达。与YL242相似，DXA023也不具备靶向作用，因此DXA023-G017在接触到肿瘤细胞前会与血液中的免疫细胞接触并可能产生杀伤作用。Ivonescimab的Fc区域经过工程改造，引入了L234A和L235A两个关键突变位点。这一改造能够阻断FcγRI/IIIa的结合，从而有效抑制Fc介导的多种效应功能，包括抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）、补体依赖的细胞毒性（CDC）、抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）以及抗体依赖的细胞因子释放（ADCR）。此外，该改造还显著减少了人外周血单核细胞（HPMMs）炎症细胞因子的释放（图3）。图3. Ivonescimab的Fc改造以提高临床安全性而DXA023-G017的作用机制与Ivonescimab的Fc改造正好相反，因此DXA023-G017可能产生的临床毒性需要谨慎评估。随着ADC赛道不断内卷，行业竞争已进入白热化阶段。由于好靶点数量有限，不少公司希望通过选择不同的靶点组合设计而成双抗ADC、通过不同毒素组合设计而成双Payload ADC、选取非经典ADC靶点设计而成“脑洞型”ADC以期获得领先于其他竞争对手的产品。无论是哪种方式，都需要精巧的分子设计、仔细的体外体内筛选、临床前毒理评估以及提前的临床转化布局才能最终取得成功。公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

在2025年AACR上，中国创新药企业的ADC产品备受瞩目，带来的ADC项目呈现出多点开花的局面。传统热门靶点如HER2、TROP2、Claudin18.2仍保持高热度，同时更多新兴靶点如CDH6、B7-H3等也开始涌现。靶点布局更加多元化，体现了企业在差异化竞争上的前瞻布局。在靶点之外，技术创新也不断涌现，新靶点ADC、新组合双靶点ADC、双毒素（Dual Payload）ADC、PDC（多肽-药物偶联物）、TCE-ADC（双特异T细胞引导ADC）以及非内吞型ADC等多种新形态，正在共同重塑ADC创新版图。识别二维码，填写后可获取2025 AACR资料合集 pdf.1新兴靶点CDH17CDH17（Cadherin 17，LI-cadherin），也称为肝肠钙粘蛋白，是钙依赖性蛋白质CDH超家族的非经典成员。CDH17序列由七个细胞外钙粘蛋白结构域和一个非常短的细胞质结构域形成。与其他经典的钙粘蛋白不同，CDH17是一种钙依赖性跨膜糖蛋白，可介导细胞在肠上皮中的细胞粘附。图1.钙粘蛋白-17 (CDH17) 的结构特征(即在细胞外氨基末端 (NH2) 具有 7 个钙粘蛋白重复序列(EC1-EC7)，随后是跨膜区和羧基处的短胞质结构域-终点（COOH）。钙离子（用红点表示）位于哺乳动物 CDH17 的钙粘蛋白重复序列之间)CDH17主要在肠上皮细胞及部分胰腺导管上皮细胞中表达，健康成人的肝细胞、食管和胃黏膜中几乎不表达。其主要功能是通过介导钙依赖性粘附在细胞间保持结构和形态的完整性。研究表明，CDH17在胃癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌和胆管癌等多种肿瘤中均有高表达，且其表达水平与患者的预后和治疗反应密切相关。CDH17：消化道肿瘤新星冉冉升起相较于其他靶点，CDH17靶点进展较慢，在研药物大多处于临床早期阶段，但CDH17靶向药类型比较丰富，涵盖单抗/双抗、ADC、细胞疗法等，尚未有相关产品获批。目前，布局CDH17 ADC的中国药企包括先声药业、宜联生物、橙帆医药（CDH17/Claudin18.2）等。2025 AACR 中国药企披露的CDH17 ADC项目2双毒素ADC登场在2025年AACR年会上，双毒素ADC（Dual Payload ADC）成为热门看点之一。继双抗ADC（Bispecific ADC）之后，双毒素ADC正作为提升肿瘤治疗效果、突破耐药瓶颈的重要创新方向，受到越来越多关注。在本届AACR年会上，布局该领域的中国药企有多禧生物、康弘药业、康宁杰瑞、亲和力生物等。2025 AACR 中国药企披露的双毒素ADC项目多禧生物：国内率先布局双毒素ADC平台的企业之一，主打自主设计的精准配比Linker技术，目标在实体瘤中实现更强大的协同杀伤效果。其管线产品在多种肿瘤模型中已展现出明显优于单毒素ADC的疗效优势，部分项目正加速向临床推进，具备潜在“first-in-class”机会。亲和力生物：通过创新Linker偶联技术，开发多款候选药物，部分项目已进入临床前IND准备阶段，未来计划在全球同步申报。康弘药业：以微管抑制剂与DNA损伤药物组合为主，开发多款双毒素ADC候选分子，针对难治性实体瘤和血液瘤。康弘药业的KH815为全球首款进入临床阶段的双毒素ADC新药。康宁杰瑞：专注于自主研发与国际合作双轨并行，重点围绕EGFR、HER3等热门靶点，布局双毒素ADC新药JSKN021。3更多ADC创新机制竞相登场此外，除了双毒素ADC，今年AACR还出现了宜联生物的非内吞型ADC和维立志博的TCE-ADC（LBL-058，DLL3/CD3靶点）等新机制产品，共同刷新了人们对ADC疗法边界的认知。4总结今年AACR释放的信号非常明确：中国创新药力量正在快速缩短与国际巨头在ADC领域的差距，部分赛道已实现“并跑”，甚至局部“领跑”。从单一Payload到双Payload，从传统靶点到新兴靶点，从单打独斗到协同作战，中国ADC创新正加速驶向国际舞台。2025，属于ADC的新篇章，已然开启。参考来源：2025AACR官网End声明：本公众号所有发文章(包括原创及转载文章)系出于传递更多信息之目的，且注明来源和作者。本公众号欢迎分享朋友圈或大群，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载/商务/投稿 | 联系微信15618157102（sum_Gmi）商务合作稿件征集点击了解详情往期回顾1关张、破产、裁员 | 2024年生物药企的阴影2全球第一款司美格鲁肽咀嚼软糖上市！3中国首个男性HPV疫苗获批上市!

在美国芝加哥举办的2025年美国癌症研究协会（AACR）年会上，双载荷ADC成了新焦点。根据大会发布的摘要，至少14款双载荷ADC将亮相，国内药企相关产品占据了半壁江山，其中大多数项目此前从未披露过。而就在一年前的AACR大会，还仅仅只有4个双载荷ADC的身影。在ADC成为药物研发顶流的时代，双载荷前景极具想象力，或将成为ADC领域的下一个大爆点。1双载荷的魅力尽管ADC目前在多种肿瘤疾病中均展现出潜力，但肿瘤异质性和耐药仍是该领域目前最大的挑战，前者可导致肿瘤的持续复发与转移，而后者则会导致肿瘤的侵袭性生长和低生存率，所以如今绝大多数ADC研究目的均是为了克服这些障碍，而双载荷ADC或将成为潜在的解决方案。双载荷ADC通过在一种抗体上偶联两种或多种不同载荷或同一载荷的两种不同Linker，灵活调整药抗比（DAR）值，提高ADC活性，产生添加或协同效应，提高治疗效果，扩展适应症范围，并克服耐药性。然而，两种生物活性分子因作用机制不同、生物活性各异、药代性质差别，其起效剂量、毒性剂量均有不同，采用简单的1：1的比例与抗体偶联形成的ADC，难以保证分子有效且安全，成药的可能性较低。选择合适的荷载药物及其和抗体连接方式是成功的关键。双载荷ADC药物采取不同机制设计。毒素的组合方式决定了作用机制和疗效。在构建双载荷ADC方面，研究者们已经探索出多种方法：一种是利用两个反应位点分步进行构建，在抗体的不同位点引入单链Linker和有效载荷；另一种就是利用单一反应位点引入分支Linker，再通过点击化学反应引入有效载荷。尽管双载荷ADC构建方法目前已经较为成熟，但仍需进一步研究和改进。目前来看，双载荷ADC具备三大核心优势：1、协同增效：针对不同生物学通路（如微管破坏+DNA损伤）或同一通路的不同节点（如EGFR抑制+HER3阻断）进行联合打击，显著提升杀伤效率。例如，同时搭载拓扑异构酶抑制剂和PARP抑制剂的ADC，可针对HRR缺陷和同源重组正常肿瘤均产生强效杀伤。2、耐药预防：通过多机制联合作用降低耐药压力。例如，微管抑制剂与免疫调节剂（如STING激动剂）的组合，既能直接杀伤肿瘤细胞，又能激活抗肿瘤免疫，形成“杀伤－免疫”正反馈循环。3、旁观者效应：部分载荷（如RNA干扰分子）可靶向肿瘤相关成纤维细胞或免疫抑制细胞，重塑微环境以增强整体疗效。2热度拉满尽管就现阶段而言，全球双载荷ADC的研发仍处于早期探索阶段，但这一赛道如今却拥有前所未有的研发热度，以至于全球药企短时间内就掀起了一场“抢位赛”，其中国内康弘药业率先出线，其研发的KH815成为全球首个进入临床试验的新型双载荷（dual-payload）抗体偶联药物（ADC），并在此次AACR亮相备受业内关注。KH815是一种具有抗耐药潜力的靶向滋养层细胞表面抗原2（TROP2）的新型双载荷ADC，其双载荷能实现同时在RNA水平和DNA水平对肿瘤细胞的抑制，具有双效协同机制。此外，还能降低P-gp和HSP70蛋白的表达，克服耐药，增加细胞对化疗药物的敏感性。在双抗原+双载荷领域，杭州多禧的DXC018、上海亲和力生物的IMD2113、康宁杰瑞的JSKN021以及拓济的TJ102成为讨论焦点。前三者均围绕HER2/EGFR靶点展开，各有千秋；TJ102则另辟蹊径，剑走偏锋，选择靶向CDH6和叶酸受体α。作为连续两年参展AACR的全球双荷领域领先的瑞士公司Araris Biotech今年带来了一个靶向Nectin-4的三payload ADC，采用了两种不同的Topo1i加MMAE的组合，DAR值分别为Topo1i(2)+Topo1i(2)+MMAE(2)。在去年AACR上，Araris则公布了HER2 ADC（抗体为曲妥珠单抗，有效载荷是两种不同的TOP1i）和NaPi2b ADC（有效载荷是两种不同的TOP1i）的临床前数据，结果表明双TOP1i ADC可以最大限度地提高ADC的疗效并改善治疗指数，并且Araris的Linker非常稳定。Araris致力于开发一流的ADC，其专有连接子偶联平台AraLinQ无需对抗体进行改造，就可以在抗体的特定氨基酸上连接载荷，这一技术可通过高效的一步反应将多个协同抗癌载荷偶联到单一抗体上。这一独特的技术平台，让ADC领域老玩家罗氏心动不已，今年年初其子公司ChugaiPharmaceutical以总金额7.8亿美元达成与其共同开发下一代ADC的合作，两个月之后日本大鹏制药更是以4亿美元首付款,总金额11.4亿美元将Araris收入囊中。两项重磅交易也说明了双载荷ADC的未来前景巨大。据ApexOnco等公开数据显示，目前全球已有超20家制药企业已公布其双载荷ADC领域的布局情况，除Araris、Adcoris、GeneQuantum、Alphamab、Hummingbird、Sutro、BrickBio等海外Biotech外，国内也有多家药企涉足其中，如爱科瑞思、康宁杰瑞、百奥赛图、宜联生物、信达生物等。从靶点来看，主流的选择仍然是单靶，以较为成熟的HER2、TROP2为主，双靶点和双payload的选择或许难度更高但也是差异化的方向，而在payload的选择上则是在探索更多元化的组合，以求最大限度的发挥双payload的潜力。信达生物的双载荷ADC近日也传来好消息，其申报的1类新药靶向CEACAM5的双载荷抗体偶联药物（ADC）IBI3020在国内获批临床，拟开发治疗不可切除、局部晚期或转移性实体瘤。虽载荷暂未公开，预计不久将开启1期临床试验。虽然承诺会发布相关试验海报，但遗憾的是，并未出现在此次AACR摘要之中，大概率会在后续的ASCO等重要学术会议上展示。同样缺席本次AACR的还有美国生物技术公司CrossBridge Bio。这家公司去年11月刚刚完成1000万美元的私募融资，其主攻方向便是双荷载ADC。其管线中研发进度最快的为CB-120，为TROP-2双载荷ADC，载荷为exatecan和ATR抑制剂。3结语从当下局势来看，康弘的KH815和信达的IBI3020已率先叩响临床大门，但这场竞赛才刚刚拉开帷幕，未来充满诸多不确定性。首当其冲的就是疗效与安全的平衡问题。双载荷ADC的设计绝非简单的“1+1”模式，双载荷ADC需要同时携带两种不同机制的细胞毒性药物，导致体内代谢路径复杂化，两种载荷的释放动力学、协同效应及毒性叠加风险难以预测。双载荷ADC大热的背后，有着清晰且现实的临床需求。在实际治疗过程中，接受ADC治疗的患者出现复发的原因复杂多样，靶抗原丢失、对载荷产生耐药性等问题屡见不鲜。双载荷ADC能否成功突破这些困境，为肿瘤患者带来新的生机与希望，最终还得依靠严谨的临床来给出答案。参考来源1.各公司官网2.Fu,Z.,et al.,Antibody drug conjugate:the"biological missile"for targeted cancer therapy.Signal Transduct Target Ther,2022.7(1):p.93.声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 史蒂文合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦