DAC-002

摘要：抗体-药物偶联物（ADCs）通过利用强大的细胞毒性有效载荷与靶向肿瘤细胞的传递，已成为实体瘤和血液系统恶性肿瘤有效治疗的基石。自从HER2靶向ADCs的重大转变以来，TROP2抗原的发现彻底改变了ADC发展的格局。超越了传统的ADC设计，多种新型ADC成功塑造并改善了各种肿瘤组织学患者的生存结果。在这里，我们回顾并对比了目前临床使用的知名TROP2 ADCs的临床影响。我们还突出了展示新ADC平台前景的即将到来的研究性TROP2 ADCs。 1.引言 滋养层细胞表面抗原-2（TROP2）是一种I型细胞表面糖蛋白，最初在人类滋养层细胞中被鉴定。它也被称为其他名称，例如膜成分染色体1表面标记1（M1S1）、细胞质天门冬氨酸转氨酶、胃肠道肿瘤相关抗原GA7331、上皮糖蛋白-1和毛发硫病-2，光敏性。TROP2蛋白结构及其表达调控首次通过1995年克隆TROP2基因进行探索。TROP2蛋白由染色体1p32.1上的基因TACSTD2编码。尽管TROP2被认为在细胞外、跨膜和细胞内相互作用中发挥关键作用以促进细胞周期，但其生物学作用研究不足。 TROP2主要在人类上皮组织中发现，对胚胎-胎儿发育至关重要。与正常组织相比，TROP2在肿瘤组织中的表达差异性上调。TROP2是一种肿瘤相关钙信号转导体，在许多上皮性癌症中过度表达，并且它刺激癌细胞生长并在多种人类癌症中上调。多项研究表明，TROP2在各种肿瘤类型中的过度表达，主要是在78%的三阴性乳腺癌（TNBC）、64%的非小细胞肺癌（NSCLC）的腺癌亚型和75%的鳞状细胞癌（SCC）亚型中。图1展示了各种肿瘤类型中TROP2的表达。Stepan等人在正常人类组织中描述了TROP2 mRNA和蛋白表达水平，并发现在宫颈、食道和皮肤的分层鳞状上皮，以及在乳腺、肾脏、胰腺、胆管和前列腺的立方形和柱状上皮中有表达，而在大脑、骨髓、结肠、心脏、肠道、肌肉、神经、卵巢、垂体、脾脏、睾丸或甲状腺中没有表达。 图1.TROP2在各种人类实体瘤中的表达分布。缩写：NET，神经内分泌肿瘤。 在涉及16项研究、>200名患者的荟萃分析中，增加的TROP2表达与多种实体瘤的总体生存（OS）和无病生存（DFS）结果较差有关。然而，目前尚无评估TROP2表达的标准化和国际公认的指南。 2.各种TROP2抗体-药物偶联物在不同肿瘤类型中的抗肿瘤活性 2.1.Sacituzumab Govitecan Sacituzumab govitecan（SG；IMMU-132，Gilead/Immunomedics）是一类首创的TROP2 ADC，其中单克隆抗体（mAb）与可裂解的连接子交叉链接到SN-38（7-乙基-10-羟基-喜树碱）的抗体-药物比率（DAR）为7.6:1。SN-38是拓扑异构酶I（TOP1）抑制剂伊立替康的活性衍生物。使用SN-38共价偶联到人源化抗TROP2抗体hRS7的前临床研究，在五种异种移植模型中证明了NSCLC和胰腺癌及结直肠癌中的显著和特异性抗肿瘤效应。SG成为这一类别的前线治疗有许多原因，包括其SN-38有效载荷的效力是伊立替康的三倍。其可水解的连接子允许SN-38介导旁观者效应，特别是当TROP2表达是不均匀的时候。它还具有最高的DAR，而不影响抗体结合或药代动力学特性。对SN-38的葡糖醛酸化需求较低，导致与其他TOP1抑制剂相比，腹泻的发生率较低。表1包括了SG对各种肿瘤类型的临床影响的证据。 IMMU-132-01篮式试验的I/II期研究评估了SG在晚期实体瘤患者中的安全性和有效性。最强的疗效信号来自TNBC人群，其中108名患者的客观反应率（ORR）为33%。中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，中位OS达到13个月。在同一试验的转移性尿路上皮癌队列中，45名患者的ORR为28.9%，而54名激素受体阳性乳腺癌（HR+ BC）患者的ORR为31.5%。在NSCLC队列中，54名患者入组，ORR为16.7%[部分反应（PR）]。中位反应持续时间（DOR）为6个月，而OS为7.3个月，PFS为4.4个月。在小细胞肺癌（SCLC）队列中，62名接受SG治疗的患者ORR为17.7%，而中位DOR为5.7个月，OS为7.1个月。 基于IMMU-132-01研究中看到的疗效信号，468名转移性TNBC患者在III期ASCENT试验（NCT02574455）中入组，接受SG治疗与研究者选择的化疗（CT）与eribulin、vinorelbine、capecitabine或gemcitabine。SG在中位PFS（5.6个月对1.7个月）和中位OS（12.1个月对6.7个月）方面都显示出生存优势。2021年4月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了SG用于接受≥2种先前治疗的转移性TNBC患者。≥3级的与治疗相关的不良事件（TRAEs）是中性粒细胞减少症（51%）、白细胞减少症（10%）、腹泻（10%）和发热性中性粒细胞减少症（6%）。腹泻和骨髓抑制是SN-38的TOP1抑制剂的标志。然而，只有5%的患者因毒性而中断研究，因为它们通过使用积极的预防性护理成功治疗。鉴于此，FDA建议使用生长因子支持进行二级预防，并建议在绝对中性粒细胞计数低于1,500/mm3或中性粒细胞发热的情况下暂停SG。 在TROPHY-U-01（NCT03547973）II期研究中，113名转移性尿路上皮癌患者接受了先前基于铂的CT和免疫治疗（IO）的SG治疗。ORR为28%，中位DOR为6.1个月，中位PFS为5.4个月，OS为10.9个月。最常见的≥3级TRAEs包括中性粒细胞计数降低（35%）、腹泻（10%）和发热性中性粒细胞减少症（10%）。这些结果导致FDA在2021年4月加速批准SG用于接受过基于铂的治疗和PD-1或PD-L1抑制剂的难治性尿路上皮癌患者。最近在TROPHY-U-01队列2（NCT03547973）中展示的结果中，ORR为32%，中位PFS为5.6个月，OS为13.5个月。 最近，TROPiCS-02（NCT03901339）III期随机对照试验（RCT）在543名难治性人表皮生长因子受体2（HER2）阴性HR+ BC患者中检查了SG与CT的生存益处。使用SG，中位PFS为5.5个月[95%置信区间（CI）4.2，7.0]，中位OS为14.4个月，而ORR为21%。这导致FDA在2023年2月批准了sacituzumab govitecan-hziy，用于在接受环磷酸酶4/6抑制剂、内分泌治疗以及至少两种先前CTs（其中一种可以在新辅助或辅助设置中，如果在12个月内复发）后进展的患者。 在SG的早期试验中，Heist等人报告了54名至少接受过一线先前治疗的转移性NSCLC患者。在47名可评估反应的患者中，ORR为17%，中位DOR为6.0个月，中位PFS为5.2个月，OS为9.5个月。≥3级的TRAEs包括中性粒细胞减少症（28%）、腹泻（7%）、恶心（7%）、疲劳（6%）和发热性中性粒细胞减少症（4%）。 I/II期IMMU-132-01篮式试验招募了18名接受SG治疗的子宫内膜癌患者，并展示了22.2%的ORR。目前，一项针对至少在筛选前有2+ TROP2表达的复发性子宫内膜癌患者的II期SG研究（NCT04251416）正在招募患者并等待完成。 由于SN-38具有可水解的有效载荷，以前的前临床研究表明SG在颅内异种移植中具有活性。一项单中心研究报告了检查接受乳腺癌脑转移（BCBM）（n = 20）或复发性胶质母细胞瘤（n = 10）的患者肿瘤中SN-38浓度，其中一剂SG（10 mg/kg）在开颅手术前24小时静脉注射（IV）。术后，患者在21天周期的第1天和第8天以10 mg/kg IV恢复SG，并每三个周期通过磁共振成像评估反应或进展。SG实现了BCBM的SN-38治疗相关浓度。从第一个术后周期的12周起，BCBM组发生了两次部分反应（ORR 28%）和胶质母细胞瘤组（ORR 50%）。 NeoSTAR试验（NCT04230109）是一项II期研究，研究局部TNBC患者的新辅助SG。中期结果显示，大多数患者（49/50）完成了四个周期。26名患者在SG后接受了手术；单独使用SG的病理完全反应率为30%，15名患者中有45%。最常见的TRAEs是恶心（82%）、疲劳（78%）、脱发（76%）和中性粒细胞减少症（58%）。 调查辅助SG，SASCIA（NCT04595565）研究是一项III期RCT，正在招募在新辅助CT后仍有残留疾病的HER2阴性[免疫组化（IHC）0/1+原位杂交（ISH）阴性]HR+ BC患者。SASCIA将检查SG与研究者选择（卡培他滨、卡铂、顺铂或观察）对OS和DFS的影响。中期安全分析显示，3级和4级TRAEs在SG组中占66.7%，在卡培他滨组中占20.9%。由于治疗毒性导致的中断在SG组中占13.6%，在卡培他滨组中占9.4%。表2描述了正在进行的SG单药治疗的进一步研究。 2.2.Datopotamab Deruxtecan Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd；DS-1062，第一三共/阿斯利康），一种exatecan衍生物，是一种带有人源化IgG1 mAb的TROP2 ADC，与TOP1抑制剂偶联。它通过四肽基可裂解连接子交叉链接到mAb的半胱氨酸残基的二硫键，DAR为4。它需要细胞表面的TROP2表达才能内化到肿瘤细胞中，然后通过内吞作用被运输到溶酶体中，之后经历蛋白水解降解。值得注意的是，体外前临床研究表明，由于诱导DNA损伤和凋亡，细胞毒性效应主要由DXd贡献。这种药剂的效力可以归因于其对快速增殖和高TROP2表达的癌细胞的选择性内化，及时的有效载荷清除，以及仅在肿瘤环境中可裂解的持久连接子。Dato-DXd具有其细胞毒性负荷的长期控制释放；在3周后，5%在循环中可见，与SG相比，72小时内90%的SN-38被释放。然而，SG的mAb组分具有比Dato-DXd更高的亲和力（0.3-27 nM Kd），可能部分是为了减少非靶向毒性。表1描述了Dato-DXd在各种肿瘤类型中的抗肿瘤活性。 I期TROPION-PanTumor01篮式试验（NCT03401385）正在评估Dato-DXd在不可切除的晚期NSCLC、TNBC、HR+ BC、SCLC、胰腺腺癌、HER2阴性胃/胃食管结合部癌、食管癌、头颈鳞状细胞癌、尿路上皮移行细胞癌和去势抵抗性前列腺癌中的安全性和有效性。最近报告，在TNBC队列中，44名接受Dato-DXd治疗的患者，平均接受了三次先前治疗；ORR为32%，1例CR（完全反应）和13例PR，而中位DOR尚未达到。疾病控制率（DCR）为80%，中位PFS和OS分别为4.3和12.9个月。TOP1抑制剂-naive患者的ORR为44%（12/27）。在所有没有先前TOP1抑制剂ADC治疗的患者中（n = 30），中位PFS为7.3个月，中位OS为14.3个月。最常见的治疗出现的不良事件（TEAEs）是口腔炎（73%）、恶心（66%）和疲劳（34%）。这项研究中没有看到间质性肺疾病（ILD）。 同样，在HER2低（IHC 1阳性或IHC阳性/ISH阴性）或HER2阴性（IHC 0）HR+ BC队列中，41名接受Dato-Dxd治疗的患者，平均接受了五次先前治疗。ORR为27%（11 PRs），稳定疾病（SD）为56%，DCR为85%，临床获益率（CR + PR + SD ≥6个月）为41%。观察到98%的患者有TEAEs，41%的患者有≥3级的TEAEs；最常见的TEAEs是口腔炎（80%）、恶心（56%）和疲劳（46%）。一名患者发展为角膜炎（n = 1），而两名患者发展为肺炎（n = 2），其中一例被判定为3级。中位PFS为8.3个月，中位随访13.7个月，中位DOR和中位OS尚未达到。 在TROPION-PanTumor01试验的NSCLC队列中，180名患者以4-8 mg/kg的剂量水平入组，这些患者中有76-88%之前接受过IO。在4 mg/kg时，ORR为22%，在6 mg/kg时为26%，在8 mg/kg时为23.8%。在6 mg/kg队列中，中位PFS为6.9个月，中位OS为11.4个月。3-4级TRAEs主要是肺炎、贫血和淋巴细胞计数下降。在所有三个剂量水平中，有六名患者经历了ILD（两例3级，一例4级，三例5级）。所有5级事件都发生在8 mg/kg队列中。在TROPION-PanTumor01中可操作的驱动因子改变的子集中（n = 34），Dato-DXd显示出持久的疗效，ORR为35%，中位DOR持续超过9个月。 Dato-DXd的推荐II期剂量是每3周6 mg/kg。Dato-DXd有在NSCLC中高于6 mg/kg剂量时主要由于deruxtecan有效载荷而看到的ILD风险。一项系统综述分析了14项trastuzumab DXd在各种肿瘤类型中的研究，并发现所有级别的ILD/肺炎病例的发生率是11.40%（136/1,193）。尽管口腔炎是常见的，但类固醇漱口水的实施已经减轻了其影响，有一些证据表明对疗效有影响。 TROPION PanTumor-03 II期试验（NCT05489211）目前正在研究Dato-DXd作为单药或与化疗（CT）、免疫治疗（IO）或AZD5305（一种聚（ADP核糖）聚合酶1（PARP1）抑制剂）联合治疗晚期或转移性子宫内膜癌、胃癌、去势抵抗性前列腺癌、卵巢癌或结直肠癌的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。 TROPION-Breast03研究（NCT05629585）正在研究Dato-DXd作为辅助治疗的疗效和安全性，联合或不联合durvalumab，与卡培他滨联合或不联合pembrolizumab相比，在新辅助疗法后仍有残留浸润性疾病的I、II或III期TNBC患者中。表2描述了正在进行的Dato-DXd单药治疗的其他研究。 2.3.SKB-264 SKB-264（Klus Pharma）是一种针对TROP2抗原设计的ADC，使用belotecan衍生的TOP1抑制剂有效载荷和具有DAR为7.4的人源化IgG1 mAb（hRS7）。它具有可裂解的复杂PEG8（聚乙二醇8）和含有三唑的PABCpeptide-mc（对氨基苄基氨基己酰）连接子。 SKB-264正在I/II期临床试验（NCT04152499）中研究，针对难治性实体瘤患者。在17名可评估的患者中，ORR为41.2%，DCR为70.6%。主要在TNBC（ORR 40%；1/1）、卵巢癌（ORR 60%；2/5）和HR+ BC（ORR 100%；1/1）中观察到疗效信号。最常见的TEAEs是70%以上患者的低级别恶心和脱发；≥3级TEAEs是中性粒细胞减少症（28%）和白细胞减少症（22%）。 截至2022年10月，II期剂量扩展TNBC队列的59名患者接受了每2周4或5 mg/kg的SKB-264。大多数患者接受了≥3线先前治疗。4 mg/kg和5 mg/kg队列的确认ORR分别为46.1%和62.5%。最常见的≥3级TRAEs是中性粒细胞减少症（23.7%）、贫血（20.3%）和血小板减少症（16.9%）。没有报告导致死亡或ILD的TRAEs。表2描述了正在进行的SKB-264单药治疗的其他研究。 2.4.其他TROP2抗体-药物偶联物 RN927C/PF 06664178（Pfizer/Rinat）由抗TROP2 IgG1抗体、可降解连接子和含有auristatin抗微管蛋白剂的有效载荷组成。RN927C在与紫杉醇或吉西他滨相比时，在胰腺、肺、卵巢和TNBC小鼠模型中展示了肿瘤杀灭活性。在I期研究（NCT02122146）中探索了RN927C，其中31名晚期实体瘤患者中有11名（39%）观察到SD。该研究因最小的抗肿瘤活性和过度的毒性（包括中性粒细胞减少症和皮疹）而提前终止。BAT8008（Bio-Thera）是一种新型TROP2 ADC，具有可降解连接子和TOP1抑制剂弹头，DAR为6。前临床研究表明BAT8008在细胞系中展示了直接的肿瘤抑制，并且在细胞系和胰腺癌小鼠模型中也有附加的旁观者效应。目前正在进行一项多中心、开放标签、剂量递增和扩展的I期试验（NCT05620017），以探索BAT8008的安全性和有效性。JS-108（DAC-002）是一种针对TROP2的ADC，由不可裂解连接子和抗微管蛋白有效载荷组成。JS-108的安全性和有效性正在I期、开放标签、首次人体临床研究中研究晚期实体瘤（NCT04601285）。FDA018是一种新型ADC，针对TROP2，具有未公开的有效载荷和连接子，目前正在进行I期剂量递增研究，以评估安全性和有效性（NCT05174637）。ESG401（Sorrento）也是一种ADC，具有针对TROP2的人源化mAb，与SG相同的有效载荷，但连接子未公开。ESG401目前正在进行I/II期研究，研究对象为晚期或转移性实体瘤患者（NCT04892342）。DB-1305是一种针对TROP2的ADC，通过酶可裂解的四肽连接子，使用新型TOP1抑制剂P1021。前临床研究表明，在与Dato-DXd相比时，DB-1305在表达TROP2的细胞中展示了选择性细胞毒性，并有进一步的旁观者效应。DB-1305目前正在进行I/IIa期试验，以评估其在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性（NCT05438329）。 3.TROP2抗体-药物偶联物和组合疗法 ADC被提议通过肿瘤细胞死亡增加新抗原负荷，并通过促进肿瘤部位T细胞浸润，有利地改变肿瘤免疫微环境，从而增强对anti-PD-1/L1疗法的反应性。另一个合成致死性探索途径是将ADC与PARP和TOP1抑制剂联合使用，以通过抑制DNA损伤修复途径来放大有效载荷诱导的细胞死亡。值得注意的是，SG与olaparib或talazoparib的组合在体外和体内在BRCA1/2突变和BRCA1/2野生型TNBC异种移植中展示了肿瘤抑制，而没有骨髓抑制。表3中注明了正在进行的各种TROP2 ADC组合研究。 3.1.与Sacituzumab Govitecan的组合 在这一部分，我们探讨了已经研究了sacituzumab govitecan和各种检查点抑制剂组合的一些临床试验。免疫疗法。目前正在进行几项研究，以在临床上检查IO和SG的协同作用。最近，TROPHY-U-01的3队列的中期疗效和安全性结果已经报告；探索了SG与pembrolizumab在对IO-naive的转移性尿路上皮癌患者中，在接受基于铂的CT后进展的患者。ORR为41%，中位DOR为11.1个月，中位PFS为5.3个月，而中位OS为12.7个月。61%的患者发生了≥3级TRAEs，主要是中性粒细胞减少症（37%）、白细胞减少症（20%）、腹泻（20%）和发热性中性粒细胞减少症（10%）。在两个ADC的新概念中，I期试验（NCT04724018）目前正在研究SG与enfortumumab vedotin在转移性尿路上皮癌中的情况。另一项正在进行的I/II期研究（NCT04863885）正在研究SG与ipilimumab和nivolumab在治疗-naive顺铂-不合格的转移性尿路上皮癌患者中；该研究已完成剂量递增阶段。最近公布的结果显示，在四名患者中（1 CR和3 PR；n = 9）的ORR为66.6%。DOR为9.2个月，而中位PFS为8.8个月，中位OS尚未达到。确定的II期SG剂量为8 mg/kg，联合ipilimumab 3 mg/kg + nivolumab 1 mg/kg作为顺铂-不合格的转移性尿路上皮癌的一线治疗。 3.2.DNA损伤和修复抑制剂 在前临床TNBC模型中，SN-38结合在TOP1酶-DNA界面上，防止DNA连接并锁定酶进入TOP1切割复合物。此外，PARP需要清除稳定的TOP1切割复合物（48）。因此，启动了一项1b期研究，将SG与talazoparib联合用于TNBC患者（NCT04039230），现在已进入剂量扩展阶段。推荐的II期剂量是每3周1和8天IV 10 mg/kg，联合口服talazoparib作为每3周15-21天的1 mg（49）。基于类似基础，目前正在SCLC、肺外小细胞神经内分泌癌和同源重组缺陷癌症中评估与共济失调毛细血管扩张和Rad3相关（ATR）激酶抑制剂（berzosertib）和SG的组合（NCT04826341）。 SG与DNA损伤和修复（DDR）抑制剂的组合研究也在进行中。Ib期SEASTAR研究（NCT03992131）检查了rucaparib与SG的安全性和抗肿瘤活性。在B组，有6名患者（3名有DDR异常）入组，在两个剂量水平上因4级中性粒细胞减少症表现出剂量限制毒性。≥3级TEAEs包括5名患者的中性粒细胞减少症和2名患者的白细胞减少症。报告了3例确诊的PR（TNBC、卵巢和子宫内膜癌）。值得注意的是，这些患者对之前的PARP抑制剂有抗性。 3.3.与Datopotamab Deruxtecan的组合 本节探讨了已经研究了datopotamab deruxtecan和各种检查点抑制剂组合的一些临床试验。 免疫疗法。BEGONIA Ib/II期试验（NCT03742102）表明，在53名未经PDL1或TROP2表达选择的晚期TNBC患者中，Dato-DXd与durvalumab联合使用显示出令人印象深刻的ORR，达到73.6%（4个CR；35个PR）。最常见的所有级别TRAEs是恶心（57.4%）、口腔炎（55.7%）、脱发（45.9%）和疲劳（39.3%）。因TRAE而停药的发生率为6.6%。两名患者（3.3%）出现了1级ILD，两例ILD病例均被判定为与治疗相关。I期TROPION-Lung02试验正在检查Dato-DXd与pembrolizumab联合使用，有无顺铂CT的安全性和有效性（NCT04526691）。在双药组（无CT），40名患者中，ORR为37%；在三药组，48名患者中，ORR为41%。两组中最常见的TRAEs分别是口腔炎（56%和29%）、恶心（41%和48%）和疲劳（25%和36%）在双药组和三药组。四名患者发展为ILD事件（两例1-2级和两例3级）（NCT04526691）。 PARP抑制剂。Yuca等人检查了Dato-DXd在乳腺癌患者衍生异种移植中的有效性及其与PARP抑制剂的协同作用。与带有deruxtecan有效载荷的对照ADC相比，TROP2表达与增加的肿瘤抑制相关，而Dato-DXd和olaparib的组合在大多数乳腺癌小鼠模型中显示出比单一疗法更大的活性。目前正在进行的I/II期PETRA试验（NCT04644068）的第5模块正在探索一种高效选择性PARP-1抑制剂AZD5305与Dato-DXd联合使用的安全性和有效性，采用剂量递增设计在各种实体瘤中。聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂的强协同作用主要取决于PARP1抑制。众所周知，PARP2在介导红细胞生成中至关重要。因此，在组合方案的设计中，PARP1抑制剂具有合成致死性的极大潜力。设计ADC组合方案需要考虑所涉及药物的重叠和相互排斥的毒性，同时研究它们之间的协同作用的前临床和早期疗效信号。 4.反应和耐药性的生物标志物 尽管TROP2表达、SLFN11表达和同源修复缺陷都与TROP2 ADCs或TOP1抑制剂的前临床疗效相关，但目前还没有预测各种TROP2 ADCs治疗靶点的生物标志物在临床上得到验证。Shee等人证明SLFN11 mRNA表达是跨肺癌、乳腺癌和卵巢癌的一系列DNA损伤化疗药物敏感性的生物标志物。Cardillo等人还证明了前临床证据，其中SG在DDR-competent和-deficient模型中，与irinotecan相比，在表达不同水平Trop-2的模型中赋予了抗肿瘤活性。同样，前临床TNBC模型表明，BRCA异常结合高SLFN11表达和RB1表达导致对TOP1抑制剂的高度敏感性。应当注意，TROP2表达的定量尚未通过IHC或其他评分系统标准化。基于ASCENT试验的探索性生物标志物分析评估了TROP2表达是否影响了临床疗效。在290名有可评估标本的患者中，基于组织化学评分（H-score）对肿瘤细胞膜TROP2表达进行了分类。研究人群被分层为高（>300）、中（100-200）和低（0-100）H-score类别。在SG队列中，肿瘤具有高H-score的患者比具有中等H-score的患者显示出更高的ORR（44%对22%），但在两组中，SG都比医生选择的CT产生了更高的ORR。具有高H-score的患者有更好的OS，为14.2个月，而低H-score患者为9.3个月，尽管这种差异没有统计学意义。无论胚系BRCA异常如何，都看到了类似的结果。在低HER2表达（HER2 0-1+ IHC或2+ IHC没有ISH过表达）的患者中，SG在HER2低的中位PFS为6.4个月，HER2 0组为5.0个月，显示出与统计学意义相似的生存结果。然而，对照组的中位PFS为4.2个月，接受了医生选择的CT。最近，TROPiCS-02研究在238名有可评估标本的HR+ BC患者中报告了TROP2表达和生存结果。超过90%的患者有一个TROP2 H-score > 0，而不到50%的患者有一个H-score < 100，超过50%的患者有一个H-score > 100。使用SG的中位PFS和OS高于CT，但在高和低H-score组之间没有显著差异。在接受SG的患者中，两个H-score组的ORR范围为18%至24%。这使得作者得出结论，SG影响了独立于TROP2表达的疗效。关于ADCs耐药性的机制，尤其是TROP2 ADCs的耐药性，人们知之甚少。最近的一个病例研究报告说，编码TOP1的TOP1的突变和编码TROP2的TACSTD2的突变可能代表了对SG的耐药性机制，表明对有效载荷的敏感性以及目标膜定位的下调可能是不同的耐药性机制。 5.结论 使用ADC平台靶向各种实体瘤中的TROP2表达已成为一种非常成功的方法，有望影响许多肿瘤类型的生存结果。然而，需要在设计精确的新型靶向有效载荷、最小化ADC平台的靶向和非靶向毒性以及确定反应预测因素方面取得进一步进展。探索ADC与其他类别的抗癌剂的组合方法可以继续改变癌症治疗的范式。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 虽然国内 ADC 行业起步较晚，但近年来国内ADC药企发展速度迅猛，据有关数据，国产 ADC 新药共 五百多个，进入临床的国产 ADC 有一百多个，相较于全球数量，均占比百分之四十多，我国已成为全球 ADC 药物研发的核心成员之一。 ADC靶点方面，国产 ADC 新药覆盖了 89 个靶点，其中近40个靶点已有产品进入临床。 已上市的15款ADC药物对应11个靶点，分别为CD33、CD30、HER2、CD22、CD79b、Nectin-4、BCMA、EGFR、CD19、Tissue Factor和FRα。 在研ADC药物中，较为热门的靶点包括HER2、EGFR、CLDN18.2、TROP2、c-Met、CD19、PSMA、Muc1、BCMA和PDL1等。 HER2 HER2，又称为人子受体2或ERBB2，是酪氨酸激酶的跨膜受体，属于表皮生长因子受体家族，该家族成员还包括HER1、HER3和HER4。 正常情况下，HER2在多种组织中低表达，主要作用是促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。当HER2过表达时，则可能导致细胞不受控制的生长和肿瘤的形成。 HER2在多种癌症中高表达，如乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌等。 目前全球有3个HER2靶向ADC药物获批上市，包括：T-DM1（恩美曲妥珠单抗）、T-DXd（德曲妥珠单抗）和RC48（维迪西妥单抗）。 表：部分HER2 ADC药物 图片 早期成功上市的ADC药物靶点，主要针对血液瘤,如CD22、CD30、CD33、CD79b、BCMA。 CD33 CD33，为唾液酸结合Ig样凝集素家族成员，是一种表达在白血病细胞表面的糖蛋白。在急性髓系白血病（AML）患者中高表达，CD33是白血病治疗研究的热点之一。 CD33重组蛋白制备，通过基因工程技术，将CD33基因克隆到表达载体中，通过大肠杆菌等宿主细胞的表达和纯化过程，获取高纯度的CD33重组蛋白。 靶点：CD33 药物名称：Mylotarg®（gemtuzumab ozogamicin，吉妥单抗） 适应症：急性粒细胞白血病（AML） 研发公司：辉瑞 构成：人源化抗CD33单克隆抗体、卡奇霉素、可切割连接子 CD30 CD30是肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）的成员，即TNFRSF8，是I型跨膜蛋白。 维布妥昔单抗（Brentuximab vedotin，BV）是全球首个CD30靶向抗体药物偶联物（ADC），BV是由靶向CD30的单克隆抗体、抗有丝分裂药物单甲基奥瑞他汀E（MMAE），通过一种蛋白酶敏感的交联剂偶联而成。 作用机制：BV在血液中保持稳定，但经内吞进入表达CD30的细胞后，释放MMAE到细胞质中，MMAE与微管蛋白结合，破坏细胞内的微管蛋白，诱导细胞周期的阻滞，导致肿瘤细胞凋亡。 CD22 靶点CD22的作用机制 CD22是一种分子量为135kD的细胞表面跨膜唾液糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族。 CD22在活化B淋巴细胞的细胞表面表达上调，并存在于前体B细胞（pro-B和pre-B淋巴细胞）的细胞质中。 当抗原提呈细胞（APC）表达的唾液酸（Sialic acid）与CD22结合时，免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIMs）的酪氨酸残基被磷酸化。 磷酸化的ITIMs连接到Src同源2域的磷酸酶-1和-2（SHP-1和SHP-2）和Src同源2域的肌醇磷酸酶-1（SHIP-1），诱导B细胞受体（BCR）介导的信号转导下调。 CD22靶向ADC：奥加伊妥珠单抗（Inotuzumab Ozogamicin） 构成 抗体：重组人源化免疫球蛋白G亚型4（IgG4）kappa抗体伊珠单抗， 可特异性识别人CD22； 有效载荷：N-乙酰-γ-刺孢霉素， 可导致双链DNA断裂； Linker-payload：可酸解的连接子， 由4-(4'4-乙酰苯氧基)-丁酸（AcBut）和3-甲基-3-巯基丁烷酰肼（被称为二甲酰肼，将N-乙酰-γ-刺孢霉素与伊珠单抗共价结合）组成。 CD79b CD79是一种异源二聚体分子，包含CD79a和CD79b两条肽链，可作为B细胞受体（BCR）的组成部分参与信号转导，在多种淋巴瘤细胞及正常B细胞（除浆细胞）表面均有表达。 图片 CD79b靶向ADC药物作用过程 靶向CD79b的维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，下文简称Pola） 连接子为MC-vc-PAB，它属于能最大化杀伤效力的可裂解型连接体，且在血液循环中仍具有良好的稳定性，这样就能让单抗上搭载的强效细胞毒性微管破坏剂MMAE有效干扰细胞分裂、诱导癌细胞凋亡。 研究验证，Pola的单抗载体选择以CD79b作为结合位点，比靶向CD79a更加高效。 BCMA BCMA作为肿瘤坏死因子受体超家族的一员，由三个主要结构域组成：胞外段（氨基酸1-54，在8-21、24-37和28-41位置通过二硫键连接）、跨膜区（氨基酸55-77）和胞内段（氨基酸78-184）。 BCMA在多发性骨髓瘤的不同阶段表达水平相似，是在整个疾病过程中都有效的治疗靶点。 Blenrep（belantamab mafodotin，GSK2857916）是一种人源化单克隆靶向BCMA ADC药物，抗体与微管抑制剂单甲基auristatin F（MMAF），通过抗蛋白酶的马来酰亚胺基连接物偶联。图片 Blenrep采用多方面的作用机制靶向BCMA，这是一种细胞表面蛋白，在浆细胞存活中起重要作用，并在多发性骨髓瘤细胞上表达。 药物与BCMA受体结合后会干扰BAFF和APRIL信号，从而诱导ADCC，而细胞毒性成分能通过阻断微管聚合抑制细胞分裂，使肿瘤细胞停止于G/M期并诱导caspase-3依赖的细胞凋亡。 Nectin-4 Nectin-4(Nectin cell adhesion molecule 4)是Nectin和Nectin样家族的细胞粘附分子。Nectin-4是一种I型膜蛋白，二聚体Nectin-4的胞外区域由Ig V型和IgC型三个Ig域组成。 金属蛋白酶TACE/ ADAM-17可将胞外域降解，产生可溶性的Nectin-4。Nectin-4通过激活PI3K/Akt途径，促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭等。 图片 Nectin-4分子结构 Nectin-4 ADC药物Enfortumab vedotin（商品名：Padcev®）由安斯泰来与Seagen联合开发。 构成：靶向Nectin-4 的单抗enfortumab与微管破坏剂MMAE，通过可切割的二肽连接子连接而成的ADC药物。 其抗癌作用机制在于，当它与肿瘤细胞表面的Nectin-4 结合后，经肿瘤细胞的内吞作用进入细胞内，二肽连接子被细胞内的蛋白水解酶裂解后，就可以释放毒素MMAE，从而实现定向杀死肿瘤。 EGFR 表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白、酪氨酸蛋白激酶ERBB受体家族的成员，该家族还包括EGFR（HER1）、HER2（ERBB2）、HER3（ERBB3）、HER4（ERBB4）。 EGFR基因位于人第7号染色体的短臂p12-13上，含有28个外显子，是分子量为170k Da的酪氨酸激酶受体。 EGFR是一个含有1186个氨基酸的跨膜糖基化蛋白，主要三个部分组成：胞外结构域（N端），穿膜结构域（疏水的α螺旋结构）和胞内结构域（C端）。 胞内结构域含有542个氨基酸，三个亚结构域组成：近膜端结构域（约含有50个氨基酸）、酪氨酸激酶结构域（含有250个氨基酸）和C 末端尾部（含有229个氨基酸），C末端尾部包含5个自磷酸化基序。 胞外结构域包含622个氨基酸，四个亚结构域组成：I结构域（氨基酸1-133位）、II结构域（氨基酸134-312位）、III结构域（氨基酸313-445位）和IV结构域（氨基酸446-621位）。  TROP2 人滋养细胞表面抗原2（TROP2）又称为肿瘤相关钙信号传感器2（TACSTD2）和表皮糖蛋白1（EGP-1），主要过表达于各种人类上皮癌（比如乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌）中，但在正常组织中表达量很低。 目前处于已上临床的ADC项目数仅次于HER2，TROP2 ADC管线布局的药企包括：第一三共株式会社（Dato-DXd）、上海诗健生物（STI-3258）、恒瑞医药（SHRA1921）、成都百利多特生物（BL-M02D1）、杭州多禧生物（DAC-002）等。        点击关注小白学药  CLDN18.2 Claudin18.2（又称CLDN18.2）属于Claudins蛋白家族，是一种胃特异性的紧密连接蛋白。CLDN18.2在多种恶性肿瘤发生、发展过程中表达异常。CLDN18.2 是一种高特异性的细胞表面分子，正常细胞中仅在有分化的胃黏膜上皮细胞表达，而在胃癌、胰腺癌、食管癌等瘤种上高表达。 紧密连接蛋白claudin18.2 (CLDN18.2)是紧密连接蛋白家族成员claudin18的一种亚型,维持 TJ的各种功能，保持细胞内环境的稳定。 CLDN18.1和CLDN18.2都由261个氨基酸组成，有四个跨膜结构域和两个胞外环（ECL1，ECL2），其NH2和COOH端均位于细胞内。CLDN18.1和CLDN18.2仅在ECL1大约50个氨基酸的序列中有7个氨基酸残基差异。图片 图：Claudin 蛋白质结构 CLDN18.2靶向ADC 药物 主要适应症：胃癌、胃食管交界处癌以及胰腺癌。 2.4 B7-H3 B7-H3是一种1型跨膜蛋白，是重要的免疫检查点成员之一。B7-H3在非免疫细胞上（包括滑膜细胞、成骨细胞、内皮细胞等）组成型表达，在免疫细胞（DCs、单核细胞、B细胞等）表面诱导表达，同时有多项研究表明B7H3在黑色素瘤、白血病、乳腺癌、前列腺癌等多种肿瘤细胞过表达。 目前，临床阶段B7-H3 ADC项目数约10个，阶段主要以临床II期为主。布局B7-H3 ADC临床管线的药企包括：MacroGenics（MGC-018）、翰森制药（HS-20093）、第一三共（Lfinatamab deruxtecan）、百奥泰（BAT8009）、映恩生物（DB-1311）、迈威生物（7MW3711）等。 ROR1 ROR1是一种I型跨膜蛋白，属于受体酪氨酸激酶样孤儿受体（ROR）家族。在儿童和成人阶段，ROR1几乎在所有正常组织中的表达都很低或不表达。 相反，ROR1在多种癌症中表达，包括血液学癌症，如慢性淋巴细胞白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和实体瘤。  FRα FRα，也称为叶酸受体α或叶酸受体1（FOLR1），是富含半胱氨酸的糖脂锚定蛋白，对叶酸及/或其衍生物具有高结合亲和力，参与肿瘤的浸润、转移、进展，成为肿瘤治疗有吸引力的靶点。 Elahere，是目前全球首款且唯一获批的FRα靶向ADC药物，适应症：对含铂疗法耐药的经治晚期卵巢癌患者。 已上临床的FRα ADC药物包括：Sutro Biopharma的STRO-002、同宜医药的CBP-1008、百时施贵宝的MORAb-202、阿斯利康的AZD5335、普方生物的PRO1184等。 靶点对抗体-药物结合物(ADC)开发有着决定性作用，可通过靶点、抗体优先法，以及不可知论法辅助ADC药物靶点选取。 靶点、抗体优先法主要是基于包括表达模式、内吞特性、抗体生成（关注该靶点抗体的分离）等因素来选择靶点。基于对靶点的先验知识，有更高的说服力，将抗体内化之前，需做大量准备工作。不可知论方法先分离出能够与肿瘤细胞结合并内化的抗体，然后进行靶点追溯识别。该方法能很快产生用来直接检验假说的试剂，更倾向于支持高表达的表面抗原。 除了上述靶点，还有CEACAM5、CDH17、MUC1、DLL3等众多新兴靶点也在进行相应的ADC药物研发。 文章信息源于公众号小白学药，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。 学如逆水行舟，不进则退； 心似平原走马，易放难收。 行舟Drug 每日更新 欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读