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//  •在临床试验和上市申请都晚于GSK的情况下，康诺亚实现反超率先获批上市；•康诺亚选择从度普利尤单抗尚未覆盖的鼻科适应症突破，实现差异化竞争；•康诺亚自建产能以控制成本，提升产品可负担性；•康诺亚全球首个靶向IL-4Rα生物制剂治疗季节性过敏性鼻炎的研究成果在顶刊发表；•康诺亚在积极布局下一代重磅自免双抗。“依靠司普奇拜单抗本身更具潜力的空间结构和更贴近中国人群临床需求的试验设计，我们在慢性鼻窦炎伴鼻息肉的临床试验里拿到了在监管层面更具说服力和竞争力的数据。”康诺亚创始人王常玉博士告诉研发客。由此，司普奇拜单抗在临床试验和上市申请都晚于美泊利珠单抗的情况下，获得了国家药监局的优先审评审批而率先获得批准。过去半年间，康诺亚拿到了自研新药司普奇拜单抗针对慢性鼻窦炎伴鼻息肉和季节性过敏性鼻炎的新药上市批件。在国内，司普奇拜单抗是首款针对这两个鼻科适应症获批上市的生物制剂，此前已获批用于治疗成人中重度特应性皮炎。“在季节性过敏性鼻炎适应症上，司普奇拜单抗更是成为了目前全球唯一的IL-4Rα抗体药物。”王常玉说。对比看来，赛诺菲的度普利尤单抗虽然也拥有成人中重度特应性皮炎适应症，但上述两项鼻科适应症尚未在国内获批。GSK的靶向IL-5美泊利珠单抗今年1月获批慢性鼻窦炎伴鼻息肉适应症，时间晚于司普奇拜单抗。阿斯利康/安进的靶向TSLP特泽利尤单抗，今年2月才在国内递交了治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉的上市申请。在MNC之外，正大天晴、恒瑞医药等多家本土企业的国产IL-4Rα单抗已推进临床Ⅲ期，不久的将来可能会加入竞赛。从疗效到价格全盘考虑度普利尤单抗在自免领域有先发优势，康诺亚选择从度普利尤单抗尚未覆盖的鼻科适应症突破，三个适应症协同配合，扩大了临床应用。慢性鼻窦炎伴鼻息肉、季节性过敏性鼻炎等疾病基本属于2型炎症。“在2型炎症即Th2通路中，IL-4Rα既影响Th2细胞分化，又控制IL-4及IL-13信号传导，占据着核心位置。而司普奇拜单抗可双重阻断IL-4和IL-13这两种引发2型炎症的关键细胞因子。”王常玉表示。“面对行业竞争，疗效始终是最重要的竞争筹码”，王常玉坦言，在临床获益方面康诺亚不惧进口产品的竞争。司普奇拜单抗独特的空间结构为其带来具有优势的临床潜力。司普奇拜单抗通过空间表位结合IL-4Rα，亲和力更高，生物活性更强。此外，此空间表位与细胞因子IL-4/IL-13同IL-4Rα相互结合位点邻近甚至重合，阻遏效果更好。据iScience发布的一篇文章，体外试验中司普奇拜单抗在阻断IL-4Rα介导的信号传导方面，与度普利尤单抗相当或更具优势。在慢性鼻窦炎伴鼻息肉治疗上，从非头对头的临床数据来看，司普奇拜单抗2周的治疗效果已超过美泊利珠单抗52周的表现。王常玉告诉研发客，已有真实世界的案例显示，有慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者使用进口生物制剂3个月没有起效，转用司普奇拜单抗1个月后便看到了疗效。除了鼻科适应症，非头对头的中国人群数据对比还显示，司普奇拜单抗16周针对成人中重度特应性皮炎患者的疗效数据较度普利尤单抗同样具有竞争潜力。在去年欧洲EAACI年会上，康诺亚首次发布了司普奇拜单抗用于治疗成人中重度特应性皮炎的Ⅲ期临床研究52周疗效及安全性数据，52周EASI-75和EASI-90分别达到了92.5%和77.1%。拓展阅读52周大规模数据发布，这款IL-4Rα单抗能否站上C位？除了疗效和安全性，康诺亚也很早就考虑如何在生产上降本增效，以提升药物的可负担性。“国内生物药定价时生产成本占了很大的比重，若依靠CDMO，很难将成本真正降下来。所以康诺亚在2016年成立之初，便决定自建可覆盖大适应症需求的产能。”王常玉表示。全球首个相关研究成果登上顶刊过敏性鼻炎在我国的患病率持续攀升，即便经过常规治疗（联用鼻用激素与抗组胺药），仍有部分患者症状未能得到有效控制。慢性鼻窦炎伴鼻息肉，约50%的患者对传统治疗应答不足，嗜酸粒细胞型患者复发率更高达99%，传统药物及手术治疗难以从根源上抑制炎症复发。上述大量未被满足的治疗需求，既严重影响患者生活质量，又带来沉重的社会经济负担，已然成为我国不容忽视的公共卫生健康问题。今年4月，司普奇拜单抗治疗中重度季节性过敏性鼻炎的一项随机Ⅲ期试验结果在《自然·医学》（Nature Medicine）杂志发表，这是全球范围内首次报告基于IL-4Rα靶点的生物制剂治疗季节性过敏性鼻炎的研究成果。结果显示，治疗2天后司普奇拜单抗组患者鼻塞症状较安慰剂组显著改善；4天内实现鼻腔通气的患者达到52%；治疗2周和4周，分别有累计62%和84%的患者鼻部症状实现轻微或消失；治疗4周，累计94%的患者达到眼部症状轻微或消失。此外，司普奇拜单抗还可持续、显著改善眼部过敏症状，降低鼻腔分泌物中半胱氨酸蛋白酶抑制剂 SN（CST-1）、嗜酸性粒细胞活化趋化因子Eotaxin-3等2型炎症标志物水平。安全性方面，司普奇拜单抗治疗季节性过敏性鼻炎安全性良好，治疗期间不良事件（TEAE）发生率与安慰剂组相当，未发生治疗相关的严重不良事件。而针对于慢性鼻窦炎伴鼻息肉，司普奇拜单抗在Ⅲ期临床研究中也表现出了理想的疗效：首次用药2周，72%的患者鼻息肉显著缩小，24%的患者实现鼻腔通气，37%的失嗅患者恢复嗅觉；用药4周，有80%的患者鼻息肉显著缩小，42%的患者实现鼻腔通气，46%的失嗅患者恢复嗅觉，且长期使用的安全性良好。该研究的临床试验中心涵盖了我国大部分的行政区域，中国受试者样本量迄今最大（180例），填补了中国慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者生物制剂随机对照试验的空白。近日，司普奇拜单抗被最新出版的《中国慢性鼻窦炎诊断和治疗指南(2024)》纳入，推荐为针对慢性鼻窦炎伴鼻息肉的生物制剂治疗选择。先站稳脚跟，再扩大成果在巩固鼻科领域先发优势的同时，康诺亚也在加速布局其他自免疾病、慢性病和癌症等适应症。来源|康诺亚官网去年，康诺亚启动了司普奇拜单抗针对结节性痒疹和青少年中重度特应性皮炎的Ⅲ期临床研究，目前研究进展顺利。双特异性抗体CM512针对慢性鼻窦炎伴鼻息肉、特应性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病的临床研究正在快速推进，其中，慢性鼻窦炎伴鼻息肉Ⅱ期临床研究预计于今年启动。CM512被视作康诺亚下一代自免拳头产品，同时靶向TSLP和IL-13，可从早期抑制炎症级联反应的启动，有效减少Th2细胞分化和IL-13等细胞因子释放，同时直接抑制由IL-13驱动的病理症状，从而更有效地治疗2型炎症相关疾病。“基于目前的研究数据，CM512有潜力成为疗效更优、给药频率更低的治疗2型炎症相关疾病的药物。”王常玉表示。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com总第2449期访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看www.PharmaDJ.com

自免药物在国内的热度，已经被康诺亚的司普奇拜单抗带起来了。司普奇拜单抗在去年9月获批了第一个适应症—特应性皮炎 ，随之很快就拿下了慢性鼻窦炎伴鼻息肉、季节性过敏性鼻炎两个鼻科适应症，成为国内首个批准用于治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉的生物制剂、全球唯一治疗季节性过敏性鼻炎的IL-4Rα生物制剂。过去，国内上市的自免药物治疗领域大多在类风湿关节炎、银屑病等几项疾病上，研发扎堆，外界对自免药物的感受也不强。但是像鼻炎、鼻窦炎这类鼻科疾病，发病率很高，临床治疗药物却非常有限，特别是中重度患者，亟需更有效的疾病控制方案。自免药物第一次敲开这扇大门，自然引发极大关注。回应未被满足的临床需求鼻科领域的过敏性疾病是目前市场的空白点，是真正“未被满足的医疗需求”。对于慢性鼻窦炎伴鼻息肉，除传统治疗药物外，手术切除也是常见的治疗方式。相较于门诊量，仅有少量患者最终选择手术治疗，很多患者处于该做但不想或不能做的状态。为何鼻窦炎伴鼻息肉的手术率偏低？针对中国患者的随访数据发现，嗜酸粒细胞型患者鼻息肉手术复发率高达99%。武汉大学人民医院许昱教授解释，手术不能改变患者鼻黏膜的炎症特质，只能像“割韭菜”一样，割了过一段时间又长了，而且重复手术还易增加患者嗅觉损伤的风险。过敏性鼻炎就更不用说了。不少人一到春季花粉爆发时就会有强烈的过敏反应，整天流鼻涕不止，想打喷嚏又打不出来，晚上鼻塞到无法呼吸，十分痛苦。目前针对过敏性鼻炎的治疗方式同样相对有限，多数患者只能靠“防过敏两件套”：鼻用糖皮质激素和抗组胺药物挨过最难熬的日子。这其中，部分中、重度的过敏性鼻炎患者，即使用遍各种药物仍不能有效控制症状。吉林大学中日联谊医院朱冬冬教授指出，季节性过敏性鼻炎比常年性过敏性鼻炎临床症状更重，中、重度患者单纯用传统药物治疗控制效果不佳。“在花粉爆发期，北方医院鼻科门诊常会出现一天内八九成都是季节性过敏性鼻炎患者的情况，病人实在太难受了。”国内开发自免药物的企业中，康诺亚第一个瞄准了鼻科的临床治疗空白，率先在国内开展慢性鼻窦炎伴鼻息肉、季节性过敏性鼻炎这两个鼻科领域的临床研究，并成功拿下一个“国内首款”、一个“全球唯一”。康诺亚一直认为，自免是有着极大未被满足临床需求的治疗领域。十年前，中国医药创新波澜壮阔之时，行业大部分目光都聚焦到抗肿瘤药物上。康诺亚自那时创立，即全面投入自免领域，创始人认定，自免药物患者群体更大，会有更多未满足的治疗需求。2024年，赛诺菲开发的IL-4Rα靶点药物度普利尤单抗销售额越过“药王”修美乐，成为新一代全球自免药物销售冠军。康诺亚则黄雀在后，拿出的全球第二款IL-4Rα药物，不仅具备同类最优潜力，还触及到了度普利尤单抗目前还未获批的鼻科治疗领域。目前来看，在该领域内，司普奇拜单抗实际进度已经领先了“自免药王”度普利尤单抗：季节性过敏性鼻炎适应症，度普利尤单抗临床研究失败。在慢性鼻窦炎伴鼻息肉领域，度普利尤单抗国内还在三期临床。实现患者获益和社会减负“人无我有，人有我优”，是康诺亚一直以来做药的坚持。据康诺亚创始人王常玉博士介绍，康诺亚从一开始就希望做出更好的产品，“从机制上来说，司普奇拜单抗依赖空间表位与靶点结合，这个表位与IL-4、IL-13结合IL-4Rα位点邻近甚至重合，这就保证了在阻断IL-4Rα信号传导方面，司普奇拜单抗相较于同类药物会表现更优，效果也更好。”基于这一优势，在特应性皮炎适应症上，司普奇拜单抗已做出了历史上没有的数字：III期临床研究结果显示，单药治疗52周，92%的患者实现湿疹面积和严重指数程度改善75%以上（EASI-75），77%的患者实现湿疹面积和严重指数程度改善90%以上（EASI-90）。突破慢性鼻窦炎伴鼻息肉难治性、复发性的治疗困局，司普奇拜单抗在III期临床研究中也表现出了理想的疗效：首次用药2周，72%的患者鼻息肉显著缩小，24%的患者实现鼻腔通气，37%的失嗅患者恢复嗅觉；用药4周，有80%的患者鼻息肉显著缩小，42%的患者实现鼻腔通气，46%的失嗅患者恢复嗅觉。目前，司普奇拜单抗“靶向2型炎症的生物制剂单抗”治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉的方案已经列入了今年3月最新发布的《中国慢性鼻窦炎诊断和治疗指南》。过敏性鼻炎患者中，不少中重度的患者用尽各类药物仍得不到有效控制，严重的病情影响日常生活，带来焦虑抑郁等心理问题，还会因为频繁就医用药，导致误工误学等，给患者和社会带来经济负担。司普奇拜单抗治疗季节性过敏性鼻炎的III期研究成果于今年4月份在国际顶级期刊《自然·医学》（Nature Medicine）刊发，研究结果显示，司普奇拜单抗能有效改善患者的鼻部和眼部症状，在治疗第4天即显现出显著疗效，第14天达到最佳治疗效果。王常玉介绍，在适应症选择上，康诺亚定位的是常规治疗无效的患者，即用过强效的鼻用糖皮质激素和抗组胺药联合治疗后，都不能得到有效控制的患者群体。“我们希望通过精准定位患者群体来降低医疗成本，希望我们研发的创新药物，能兼顾患者获益与社会价值。”新药比老药有更好的疗效和经济价值，这才是真正的创新，也实践了康诺亚的制药初衷：“如果1块钱能解决的问题，我们坚决不用10块钱解决。”司普奇拜单抗还在开发青少年中重度特应性皮炎、结节性痒疹等其他适应症。王常玉介绍，青少年也是特应性皮炎主要发病人群之一，康诺亚希望尽早进入这一领域，为青少年特应性皮炎带来这一治疗方式，减轻他们的治疗负担。此外，康诺亚还在开发第二代双靶点产品CM512，针对慢性鼻窦炎伴鼻息肉、特应性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病的临床研究正在快速推进中，未来将为患者提供更有力的治疗武器。“鼻悦同行”鼻病患者健康关爱平台近期成立，用户可扫码进行鼻病自测、了解疾病百科知识撰稿丨李傲编辑丨江芸 贾亭运营丨李木子声明：健识局原创内容，未经许可请勿转载重磅！《药品挂网规则》发布，严重冲击药店和医药电商百济神州没搞定的靶点，有企业想靠它冲击港股IPO新事 | 省人民医院，重罚超1500万元！