Tongji University

编者按：T-DXd是靶向于HER2的新型抗体偶联药物（ADC）。近年来，DESTINY-Breast（DB）系列研究不断拓展T-DXd的治疗边界和治疗线序，屡次改写国内外权威指南。随着HER2低表达乃至HER2超低表达的全新治疗分类进入临床实践，对乳腺癌HER2病理检测也提出了更高要求。在近日举行的2025年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌大会（ESMO BC）上，报道了DB-06研究根据对照组不同化疗方案进行的事后亚组分析，以及多项HER2病理检测相关的研究。《肿瘤瞭望》特邀同济大学附属东方医院李群教授总结和点评这些研究进展如下。DB-06研究事后分析T-DXd对比不同化疗方案均可获益得益于高药物抗体比、旁观者效应等诸多药物机制优势，T-DXd不断拓展治疗边界，DB-04研究[1]率先破局HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+且ISH-）晚期乳腺癌，并已经改变国内外临床实践；随后的DB-06研究[2]将治疗获益人群扩大至HER2超低表达（存在细胞膜染色的IHC 0）的HR+晚期乳腺癌，并将治疗线序前移至内分泌治疗失败但未接受过化疗的患者。既往报道在意向性治疗（ITT，13.2 vs 8.1个月；HR 0.63；P＜0.001）、HER2低表达（13.2 vs 8.1个月；HR 0.62；P＜0.001）、HER2超低表达（13.2 vs 8.3个月；HR 0.78）患者中，均显示T-DXd相较于化疗的无进展生存期（PFS）获益。本次ESMO BC大会报道了T-DXd相较于不同化疗方案的疗效和安全性[3]。该研究的对照组为医生选择的化疗，包括卡培他滨和紫杉类（紫杉醇和白蛋白-紫杉醇）。事后分析结果显示T-DXd对比卡培他滨的PFS延长4.8个月（13.3 vs 8.5个月），疾病进展或死亡风险降低34%（HR 0.66，95%CI：0.53~0.82）；T-DXd对比紫杉类的PFS延长5.9个月（13.1 vs 7.2个月），疾病进展或死亡风险降低40%（HR 0.60，95%CI：0.46~0.79）（图1），表明相较于目前临床常用的化疗方案，T-DXd可带来一致的PFS获益。图1.T-DXd对比卡培他滨和紫杉类药物的PFS（BICR评估）在疗效方面，T-DXd对比卡培他滨（57.9% vs 30.7%）、紫杉类（56.5% vs 31.8%）均有接近2倍的客观缓解率（ORR）提升，在持续缓解方面，T-DXd对比卡培他滨的持续缓解时间（DoR）为14.6 vs 11.4个月，对比紫杉类为13.7 vs 6.2个月，T-DXd的DoR均超过1年，而两种化疗均未超过1年（图2）。这些数据表明T-DXd可以更好地、更持久地缓解疾病。图2.T-DXd对比卡培他滨和紫杉类的ORR和DoR（BICR根据RECIST 1.1评估）这次事后分析还披露了研究者评估的二次无进展生存期（PFS2）数据，T-DXd对比卡培他滨的PFS2延长6.2个月（22.6 vs 16.4个月），二次疾病进展或死亡风险降低38%（HR 0.62，95%CI：0.49~0.78），T-DXd对比紫杉类的PFS2延长4.6个月（18.2 vs 13.6个月），二次疾病进展或死亡风险降低39%（HR 0.61，95%CI：0.47~0.80）（图3），表明T-DXd不会对后续治疗产生不利影响，且PFS2的持续获益有望进一步转化为总生存期（OS）的获益。图3.T-DXd对比卡培他滨和紫杉醇的PFS2（研究者评估）接受后续治疗的患者中，约一半的患者选择了化疗方案，少数患者选择内分泌治疗、靶向治疗或者其它ADC治疗，其中卡培他滨和紫杉类治疗患者分别有9.3%和9.2%接受了ADC后续治疗（图4）。图4.各组患者的后续治疗药物及比例在安全性方面，中性粒细胞减少是T-DXd和紫杉类最常见的≥3级治疗相关不良事件，且发生率相似（22.5% vs 29.2%）；在卡培他滨中，最常见的≥3级治疗相关不良事件是手足综合征（PPE），发生率为11.2%（图5）。图5.T-DXd对比卡培他滨和紫杉类的常见不良事件这次DB-06研究的事后分析显示，T-DXd相较于卡培他滨和紫杉醇（包括白蛋白-紫杉醇和紫杉醇）均显示PFS、PFS2、ORR和DoR的改善，支持T-DXd作为经内分泌治疗但未接受过化疗的HR+/HER2低表达或超低表达晚期乳腺癌患者的治疗选择。目前，T-DXd已经在国际上获批HER2超低表达相关适应症，最近更新的NCCN、ESMO指南中[4-5]，也首次纳入了HER2超低表达的治疗推荐，将T-DXd作为存在内脏危象或内分泌难治性的HER2低表达或超低表达HR+晚期乳腺癌患者的一线治疗（图6）。图6.NCCN指南内脏危象或内分泌难治性HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗推荐DB-06研究也纳入了中国患者，目前T-DXd用于此类中国患者的适应症正在审批中。HER2超低表达的诊疗理念将随着T-DXd的临床应用而进一步影响临床实践。最新版的中国《乳腺癌HER2病理检测指南（2024）》[6]，已经增加了HER2超低表达的诊断定义，即“≤10%的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色”，并建议报告为“HER2 IHC 0（存在细胞膜染色）”。相信不久的将来，我国的乳腺癌指南共识也将进一步纳入HER2超低表达的治疗方案。当梦想照进现实临床和病理需重视HER2超低表达尽管HER2超低表达的定义已经比较明确，但如何提高其诊断准确性，尤其是精准地区分HER2 0表达和IHC 1+，是临床和病理面临的一大挑战。此次ESMO BC大会报道了韩国病理学会乳腺病理学组的7位乳腺病理专家，对15个病例（原始诊断包括3例HER2 0表达、5例1+、5例2+和2例3+）进行现场读片[7]。结果显示（图7）：只有5例（33.3%）得到一致诊断（没有病理专家持不同意见），包括3个HER2 1+和2个HER2 2+病例；有2例（13.3%）产生轻微分歧（定义为1位病理专家持不同意见）；有8例（53.3%）产生显著分歧（定义为至少2例病理专家持不同意见），包括原始诊断HER2 0的3例（所有病例均被重新分类为HER2超低表达）、HER2超低表达的3例（1例升级为HER2 2+），HER2 1+的2例（均升级为HER2 2+）。图7.韩国病理共识会议专家的总体投票分布（左）及相较于原始诊断的重新诊断分布（右）这些结果表明，专家们在判读HER2低表达和超低表达状态方面存在显著差异，尤其临床实践中HER2超低表达的病例可能普遍存在诊断不足的问题。因此，作者认为“应尽快实施更广泛的HER2检测培训，并引入人工智能（AI）辅助诊断等策略，以更好地区分HER2 0表达、超低表达和低表达。”此外，本次ESMO BC大会还报道了一项意大利的研究[8]，采用实时定量聚合酶链式反应（qRT-PCR）检测HER2 mRNA，但结果显示RT-qPCR和IHC检测的一致性仅为中等水平，Cohen's kappa（κ）值为0.32，总体百分比一致性（OPA）为70.3%，未来仍需更多前瞻性研究探索更好的HER2诊断技术。总结和展望DB-06研究的事后分析显示，T-DXd相较于不同化疗方案均有一致的治疗获益。目前，T-DXd已经或即将进一步改变国内外临床实践，HER2超低表达的治疗理念需引起临床和病理的重视，通过新技术的引入提高HER2病理检测的精准性。此外，此次ESMO BC大会还报道了多项真实世界研究，总结了在早期或局部晚期HER2-乳腺癌（包括HR+/HER2-和TNBC）中的HER2低表达患者临床和病理特征，总体上显示HER2低表达患者与更好的生存结局相关[9-11]。近日，T-DXd用于HER2+早期乳腺癌新辅助治疗的DESTINY-Breast11研究[12]已经宣布获得阳性结果，随着T-DXd进入早期治疗的临床实践，其在HER2低表达或超低表达早期乳腺癌中的应用价值也值得进一步探讨。参考文献上下滑动查看更多内容[1]Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;387(1):9-20. doi:10.1056/NEJMoa2203690[2]Bardia A, Hu X, Dent R, et al. Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2024;391(22):2110-2122. doi:10.1056/NEJMoa2407086[3]Carlos H. Barrios, et al.DESTINY-Breast06 (DB-06) post-hoc analysis by physician’s choice of chemotherapy (TPC): Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs TPC in hormone receptor–positive (HR+), HER2-low or -ultralow metastatic breast cancer (mBC).ESMO BC;299MO[4]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®), Breast Cancer, Version 1.2025, January 31, 2025.[5]ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guideline. https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-metastatic-breast-cancer-living-guideline?utm_source=twitter&utm_medium=social&utm_campaign=ESMO-WW-GL-SocialMediaOrganic-LivingGL-20250418[6]《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》编写组. 乳腺癌HER2检测指南（2024版）. 中华病理学杂志，2024，53(12):1192-1202.[7]Jiwon Koh,et al.HER2-low and ultralow in breast cancer: Lessons from the expert consensus meeting in Breast Pathology Study Group of Korean Society of Pathologists.ASCO 2025; 101P[8]Eltjona Mane,et al.HER2-low and ultralow breast cancer: A comparative analysis of mRNA-based testing and IHC.ESMO BC 2025; 123P[9]Milla Hollmén,et al.Characterization of real-world clinical and pathological differences between HER2-0 and HER2-low localized breast cancer.ESMO BC 2025; 74P[10]Katarzyna Pogoda,et al.Revisiting HER2-low in HR+/HER2- early breast cancer: Clinicopathological features and predictors for pathological response.ESMO BC 2025; 26P[11]Sattama Samanta, et al.HER2-low vs HER2-zero: Analysing the clinico-pathological factors and survival outcomes in locally advanced triple-negative breast cancers.ESMO BC 2025; 62P[12]https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2025/enhertu-improved-pcr-in-early-stage-breast-cancer.html李群 教授同济大学附属东方医院主任医师 博士生/博士后导师 国家基金委评审专家肿瘤中心教学主任/行政副主任美国斯坦福大学医学院博士后美国哈佛大学附属麻省总医院 Fellow 培训上海市浦江人才、浦东新区领先人才中国生物工程学会生物医药大数据专业委员会副主任委员中国老年保健协会肿瘤防治和临床研究管理专委会副主任委员中国医药教育协会委员会常委中国初级卫生保健基金会肿瘤免疫治疗委员会常委长江学术带乳腺联盟（YBCSG）常委CSCO乳腺癌专家委员会委员CSCO临床研究专委会委员中国抗癌协会临床化疗青年委员会委员上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会委员上海市抗癌协会乳腺癌专家委员会委员做为 PI 主持多项抗肿瘤新药临床研究，主持国家级、省部级等课题10余项，国家发明专利2项，以第一或通讯作者发表大于15分的SCI文章近10篇。荣获青年医学之星奖、上海市浦江人才、新区领先人才、上海市医学科技奖、国际交流派出计划、优秀青年医学人才、同济大学高水平论文奖等荣誉。擅长：乳腺癌和妇科肿瘤的综合治疗、抗肿瘤新药临床研究、精准诊疗和基因检测咨询（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

2025年5月9日至10日，由国际类器官学会（ISFO）联合复杂性状的遗传调控全国重点实验室、复旦曹娥江创新中心等机构共同主办的“国际类器官大会（ISFO 2025）”在复旦大学江湾校区隆重召开。会议花絮本次大会以“创新无限，向新而行”为主题，汇聚了全球近1000位类器官领域的知名专家、学者及行业领袖，共同探讨类器官技术的前沿进展、临床转化与跨学科合作，为全球类器官研究的发展注入了新动能。01大咖云集共话类器官未来会议开场，由复旦曹娥江创新中心主任、粤港澳大湾区精准医学研究院（广州）执行院长、复杂性状的遗传调控全国重点实验室执行主任林鑫华教授开场主持，为这场国际学术盛会拉开了序幕。随后复旦大学校长、中国科学院院士金力教授作为大会致辞嘉宾，对全球与会者的到来表示热烈欢迎，并强调了类器官技术在推动生命科学和医学发展中的重要意义。致辞结束后，林鑫华教授宣布，为加速类器官技术的全球发展与应用，国际类器官学会（International Society for Organoid, ISFO）正式成立！作为类器官研究领域的非营利性的国际权威组织，ISFO汇聚全球顶尖科学家、临床专家与产业领袖，致力于推动类器官技术研究与应用。随后，法国科学研究院外籍院士、美国国家科学院外籍院士、欧洲科学院院士、荷兰皇家科学院（KNAW）院士Hans Clevers教授在大会上发表了题为《Human organoids in 3D and 2D》的主题演讲，回顾了小鼠小肠类器官到人小肠类器官的建立，随后介绍了人小肠中特有的BEST4+细胞，并通过筛选、基因操作揭示了该群细胞的形成条件。同时，其团队从细菌感染中获得灵感，找到了一种可激活整合素的多肽，成功用于在2D及3D水凝胶中实现基质材料化学成分明确的类器官培养。中国科学院院士高绍荣教授作为代表嘉宾之一，发表了题为《Simulating peri- and post-implantation development using stem cell-derived embryoid》的主题演讲，聚焦于利用干细胞衍生的类胚胎结构模拟人类胚胎植入前后的发育过程。通过利用体外类胚体培养，找到影响发育早期时启动子处表观遗传修饰的瞬时二价性的关键转录因子。这一研究属于胚胎发育与类器官技术的前沿领域，旨在突破传统胚胎研究的伦理和技术限制，通过体外模型揭示早期发育的关键机制。中国科学院院士李劲松教授，发表了题为《Semi-cloning technology: establishment and applications》的主题演讲，分享了类精子干细胞介导半克隆技术，通过建立类精子干细胞，突破了传统小鼠基因编辑模式的上限，在基因筛选及冗余性研究中发挥了重要作用。不仅如此，该技术也为针对染色体完整性的研究提供了方法，实现哺乳动物的基因编辑与遗传改造，并在疾病建模、生殖医学及进化生物学等领域展现出广阔应用前景。EMBO成员、EMBO council成员、宗座科学院院士、欧洲科学院院士、奥地利科学院院士Jürgen Knoblich教授，发表了题为《Cerebral organoids: Modelling human brain development and disease in stem cell derived 3D culture》的主题演讲，聚焦于其团队开发的人脑类器官技术及其在模拟大脑发育和神经系统疾病研究中的应用。Jürgen Knoblich教授首先指出了人PSC来源的脑类器官在揭示人类物种特异疾病中的独特优势，其团队利用建立的脑类器官对人类神经发育疾病中常见的风险基因进行了系统性CRISPR筛选，并进行了丰富的基因调控网络研究，为理解人类疾病发生提供了全新的见解。此外，来自哥伦比亚大学、冷泉港实验室、中国科学院、同济大学等机构的数十位国内外专家学者，围绕类器官基础研究、疾病模型、新药研发、临床转化等议题展开深度交流与报告，为与会者呈现了一场学术盛宴。 02五大论坛聚焦前沿热点聚焦类器官领域的重大科学问题，特邀Hans Clevers院士、高绍荣院士、李劲松院士等国内外知名学者，探讨3D/2D模型、脑类器官、肺纤维化模型等前沿方向。大会设立主论坛及A、B、C、D、E五大分论坛，涵盖类器官技术的全链条发展。论坛A：类器官基础研究前沿进展与技术创新。论坛B：类器官疾病模型赋能新药研发。  论坛C：类器官的临床转化与再生医学。论坛D：类器官与组织工程的跨学科合作。论坛E：类器官研究的未来方向——政策/标准化/自动化。大会邀请Sheila Chari主编针对类器官领域研究学者，分享了顶尖期刊论文的评审逻辑、学术叙事的构建技巧及学科交叉的趋势洞察，助力青年学者精准锚定研究方向、提升成果的国际影响力。同时大会收到百余份类器官相关研究的摘要和壁报，在会议上，丹望医疗创始人华国强教授宣布了 “最佳摘要奖” 和 “最佳壁报奖” 的获奖名单，中国细胞生物学学会标准工作委员会赵同标主任、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高栋研究员进行了颁奖，他们对青年学者们在类器官领域的创新成果给予了高度评价。最佳壁报奖 ☟最佳摘要奖 ☟03共筑标准化未来加速产学研融合在为期两天的深入研讨与交流中，专家们围绕类器官技术的最新进展与未来趋势展开深度对话，达成了重要行业共识。其中，中国细胞生物学学会标准工作委员会赵同标主任认为类器官技术的标准化、规模化与国际化是未来发展的关键。专家们一致认为，通过跨学科协作和政策支持，类器官技术有望在疾病建模、药物筛选、精准医疗和再生医学等方面展现出前所未有的应用潜力。大会在推动行业标准建设方面发挥了重要作用，积极探讨了类器官技术在标准化方面的关键问题。国家干细胞资源库作为我国干细胞领域的重要力量，也参与到了此次大会关于标准化的探讨中。在本次大会中，其在干细胞及类器官相关标准制定方面的经验和成果，为类器官技术标准化发展提供了宝贵借鉴，助力类器官技术在细胞培养、质量控制、应用规范等方面建立更完善的标准体系。大会从学术角度洞察前沿技术，精准对接药企研发负责人、顶尖科研机构学者、医疗投资机构代表等各产业高质量群体；与产业链上下游企业开展深度交流；第一时间掌握类器官标准化建设、监管政策变化等前瞻性洞察，为参展企业带来了多维度的商业价值与技术赋能。其中，丹望医疗类器官药物平台负责人张龙博士、赛利多斯应用科学家陆叶舟、瑞孚迪市场开发经理徐雍羽、镁伽科技产品总监孙艳冬、模基生物创始人罗海清、官芯生物总经理赵谦作为参展方就类器官作为新药研发模型的优势及政策支持、实时活细胞成像与分析技术优化3D类器官模型的构建与研究流程等角度进行发言展示。2025国际类器官大会的成功举办，不仅为全球科学家搭建了高水平交流平台，更推动了类器官技术的产学研深度融合。未来，ISFO将继续携手全球伙伴，以“创新无限，向新而行”为使命，加速类器官技术的临床转化与应用，为人类健康事业贡献力量。 特别鸣谢合作媒体

OTC2025论坛深度聚焦类器官与疾病建模、新药发现/研发、3D细胞培养、类器官培养及质控。展位咨询请联系：王晨 180 1628 8769各位热爱科研的小伙伴们，今天为大家介绍的是2025年发表在《Advanced Science 》的评论文章，该文章由同济大学李维达团队联合南京大学王高伟团队及海军军医大学郭猛团队完成，题为A Compound Screen Based on Isogenic hESC-Derived β Cell Reveals an Inhibitor Targeting ZnT8-Mediated Zinc Transportation to Protect Pancreatic β Cell from Stress-Induced Cell Death。该研究基于“新靶点—新技术—新药物”的理念，实现了“AI助力靶点发现-类器官模型下高通量筛选-体内外多维度药效验证”糖尿病药物开发链条的先行验证。文章概况研究者们通过整合人类单细胞RNA测序数据和基因编辑模型，系统分析了锌转运蛋白ZnT8在糖尿病β细胞丢失中的作用。利用高通量筛选技术，研究者们从化学抑制剂文库中鉴定出低剂量茴香霉素作为ZnT8的抑制剂，能够显著抑制锌转运并保护β细胞免受应激诱导的死亡。通过原代人类胰岛和高脂饮食诱导的糖尿病小鼠模型验证，低剂量茴香霉素展现了良好的治疗效果，显著改善了葡萄糖耐量并减少了β细胞凋亡。这些发现不仅揭示了锌转运在糖尿病β细胞衰竭中的关键作用，还为开发新型β细胞保护药物提供了关键靶点和候选药物。主要内容1. 引言与研究背景胰腺 β 细胞作为胰岛素分泌的主要细胞类型，在维持血糖平衡中起着至关重要的作用。然而，在糖尿病特别是2型糖尿病（T2D）中，β 细胞常常因细胞应激而丢失，导致胰岛素分泌不足和血糖调节失衡。尽管已有大量研究致力于揭示糖尿病的发病机制，但细胞应激调节的具体机制仍不完全清楚。特别是锌转运在 β 细胞应激中的作用，尚未得到充分关注。研究者们旨在深入探讨锌转运在糖尿病 β 细胞丢失中的作用，并通过基因编辑和化学抑制剂筛选，探索新的治疗策略。2. 实验方法与数据整合为了构建全面的人类 β 细胞图谱，研究者们从多个公开数据集中收集了胰岛单细胞 RNA 测序数据。这些数据涵盖了来自不同供体的非糖尿病和2型糖尿病 β 细胞，确保了研究的广泛性和代表性。通过使用 Seurat 软件进行细胞聚类，并结合已知标记基因进行细胞注释，研究者们成功构建了一个包含大量 β 细胞信息的整合图谱。为了克服数据异质性的挑战，研究者们采用了机器学习算法进行质量控制，识别并排除了异常供体，确保了数据的可靠性和一致性。在数据整合的基础上，研究者们进一步利用人类胚胎干细胞（hESC）衍生的 β 细胞模型（SC-β 细胞）进行深入研究。通过基因编辑技术（如 CRISPR-Cas9），研究者们构建了 WFS1 功能缺失（LOF）的 SC-β 细胞模型，以模拟糖尿病相关的遗传损伤。这种模型不仅具有无限可扩展性，还能确保遗传背景的一致性，从而排除了个体差异对实验结果的干扰。3. 锌转运与 β 细胞应激的关联通过整合的人类 β 细胞图谱，研究者们系统地分析了锌转运蛋白 ZnT8 在非糖尿病和2型糖尿病 β 细胞中的表达差异。结果显示，ZnT8 在 2 型糖尿病 β 细胞中显著上调，且与胰岛素（INS）的表达呈负相关。这表明 ZnT8 可能在 β 细胞应激和丢失中扮演重要角色。为了进一步验证 ZnT8 的作用，研究者们在 WFS1−/− SC-β 细胞中敲除了 ZnT8 基因，并观察到锌转运水平显著下降，同时应激颗粒形成和 β 细胞死亡也明显减少。这些结果强有力地支持了 ZnT8 在锌转运和 β 细胞应激中的关键作用。4. 基于 SC-β 细胞的药物筛选与茴香霉素的发现鉴于 ZnT8 在 β 细胞应激中的重要作用，研究者们假设靶向 ZnT8 介导的锌转运的化学抑制剂可能具有治疗潜力。为此，研究者们设计了一个基于 WFS1−/− SC-β 细胞的药物筛选模型，利用 Zinquin 荧光染色可视化锌转运，并通过高通量筛选技术从包含 1685 种化学抑制剂的文库中筛选出了茴香霉素（anisomycin, ANS）。有趣的是，研究者们发现低剂量（25 nM）的茴香霉素能够显著抑制 ZnT8 介导的锌转运，并增加 INS-GFP 的表达，而高剂量（10 μM）时则主要作为蛋白质合成抑制剂。通过进一步的结构对接和突变体验证，研究者们证实茴香霉素通过与 ZnT8 跨膜结构域的特定残基形成氢键和 π-π 相互作用，从而抑制锌转运。5. 茴香霉素在 β 细胞保护中的作用机制为了深入探讨茴香霉素在 β 细胞保护中的作用机制，研究者们进行了单细胞 RNA 测序（scRNA-Seq）分析。结果显示，低剂量茴香霉素处理后的 WFS1−/− SC-β 细胞中，ZNT8 及 SLC 转运蛋白相关基因显著下调。进一步的研究表明，茴香霉素通过降低应激转录因子 ATF4 的表达，抑制了其对 ZNT8 的转录激活，从而阻断了锌转运和应激反应的恶性循环。此外，研究者们还发现茴香霉素在多种应激条件下（如高脂毒性、高糖毒性、炎症和氧化应激）均能显著减少 β 细胞死亡，保护 β 细胞功能。这些结果表明，茴香霉素通过直接抑制 ZnT8 介导的锌转运和重塑应激转录网络，为 β 细胞提供了全面的保护。6. 茴香霉素在糖尿病模型中的治疗效果验证为了验证茴香霉素在糖尿病治疗中的效果，研究者们首先在原代人类胰岛中进行了实验。结果显示，茴香霉素处理显著减少了高脂 / 高糖诱导的 β 细胞凋亡，证明了其在真实人类细胞中的保护作用。随后，研究者们在高脂饮食（HFD）诱导的糖尿病小鼠模型中进一步验证了茴香霉素的治疗效果。通过腹腔注射不同剂量的茴香霉素，研究者们发现 60 mg/kg 剂量组能够显著改善小鼠的葡萄糖耐量，并降低胰岛中 ZnT8 的表达和应激颗粒的形成。同时，主要器官的组织学检查未发现肿瘤发生迹象，提示低剂量茴香霉素的潜在安全性。7. 讨论与展望本研究通过整合人类单细胞图谱、基因编辑模型和药物筛选技术，首次揭示了锌转运在糖尿病 β 细胞衰竭中的核心作用，并证明了低剂量茴香霉素作为 ZnT8 抑制剂在 β 细胞保护中的潜在应用价值。这一发现不仅拓展了研究者们对糖尿病病理机制的理解，还为开发新型 β 细胞保护药物提供了关键靶点和候选药物。小结本研究通过综合实验策略，首次证明了ZnT8介导的锌转运在糖尿病β细胞丢失中的核心作用，并揭示了低剂量茴香霉素作为ZnT8抑制剂在β细胞保护中的潜在治疗价值。这一发现不仅深化了研究者们对糖尿病病理机制的理解，也为糖尿病治疗提供了新的药物开发方向。未来，研究者们将进一步优化茴香霉素的药物特性，探索其在糖尿病临床治疗中的应用潜力，为糖尿病精准医疗的发展贡献力量。原文链接：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1002/advs.202413161。若需要原文PDF，请发送“0515”至【药精通Bio】END免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。（上下滑动查看OTC2025论坛嘉宾阵容）OTC2025论坛深度聚焦类器官与疾病建模、新药发现/研发、3D细胞培养、类器官培养及质控。展位咨询请联系：王晨 180 1628 8769。戳“阅读原文”立即领取OTC2025免费参会名额!