A Multicenter, Extension Study to Evaluate the Efficacy, Safety, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of Two Doses of Linsitinib in Subjects with Active, Moderate to Severe Thyroid Eye Disease (TED) - VGN-TED-302

开始日期2023-10-31

申办/合作机构-

NCT06112340 / Recruiting临床2/3期

A Multicenter, Extension Study to Evaluate the Efficacy, Safety, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of Two Doses of Linsitinib in Subjects With Active, Moderate to Severe Thyroid Eye Disease (TED)

The overall study objective is to continue to assess the efficacy, safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of linsitinib in subjects who were enrolled in the prior VGN-TED-301 through Week 24. These subjects include VGN-TED-301 Week 24 proptosis non-responders or subjects who relapse during the Follow-Up Period of VGN-TED-301.

开始日期2023-10-11

申办/合作机构

Sling Therapeutics, Inc.初创企业

EUCTR2021-005000-36-ES / Unknown status临床2期

A Phase 2b, Randomized, Double-Mask, Placebo-Controlled, Study to Evaluate the Safety, Pharmacokinetics and Efficacy of Linsitinib in Subjects with Active, Moderate to Severe Thyroid Eye Disease (TED)

开始日期2022-07-12

申办/合作机构

Vasaragen, Inc.

100 项与林西替尼相关的临床结果

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100 项与林西替尼相关的转化医学

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100 项与林西替尼相关的专利（医药）

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164

项与林西替尼相关的文献（医药）

2024-12-01·EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES

In vitro assessment of inhibitory effects of kinase inhibitors on CYP2C9, 3A and 1A2: Prediction of drug-drug interaction risk with warfarin and direct oral anticoagulants

Article

作者: Cai, Weimin ; Kurkela, Mika ; Backman, Janne T ; Jin, Shasha ; Backman, Janne T. ; Neuvonen, Mikko ; Xiang, Xiaoqiang ; Kahma, Helinä ; Paludetto, Marie-Noëlle

OBJECTIVE:

This study aimed to evaluate the cytochrome P450 (CYP)-mediated drug-drug interaction (DDI) potential of kinase inhibitors with warfarin and direct oral anticoagulants (DOACs).

METHODS:

An in vitro CYP probe substrate cocktail assay was used to study the inhibitory effects of fifteen kinase inhibitors on CYP2C9, 3A, and 1A2. Then, DDI predictions were performed using both mechanistic static and physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) models.

RESULTS:

Linsitinib, masitinib, regorafenib, tozasertib, trametinib, and vatalanib were identified as competitive CYP2C9 inhibitors (K_i = 1.4, 1.0, 1.1, 3.8, 0.5, and 0.1 μM, respectively). Masitinib and vatalanib were competitive CYP3A inhibitors (K_i = 1.3 and 0.2 μM), and vatalanib noncompetitively inhibited CYP1A2 (K_i = 2.0 μM). Moreover, linsitinib and tozasertib were CYP3A time-dependent inhibitors (K_I = 26.5 and 400.3 μM, k_inact = 0.060 and 0.026 min^-1, respectively). Only linsitinib showed time-dependent inhibition of CYP1A2 (K_I = 13.9 μM, k_inact = 0.018 min^-1). Mechanistic static models identified possible DDI risks for linsitinib and vatalanib with (S)-/(R)-warfarin, and for masitinib with (S)-warfarin. PBPK simulations further confirmed that vatalanib may increase (S)- and (R)-warfarin exposure by 4.37- and 1.80-fold, respectively, and that linsitinib may increase (R)-warfarin exposure by 3.10-fold. Mechanistic static models predicted a smaller risk of DDIs between kinase inhibitors and apixaban or rivaroxaban. The greatest AUC increases (1.50-1.74) were predicted for erlotinib in combination with apixaban and rivaroxaban. Linsitinib, masitinib, and vatalanib were predicted to have a smaller effect on apixaban and rivaroxaban AUCs (AUCR 1.22-1.53). No kinase inhibitor was predicted to increase edoxaban exposure.

CONCLUSIONS:

Our results suggest that several kinase inhibitors, including vatalanib and linsitinib, can cause CYP-mediated drug-drug interactions with warfarin and, to a lesser extent, with apixaban and rivaroxaban. The work provides mechanistic insights into the risk of DDIs between kinase inhibitors and anticoagulants, which can be used to avoid preventable DDIs in the clinic.

2023-11-01·Redox biology

Accumulation of endogenous adenosine improves cardiomyocyte metabolism via epigenetic reprogramming in an ischemia-reperfusion model

Article

作者: Zhang, Jinyan ; Ge, Junbo ; Wang, Cong ; Fan, Fan ; Zou, Yunzeng ; Sun, Xiaolei ; Wu, Tingting ; Fassett, John ; Qian, Sanli ; Huo, Yuqing ; Li, Bingyu ; Chen, Yingjie ; Sun, Aijun ; Gao, Rifeng ; Wang, Peng

Adenosine kinase (ADK) plays the major role in cardiac adenosine metabolism, so that inhibition of ADK increases myocardial adenosine levels. While the cardioprotective actions of extracellular adenosine against ischemia/reperfusion (I/R) are well-established, the role of cellular adenosine in protection against I/R remains unknown. Here we investigated the role of cellular adenosine in epigenetic regulation on cardiomyocyte gene expression, glucose metabolism and tolerance to I/R. Evans blue/TTC staining and echocardiography were used to assess the extent of I/R injury in mice. Glucose metabolism was evaluated by positron emission tomography and computed tomography (PET/CT). Methylated DNA immunoprecipitation (MeDIP) and bisulfite sequencing PCR (BSP) were used to evaluate DNA methylation. Lentiviral/adenovirus transduction was used to overexpress DNMT1, and the OSI-906 was administered to inhibit IGF-1. Cardiomyocyte-specific ADK/IGF-1-knockout mice were used for mechanistic experiments.Cardiomyocyte-specific ADK knockout enhanced glucose metabolism and ameliorated myocardial I/R injury in vivo. Mechanistically, ADK deletion caused cellular adenosine accumulation, decreased DNA methyltransferase 1 (DNMT1) expression and caused hypomethylation of multiple metabolic genes, including insulin growth factor 1 (IGF-1). DNMT1 overexpression abrogated these beneficial effects by enhancing apoptosis and decreasing IGF-1 expression. Inhibition of IGF-1 signaling with OSI-906 or genetic knocking down of IGF-1 also abrogated the cardioprotective effects of ADK knockout, revealing the therapeutic potential of increasing IGF-1 expression in attenuating myocardial I/R injury. In conclusion, the present study demonstrated that cardiomyocyte ADK deletion ameliorates myocardial I/R injury via epigenetic upregulation of IGF-1 expression via the cardiomyocyte adenosine/DNMT1/IGF-1 axis.

2023-04-24·Scientific reports

The combined signatures of the tumour microenvironment and nucleotide metabolism-related genes provide a prognostic and therapeutic biomarker for gastric cancer.

Article

作者: Zhang, Yunshu ; Liu, Jifeng ; Deng, Dawei ; Yuan, Qihang ; Zhong, Lei ; Shang, Dong

The tumour microenvironment (TME) is vital to tumour development and influences the immunotherapy response. Abnormal nucleotide metabolism (NM) not only promotes tumour cell proliferation but also inhibits immune responses in the TME. Therefore, this study aimed to determine whether the combined signatures of NM and the TME could better predict the prognosis and treatment response in gastric cancer (GC). 97 NM-related genes and 22 TME cells were evaluated in TCGA-STAD samples, and predictive NM and TME characteristics were determined. Subsequent correlation analysis and single-cell data analysis illustrated a link between NM scores and TME cells. Thereafter, NM and TME characteristics were combined to construct an NM-TME classifier. Patients in the NMlow/TMEhigh group exhibited better clinical outcomes and treatment responses, which could be attributed to the differences in immune cell infiltration, immune checkpoint genes, tumour somatic mutations, immunophenoscore, immunotherapy response rate and proteomap. Additionally, the NMhigh/TMElow group benefited more from Imatinib, Midostaurin and Linsitinib, while patients in the NMlow/TMEhigh group benefited more from Paclitaxel, Methotrexate and Camptothecin. Finally, a highly reliable nomogram was developed. In conclusion, the NM-TME classifier demonstrated a pretreatment predictive value for prognosis and therapeutic responses, which may offer novel strategies for strategizing patients with optimal therapies.

项与林西替尼相关的新闻（医药）

2024-06-30

·生物制药小编

肥胖促癌：“3个紊乱”

至少13种肿瘤与肥胖相关（ N Engl J Med 375, 794–798）。 N Engl J Med 375, 794–798 第1乱：胰岛素和雌激素信号紊乱胰岛素受体有两个亚型，IR-A和IR-B，以不同的比例存在于不同的组织中，执行不同的功能。 IR-A在生命早期主要具有促进有丝分裂的作用，它在成年期的表达与胰岛素抵抗和不受调节的细胞增殖有关。IR-B在肝脏和其他成人组织中表达，并主要参与葡萄糖代谢。高水平的IR-A与肿瘤的发生有关，并在多种癌症中被发现，包括乳腺癌、子宫内膜癌、结肠癌和肝细胞癌。与IR-B相比，IR-A对IGF表现出更高的亲和力。IGF-1和IGF-2是在肝脏中响应生长激素而合成的小肽。虽然胰岛素主要以自由形式循环，但IGFs主要与IGF结合蛋白(IGFBPs)结合而循环，从而调节其水平和生物学功能。IGF-1和IGF-2通过与IGF-1受体(IGF-1R)结合，促进细胞生长和增殖，多项研究表明，IGF-1R在乳腺癌和子宫内膜癌中的表达增加。在肥胖的情况下，较高水平的IGF-2同时刺激IGF-1R和IR-A表达。 British Journal of Cancer (2021)125:495–509 肥胖患者，胰岛素和IGFR长期被激活，导致细胞中葡萄糖摄取增加、细胞增殖、血管生成，并最终产生恶性转化和恶性生长的潜力。内脏肥胖（非皮下脂肪肥胖）是比BMI更好的肿瘤风险预测因子。因为内脏肥胖会增加循环的游离脂肪酸，进而增加高胰岛素血症和胰岛素抵抗的发生，增加促炎细胞因子分泌，引起胰岛素受体和IGFR的过度激活，增加PI3K活化，促进肿瘤增殖。临床前模型中，PI3K抑制后，胰岛素的激增可以重新激活这一通路，并刺激进一步的肿瘤细胞增殖。药物靶点：IGF、IR-A、IGF1R、酪氨酸激酶。存在的问题：鉴于IR和IGF1R在人体组织中的普遍存在性，靶向这些受体，会产生off-tumor的相关的毒性。同时阻断IGF1R和IR可导致剂量限制性高血糖，仅抑制IGF1R可导致IR信号通路的代偿性激活。药物举例： IGFR Figitumumab Figitumumab是辉瑞研发的IGF1R单克隆抗体，与卡铂和紫杉醇联合治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。然而，由于严重不良事件的发生率增加，包括3/4级高血糖和与治疗相关的死亡，临床试验提前结束。 Linsitinib（OSI-906） Astellas Pharma研发的小分子抑制剂，靶向IGF1R and IR, 3期临床（ NCT00924989）治疗局部晚期或转移性肾上腺皮质癌，和对照组比较，无明显临床获益。没有新的临床研究开展。 IGF2 Dusigitumab/MEDI-573 Dusigitumab由MedImmune LLC研发，IgG2λ抗体，靶向IGF-2 和IGF-1，1期临床（NCT00816361，NCT01340040），最好的结果是疾病稳定（SD），未出现完全缓解（CR）或者部分缓解（PR）。没有新的临床研究开展。 Xentuzumab/BI836845 由Boehringer Ingelheim研发，IgG1抗体，结合IGF-2 和IGF-1，首次人体临床试验（NCT01403974; NCT01317420），显示耐受性良好，125例病人出现2例PR。16例EGFR突变的NSCLC患者（NCT02191891），Afatinib 联合Xentuzumab (BI 836845) Phase1b，没有出现PR，10例SD。NCT02123823，将xentuzumab 加入 everolimus/exemestane，治疗HER2阴性，雌激素受体阳性患者，没有改善PFS，但在没有内脏转移的患者中，观察到了PFS改善，随后开展2期临床XENERA™-1 (NCT03659136)。改变糖稳态重新利用治疗糖尿病的药物在癌症研究领域取得一些进展。二甲双胍在临床前模型中，二甲双胍可下调IGF信号通路，抑制子宫浆液性癌细胞的增殖。二甲双胍还能减弱乳腺癌、肺癌和胰腺癌细胞中IGF1的表达以及mTOR和Akt（胰岛素信号传导的下游效应因子）的激活。在乳腺癌的新辅助治疗中，二甲双胍与其他细胞毒性药物联合使用，改善了病理完全缓解率，但没有改善转移性患者的PFS。用二甲双胍抑制IGF1和PI3K信号通路可以降低子宫内膜肿瘤中的细胞增殖。在small window-of-opportunity（术前）试验中，二甲双胍降低了患者的肿瘤增殖(标记Ki-67)11.75%(P=0.008)，在另一项试验中降低了17.2%(P=0.002)，但这些发现在验证性3期试验中没有得到重复。第2乱：脂肪因子信号通路紊乱脂肪组织分泌的脂肪因子（激素和细胞因子）失调是过度肥胖的一个标志，可以促进肿瘤的生长。瘦素（leptin），脂肪细胞分泌的激素和肥胖的生物标志物，主要功能是下丘脑介导的食欲调节，它调节进食行为和能量消耗。肥胖个体的循环瘦素水平升高，并与癌症发展和进展的风险增加有关，如子宫内膜癌、乳腺癌、结肠癌和肾癌等。瘦素与瘦素受体结合，激活多个信号通路，包括JAK/STAT、MAPK和PI3K通路，最终促进细胞增殖。通过瘦素受体传递的信号也能激活乳腺癌干细胞，是其存活和维持所必需的。胰岛素和IGF1也可以增加乳腺上皮组织中瘦素及其受体的表达，这种表达的增加与乳腺癌预后较差有关。瘦素可以刺激血管生成，增加血管通透性，使恶性细胞进一步生长。因此，瘦素是肿瘤和肿瘤微环境(TME)之间相互作用的重要中介物。 British Journal of Cancer (2021) 125:495–509 另一种由脂肪细胞分泌的激素是脂联素(adiponectin)，它具有抗糖尿病和抗炎的特性。肥胖和代谢综合征血浆脂联素水平降低，脂联素受体(AdipoR1和AdipoR2)的表达也降低，导致脂联素敏感性进一步降低。低脂联素水平与胰岛素抵抗和肥胖相关恶性肿瘤的风险增加有关，包括乳腺癌和子宫内膜癌。脂联素激活AMPK通路，导致p53和p21的上调，从而调控细胞周期和凋亡。肥胖增加瘦素，降低脂联素水平，瘦素/脂联素比值被认为是乳腺癌生长的一个预测因子。其他脂肪因子的水平，如抵抗素（resistin）和内脂肪素（visfatin），在肥胖人体升高，是炎症的标志物，与各种癌症的发展和进展有关。抵抗素（resistin）被认为通过TLR4介导NF-κB和STAT3的激活来促进乳腺癌细胞的生长。药物靶点瘦素虽然瘦素和肿瘤发生发展的关系已经确定，但是目前尚无拮抗瘦素的药物进入临床。PEG-LPrA2是一种瘦素受体拮抗剂，已在三阴性乳腺癌的临床前模型中被研究，可以抑制瘦素信号通路并抑制乳腺癌的生长。脂联素 PPAR合成配体（罗格列酮和吡格列酮），是糖尿病治疗药物，通过调节葡萄糖代谢、减少高胰岛素血症和改变脂肪酸代谢。此外，PPARγ合成配体已被证明在临床前模型和人体研究，显示增加脂联素水平，可能有利于治疗肥胖驱动的癌症。 Statins 他汀类药物被广泛用于脂质水平管理，也可能具有抗癌特性。已经提出了几种抗癌机制的作用：通过抑制Ras和Rho激活，损害肿瘤细胞增殖；通过细胞周期阻滞抑制细胞增殖；诱导凋亡；剂量依赖性抑制血管生成；适当抗炎。但是临床结果并不一致。第3乱：雌激素信号紊乱 British Journal of Cancer (2021)125:495–509 绝经后，雌激素主要来自于雄激素转化（通过雌激素生物合成酶，芳香化酶）。肥胖引起癌症发生的一个重要因素就是增加脂肪组织中芳香化酶活性。芳香化酶抑制剂二甲双胍已被确定为一种潜在的乳腺特异性芳香化酶抑制剂。脂肪因子adiponectin和ghrelin也被证明以启动子特异性的方式抑制芳香化酶的表达，这可能有助于解释肥胖环境下低水平脂联素与乳腺癌生长之间的联系。特异性甾体和非甾体芳香化酶抑制剂已证明对预防和治疗ER+乳腺癌有效，ER+乳腺癌发展或复发的风险降低约50%。芳香化酶抑制剂也可能在ER+子宫内膜癌中有临床应用，但目前临床疗效有限。 Anastrozole是一种非甾体芳香化酶抑制剂，已被证明在新辅助治疗中可减少子宫内膜癌细胞的增殖，并对治疗复发性ER+子宫内膜癌具有一定的活性。 Trozole（非甾体芳香化酶抑制剂）联合everolimus（mTOR抑制剂），未被选择的子宫内膜癌人群中，总有效率为32%。 Exemestane一种不可逆的甾体芳香化酶抑制剂，目前正在被测试用于治疗子宫内膜增生和低级别子宫内膜癌(NCT03300557)。其他正在进行的试验，正在评估芳香化酶抑制剂与PI3K-mTOR通路抑制剂的各种组合(NCT02730923，NCT03008408)。饮食控制及体育锻炼饮食控制和体育锻炼，可以显著改善机体的炎症因子水平，恢复机体代谢稳态。国内和国际上，都有一些临床试验在评估其价值。主要参考文献 Lauby-Secretan B, Scoccianti C, Loomis D,Grosse Y, Bianchini F & Straif K (2016) Body fatness and cancer – viewpointof the IARC Working Group. N Engl J Med 375, 794–798 Johann de Bono et al, Two first-in-humanstudies of xentuzumab, a humanised insulin-like growth factor(IGF)-neutralising antibody,in patients with advance）dsolid tumours，British Journal of Cancer https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41416-020-0774-1 Goodwin, P., Ennis, M., Cescon, D., Elser,C., Haq, R., Hamm, C. et al. Abstract P1- 16-03: phase II randomized clinicaltrial (RCT) of metformin (MET) vs placebo (PLAC) in combination withchemotherapy (CXT) in refractory locally advanced (LABC) or metastatic breastcancer (MBC). Cancer Res. 79, P1-16-03–P11-16-03 (2019) Maria M. Rubinstein, Kristy A. Brown andNeil . Iyengar. Targeting obesity-related dysfunction in hormonally drivencancers. British Journal of Cancer (2021) 125:495–50

临床结果临床2期

2024-02-23

·CPHI制药在线

浅谈甲状腺眼病治疗进展，Teprotumumab即将迎来竞争对手

关注并星标CPHI制药在线甲状腺眼病（TED），又称Graves眼病，是与甲状腺疾病密切相关的一种器官特异自身免疫性疾病，位居成人眼眶疾病发病率首位。TED是Graves病主要的甲状腺外表现，可引起眼睑退缩、眼球突出、复视、限制性斜视、暴露性角膜病变和视神经病变，严重影响患者生活质量。 TED发病机制还不完全明确，可能与免疫、遗传和环境等因素有关。研究发现，细胞免疫（Th1、Th2、Th17、Treg细胞等）、体液免疫(自身抗体)、眼眶成纤维细胞（OF）均参与了TED的发生和发展，其中OF被认为是关键的效应细胞，在TED发病机制中起核心作用。治疗上，TED根据严重程度采取不同的治疗措施。国内外指南明确推荐，对于轻度TED给予局部治疗、补硒或生活方式干预，对于中重度和极重度活动期TED首选糖皮质激素静脉冲击治疗。糖皮质激素只能改善TED症状，不能从根本上改善TED。Teprotumumab：首个TED靶向治疗药，已进入重磅行列 2020年TED治疗取得重大进展，迎来首个靶向治疗药物Teprotumumab（替妥木单抗，Tepezza）。该药是一种人源单克隆抗体，可抑制活动期和非活动期TED患者眼眶成纤维细胞（OFs）表面IGF -1R的信号传递，从而减轻炎症反应和眼眶组织的体积。国外数项临床研究显示：Teprotumumab治疗能有效的改善TED患者的症状和活动度，在减轻突眼方面具有显著的优势。2020年1月，Teprotumumab被FDA批准用于治疗成人TED眼病。不过，Teprotumumab的价格让很多患者望而却步，据悉其售价为14900美元/瓶，6个月治疗费用高达35万美元。但Teprotumumab市场表现还不错，2020年至2022年销售额分别为8.2亿美元、16.6亿美元和19.66亿美元。TED在研药物进展，IBI311即将申请上市除了Teprotumumab，目前全球还有多款药物被开发用于治疗TED，详见下表。整体来看，在研TED药物靶点相对集中，主要为IGF -1R。从研发进度上看，若进展顺利，TED领域未来几年将迎来新的治疗药物。（相关阅读：《抗IGF-1R抗体：国内信达或拔头筹，安进曾数百亿美金收购同靶点药物》）具体品种上看，萨特利单抗、Batoclimab和IBI311进展较快，处于3期临床，其中信达生物的IBI311有望最快出线。 IBI311是信达生物研发的重组抗IGF -1R抗体，可阻断IGF -1等相关配体或激动型抗体介导的IGF -1R信号通路激活，减少下游炎症因子的表达，从而抑制OFs活化导致的透明质酸和其他糖胺聚糖合成，减轻炎症反应。而且，IBI311还抑制OFs分化为脂肪细胞或肌成纤维细胞，进而减轻TED患者的疾病活动度，改善突眼、复视、眼部充血水肿等症状和体征。近日，信达生物宣布IBI311在中国TED受试者中开展的3期注册临床研究（RESTORE-1）达成主要终点：第24周时，接受IBI311治疗的受试者研究眼的眼球突出应答率显著优于安慰剂组（85.8% Vs 3.8%）。此外，该研究的关键次要研究终点如研究眼的眼球总体应答率(研究眼相对于基线突眼度回退≥2mm及研究眼临床活动性评分改善≥2分的受试者比例)、研究眼临床活动性评分（CAS）为0或1的受试者百分比、研究眼的眼球突出度较基线的改变等均顺利达成。而且，IBI311安全性良好，研究中未发生严重不良事件。基于上述研究结果，信达生物计划近期向CDE递交IBI311治疗TED的上市申请。萨特利珠单抗是罗氏开发的一款IL-6R靶向单抗，2020年8月被FDA批准用于治疗视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）成人患者。2023年9月，该药在国内启动针对TED的3期临床试验。 Batoclimab是一款针对新生儿片段可结晶受体（FcRn）的新型全人单克隆抗体，通过降低TED患者体内病理性IgG 水平，减轻成纤维细胞活化而达到临床疗效。2022年第四季度，Immunovant启动Batoclimab治疗TED的3期临床计划。 ZB001、夫那奇珠单抗和linsitinib处于2期临床。其中ZB001是Viridian Therapeutics开发的一种抗IGF -1R单克隆抗体，可以通过亚纳摩尔级别的亲和力结合和阻断IGF -1R信号通路。已公布的1/2期临床试验结果显示：3 mg/kg和10 mg/kg剂量的VRDN-001均能使慢性TED患者的眼球突出程度和临床活动评分（CAS）在第6周得到快速且有临床意义的改善。而且，VRDN-001在所有剂量下均显示出了良好的安全性。 2020年10月，Zenas BioPharma从Viridian Therapeutics获得在大中华区开发、生产和商业化ZB001以及其它针对IGF -1R药物用于治疗非肿瘤适应症的授权。夫那奇珠单抗是恒瑞医药自主研发的人源化IgG1抗IL-17A单抗，与IL-17A结合后可抑制下游细胞因子，从而阻断炎症信号传导。目前，该药已先后在国内递交治疗斑块状银屑病和强直性脊柱炎的上市申请。目前，夫那奇珠单抗正在开展治疗成人活动性银屑病关节炎、成人活动性中重度TED等多种自身免疫性疾病的2期临床试验。 Linstinib是一种在研IGF -1R小分子抑制剂。临床前动物实验结果表明，免疫小鼠在发病后用linsitinib治疗，可显著限制疾病早期和晚期的严重程度。而且，linsitinib治疗还阻止了自身免疫反应的发展，包括自身免疫性甲状腺功能亢进、形态学变化、眼眶棕色脂肪组织的形成以及小鼠模型中TED所有阶段的眼眶免疫细胞浸润。 VRDN-003、MHB018A、PHP1003和KRIYA-586处于1期临床。其中VRDN-003是一种IGF -1R靶向单抗，其采用与VRDN-001相同的结合域，并且在设计中对Fc区进行了3个氨基酸优化，目的是延长抗体的半衰期。2023年12月，Viridian Therapeutics宣布VRDN-003的1期临床研究取得阳性数据：VRDN-003的半衰期可延长至40-50天，比VRDN-001延长约4-5倍。而且，VRDN-003耐受性良好，并表现出持续的药效学特性。这支持将VRDN-003开发为治疗TED患者的一种同类最佳、更方便、频率更低、低剂量、自我给药的皮下IGF -1R疗法。 MHB018A是人源化单域IGF -1R抗体和人源Fc的新型融合蛋白，对IGF-3和 IGF-5的配体阻断活性是其他已知IGF -1R抗体的3~5倍。此外，该分子的溶解度为150 mg/ml，具有高浓度配方和良好稳定性，适用于皮下给药治疗TED。2023年5月，该药的1a期临床试验完成首例患者给药。 PHP1003是国内第一个自主研发、创新皮下注射给药方式、具备良好的稳定性的IGF -1R抗体药物剂型，2022年7月在国内获批临床。在临床前研究中，PHP1003显示出良好的安全性和依从性，开发的创新制剂能够实现家庭自主用药管理，且能够实现长期室温保存（传统抗体药物保存温度一般为2~8度）。 KRIYA-586是一种一次性腺相关病毒 (AAV) 基因治疗药物，可驱动阻断IGF -1R的单克隆抗体的持久表达。该疗法设计将在门诊通过眼周脂肪组织注射给药，驱使该组织中细胞局部表达分泌抗体，以阻断肌细胞、脂肪细胞和成纤维细胞上的IGF -1受体。总结作为一种自身免疫性疾病，目前TED获批的治疗药物极其有限。除了Teprotumumab被批准用于治疗TED，IL-6靶向药托珠单抗、CD20靶向药利妥昔单抗等生物制剂也被EUGOGO指南和中国甲状腺眼病临床诊断和治疗指南（2022年）和美国甲状腺学会和欧洲甲状腺学会的TED共识推荐为中重度活动性TED的二线治疗方案。纵观在研TED治疗药物，其作用靶点主要为IGF -1R、IL-6、IL-7A、FcRn，尤其是IGF -1R。值得一提的是，全球第二款治疗TED的IGF -1R靶向药即将出线，IBI311治疗TED的3期临床试验已于近期取得积极结果，信达生物即将递交上市申请。期待TED领域早日迎来新的治疗药物，造福众多TED患者。【智药研习社近期课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

临床结果临床3期临床2期

2023-11-08

·PRNewswire

Sling Therapeutics to Participate in Upcoming Investor Conferences

ANN ARBOR, Mich., Nov. 8, 2023 /PRNewswire/ -- Sling Therapeutics, Inc., a biopharmaceutical company focused on late-stage development of an oral small molecule for the treatment of thyroid eye disease (TED), will be participating in three upcoming investor conferences in November 2023. Details of the presentations can be found below. Stifel 2023 Healthcare Conference Chief Executive Officer, Ryan Zeidan, Ph.D., will present a company presentation and host 1x1 investor meetings on Tuesday, November 14, at 9:45 a.m. ET. BTIG 3rd Annual Ophthalmology Day Chief Executive Officer, Ryan Zeidan, Ph.D., will present a company presentation and host 1x1 investor meetings on Monday, November 27, at 3:30 p.m. ET. Piper Sandler Healthcare Conference Chief Executive Officer, Ryan Zeidan, Ph.D., will present a company presentation and host 1x1 investor meetings on Wednesday, November 29, at 9:50 a.m. ET. About Sling Therapeutics Sling Therapeutics, Inc., is a biopharmaceutical company focused on late-stage development of an oral small molecule for the treatment of thyroid eye disease (TED). The company is advancing the evaluation of its lead product candidate, linsitinib, in a Phase 2b clinical trial based on extensive preclinical and clinical data. Linsitinib offers the potential of a convenient oral small molecule that could significantly reduce the treatment burden for people living with TED. For more information visit . Investor Contact Jessica Vo Gilmartin Group, LLC [email protected] Media Contact Adam Daley Berry & Company Public Relations 212.253.8881 [email protected] SOURCE Sling Therapeutics

临床2期

100 项与林西替尼相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D09925	林西替尼	-	DB06075

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
格雷夫斯眼病	临床3期	美国	Sling Therapeutics, Inc.初创企业	2022-07-01
格雷夫斯眼病	临床3期	加拿大	Sling Therapeutics, Inc.初创企业	2022-07-01
格雷夫斯眼病	临床3期	意大利	Sling Therapeutics, Inc.初创企业	2022-07-01
格雷夫斯眼病	临床3期	西班牙	Sling Therapeutics, Inc.初创企业	2022-07-01
格雷夫斯眼病	临床3期	英国	Sling Therapeutics, Inc.初创企业	2022-07-01
桥本病	临床3期	美国	Sling Therapeutics, Inc.初创企业	2022-07-01
桥本病	临床3期	加拿大	Sling Therapeutics, Inc.初创企业	2022-07-01
桥本病	临床3期	意大利	Sling Therapeutics, Inc.初创企业	2022-07-01
桥本病	临床3期	西班牙	Sling Therapeutics, Inc.初创企业	2022-07-01
桥本病	临床3期	英国	Sling Therapeutics, Inc.初创企业	2022-07-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01560260 (SARC, Pubmed \| Clin Cancer Res) 人工标引	临床2期	胃肠道间质瘤	20	Linsitinib	積蓋膚餘憲襯膚窪夢顧(製製鑰齋齋淵襯窪鏇遞) = 選構膚蓋願簾網窪廠衊鏇壓積膚窪艱選製艱選 (廠齋鑰製齋製膚遞糧窪 ) 更多	积极	2020-04-15
NCT02546544 (LINES, CTgov)	临床2期	复发性尤文肉瘤 \| 难治性尤文肉瘤	16	Linsitinib	艱壓餘憲糧壓顧觸範鹹(願繭簾壓顧夢鹹鏇鬱願) = 觸顧糧築醖衊淵製遞壓鏇衊觸顧鬱憲壓製艱淵 (艱餘壓製範夢淵艱齋網, 壓鹹夢窪繭憲繭憲鬱蓋 ~ 遞襯窪鏇簾餘膚遞廠鬱) 更多	-	2019-06-03
NCT01186861 (Pubmed \| Med J Aust) 人工标引	临床2期	非小细胞肺癌维持	205	erlotinib+linsitinib	鹽蓋築積鬱窪壓窪蓋選(積願夢鏇範觸鏇構糧鏇): P-Value = 0.601 更多	不佳	2017-09-05
				erlotinib+Placebo
NCT01560260 (SARC, CTgov)	临床2期	副神经节瘤 \| 软骨肉瘤 \| 胃肠道间质瘤 ... 更多	20	Pharmacological Study+Linsitinib	觸鏇膚壓顧遞製選糧鹹(築窪艱繭憲壓顧餘廠範) = 遞構網構醖積膚夢選繭襯夢範繭糧廠艱糧衊構 (鹹網齋繭積糧壓簾範齋, 願憲觸鬱餘範鏇蓋窪鑰 ~ 遞構遞艱簾襯範選鹽糧) 更多	-	2017-01-19
NCT01221077 (Pubmed \| Clin Lung Cancer) 人工标引	临床2期	非小细胞肺癌	88	erlotinib+Linsitinib	憲願選襯壓壓衊鏇艱鑰(製顧齋艱獵獵鹹齋鬱糧) = 觸網憲艱鬱築鬱淵鏇窪簾鬱鑰夢憲觸獵選願窪 (夢艱鏇淵遞鑰窪鑰齋餘 ) 更多	不佳	2017-01-01
				erlotinib+Placebo	憲願選襯壓壓衊鏇艱鑰(製顧齋艱獵獵鹹齋鬱糧) = 構餘襯構遞積願廠襯衊簾鬱鑰夢憲觸獵選願窪 (夢艱鏇淵遞鑰窪鑰齋餘 ) 更多
NCT01533181 (Pubmed \| Oncologist) 人工标引	临床2期	小细胞肺癌复发	44	Topotecan Hydrochloride	齋艱壓網衊憲鹽鏇憲鏇(築鹽鏇糧壓壓積製製憲) = 淵築醖憲顧廠壓餘範網積鑰簾窪醖淵選糧鏇鹹 (積艱淵製簾鬱鏇構廠願, 1.5 ~ 3.6) 更多	不佳	2016-10-01
				Linsitinib	齋艱壓網衊憲鹽鏇憲鏇(築鹽鏇糧壓壓積製製憲) = 淵壓醖簾選願齋築構觸積鑰簾窪醖淵選糧鏇鹹 (積艱淵製簾鬱鏇構廠願, 1.1 ~ 1.4) 更多
NCT01533181 (CTgov)	临床2期	小细胞肺癌复发	44	Topotecan (Arm A: Topotecan)	獵襯蓋鏇製淵襯積鏇淵(鬱觸鬱選窪簾製蓋遞憲) = 齋鹽蓋壓壓鹽鏇範鏇廠糧淵網餘網憲顧簾夢遞 (願膚觸鏇鹽獵築鹽選艱, 鹹選蓋糧鏇構鏇齋蓋鏇 ~ 鏇齋糧範鬱壓淵獵廠選) 更多	-	2016-01-14
				OS-906 (Arm B: OS-906)	獵襯蓋鏇製淵襯積鏇淵(鬱觸鬱選窪簾製蓋遞憲) = 蓋遞憲夢艱顧廠積繭製糧淵網餘網憲顧簾夢遞 (願膚觸鏇鹽獵築鹽選艱, 壓膚憲壓網選選遞網積 ~ 淵鏇餘製襯憲膚鏇網鬱) 更多
NCT00924989 (Pubmed \| Lancet Oncol) 人工标引	临床3期	肾上腺皮质癌	139	Linsitinib	鹹齋窪觸壓簾糧鏇網遞(鹹觸淵鹽鹽壓遞範願鹽) = 壓廠醖鏇糧窪積願廠願艱齋鹹觸遞鹹築膚廠鏇 (衊壓鹹觸醖窪窪遞窪鏇 )	不佳	2015-04-01
				Placebo	鹹齋窪觸壓簾糧鏇網遞(鹹觸淵鹽鹽壓遞範願鹽) = 憲鹹夢範顧積鬱衊網憲艱齋鹹觸遞鹹築膚廠鏇 (衊壓鹹觸醖窪窪遞窪鏇 ) 更多
NCT01533246 (CTgov)	临床2期	复发性前列腺癌 \| 转移性前列腺癌 \| 转移性去势抵抗性前列腺癌 ... 更多	17	laboratory biomarker analysis+linsitinib	遞簾繭齋鏇選網鏇艱蓋(鏇壓齋艱鹹鹽選選夢艱) = 醖憲衊選糧鑰艱遞糧淵積築繭構醖鹽積繭鏇積 (觸壓積鹹構鹹糧觸選製, 壓壓鑰糧鬱鏇網鏇窪鏇 ~ 範繭憲憲鹹鹽鑰壓積襯) 更多	-	2015-03-13
NCT00514007 (Pubmed \| Clin Cancer Res) 人工标引	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	95	OSI-906	鏇獵簾壓簾廠蓋膚觸鹹(壓顧網顧糧鏇顧齋淵醖) = 400 mg once daily and 150 mg twice daily 餘範夢簾鏇簾蓋鹽願鹽 (齋衊鑰繭範鹽鏇網簾鏇 ) 更多	积极	2015-02-15