Epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling plays a key role in regulating epidermal cell proliferation, survival, and differentiation. Keratins form a scaffold with epidermal desmosomes that involves ErbB/ EGFR signaling and keratin deficiency makes keratinocytes more sensitive to EGFR activation. Erlotinib, an EGFR inhibitor, was approved 20 years ago for cancer treatment and is generally used at 150 mg daily in adults >50 kg. While gastrointestinal and cutaneous side effects commonly occur at doses of 150 mg, adverse events occur less often at lower doses. We first reported erlotinib as effective for Olmsted syndrome, a rare hereditary EDD with painful PPK that results from variants in TRPV3. Erlotinib is now the treatment of choice for children and adults with Olmsted syndrome. Erlotinib is thought to inhibit formation of a complex that includes TRPV3, EGFR, and its primary skin-based ligand, TGF-a, which in turn regulates keratinocyte proliferation and differentiation. High-throughput screening to identify compounds that stabilize keratin filaments have also pointed to the EGFR pathway for targeting. Reviews and recent case reports have suggested the benefit of erlotinib for PC,
Given these preliminary data, we hypothesize that EGFR activation is a characteristic feature of keratinopathies. Further, we expect that oral low-dose erlotinib will improve the scaling and skin thickening of the spectrum of keratinopathies and be tolerated by most patients. For those who experience pain, particularly from plantar involvement, we predict that erlotinib therapy will improve mobility and pain. Finally, we aim to find the mechanism by which erlotinib improves the phenotypes of the various keratinopathies to better understand these disorders and predict response. We will look specifically at the impact on differentiation vs. hyperproliferation and barrier function, as well as the immune modulatory effects of the erlotinib using a multi-omics approach.

开始日期2025-12-01

申办/合作机构

Northwestern University

[+1]

NCT04172779

/ Not yet recruiting临床2期IIT

Phase IIa Single-arm Clinical Trial of Hepatocellular Carcinoma Chemoprevention With Low-dose Erlotinib in Patients With Liver Cirrhosis

This phase IIa trial studies long-term low-dose erlotinib hydrochloride treatment to assess its efficacy and safety to prevent development of hepatocellular carcinoma in patients with liver cirrhosis.

开始日期2025-07-01

申办/合作机构

The University of Texas Southwestern Medical Center

[+1]

NCT06483555

/ Not yet recruiting临床1/2期IIT

Subjects With Advanced Basal-like Pancreatic Adenocarcinoma Treated With Gemcitabine, Erlotinib and Nab-paclitaxel (PANGEA) Versus Subjects With Classical Pancreatic Adenocarcinoma Treated With Triplet Standard of Care Therapy.

This study explores the best dose of the combination treatment for subjects with advanced unresectable or metastatic basal-like subtype pancreatic adenocarcinoma. For that reason, the safety, efficacy, and tolerability, as well as preliminary estimates of anti-tumor effects of low-dose epidermal growth factor receptor EGFR inhibitors in combination with bi-weekly gemcitabine/nab-paclitaxel (GnP) will be examined in subjects with advanced basal-like pancreatic adenocarcinoma.
The Purity Independent Subtyping of Tumors (PurIST) will determine the type of cancer either "basal type" or "classical". If cancer subtype-based first-line chemotherapy in combination with erlotinib will be safe and tolerable in subjects with advanced unresectable or metastatic pancreatic adenocarcinoma of the basal-like subtype as defined by PurIST, as well as provide a preliminary assessment of treatment response in basal-like subjects. This study will also follow a subset of subjects with classical subtypes that are treated per standard of care on oxaliplatin-based triplet chemotherapy.

开始日期2025-03-01

申办/合作机构

UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

100 项与盐酸厄洛替尼相关的临床结果

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100 项与盐酸厄洛替尼相关的转化医学

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100 项与盐酸厄洛替尼相关的专利（医药）

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11,820

项与盐酸厄洛替尼相关的文献（医药）

2025-04-01·INTERNATIONAL JOURNAL OF BIOLOGICAL MACROMOLECULES

Correlation between TCF7 and bladder cancer and feasibility of Erlotinib targeting in bladder cancer: Molecular mechanism and expression of TCF7 recombinant protein

Article

作者: Ya, Wentong ; Gai, Shasha ; Qin, Xiaopeng ; Mo, Zengmi ; Sun, Sheng ; Huang, Qun ; Wu, Jichao ; Meng, Dongdong

The primary objective of this study was to conduct a comprehensive analysis of the mechanism by which TCF7 recombinant protein operates, as well as to examine its expression patterns within bladder cancer cells. This research seeks to establish a new theoretical framework and provide experimental data that could advance the field of molecular targeted therapy for bladder cancer. Erlotinib, a well-known targeted therapy drug, was administered to the bladder cancer cells, and we evaluated its antitumor effects through various assays such as cell proliferation, apoptosis, and cell cycle analysis. To delve deeper into the mechanisms of action associated with the TCF7 recombinant protein, we conducted extensive analyses of signaling pathways as well as gene expression profiles. The findings indicated a significant correlation between the expression levels of TCF7 in bladder cancer cells and the tumor's malignancy grade. Following the treatment with Erlotinib, we observed a marked inhibition of cell proliferation, an increase in apoptotic activity, and notable alterations in cell cycle distribution. The results suggested that the molecules of the TCF7 recombinant protein could potentially influence the biological characteristics and behavior of bladder cancer cells by modulating specific signaling pathways, particularly the Wnt/β-catenin signaling pathway. Further analysis of the gene expression profiles also enabled us to identify downstream target genes associated with TCF7, ultimately shedding light on its specific mechanisms of action in the context of bladder cancer.

2025-03-01·BIOORGANIC CHEMISTRY

Synthesis of new functionalized bioactive S-substituted indolyl-triazoles as cytotoxic and apoptotic agents through multi-targeted kinase inhibition

Article

作者: Kawano, Koshu ; Aoki, Shin ; Nafie, Mohamed S ; Boraei, Ahmed T A ; Tanaka, Tomohiro ; Barakat, Assem ; Sarhan, Ahmed A M ; Tojo, Toshifumi

The search for new anticancer compounds is a major focus for researchers in chemistry, biology, and medicine. Cancer affects people of all ages and regions, with rising incidence rates. It does not discriminate by age or gender, making it a significant threat to humanity. Therefore, discovering new treatments is essential. As a result, new 3-S-alkylated 4-amino-5-indolyl-triazoles 2a-e were synthesized by the alkylation of 4-amino-5-(1H-indol-2-yl)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole-3-thione 1 with the appropriate alkylating agent using K₂CO₃ in EtOH/DMF. Hydrazinolysis of ester 2a afforded the hydrazide 3 which was converted into the substituted thiosemicarbazide 4 by reaction with 4-chlorophenyl isothiocyanate. The substituted thiosemicarbazide 4 was cyclized to triazole-3-thione 5 by reflux in 4.0 N aqueous KOH. The hit compound 6 obtained from triazole-3-thione 5 by alkylation with ethyl chloroacetate. For cytotoxicity, interestingly, compound 6 was exhibited potent cytotoxicity with IC₅₀ values of 11 and 8.5 μM compared to Erlotinib (IC₅₀ = 3.5 μM). At the same time, other compounds exhibited poor cytotoxicity with higher IC₅₀ values. Compound 6 was investigated regarding the apoptosis activity in A549 and Jurkat cells. It induced total apoptosis in A549 cells by 38-fold, and it induced total apoptosis in Jurkat cells by 15.9-fold, arresting the cell cycle in both cell lines at the S-phase. Additionally, compound 6 exhibited potent EGFR/AKT/ERK/P38-MAPKα inhibition in both enzyme targeting and molecular docking studies. Accordingly, compound 6 can be further developed as kinase-targeted anti-lung cancer.

2025-02-18·ONCOGENE

Nuclear EGFR in breast cancer suppresses NK cell recruitment and cytotoxicity

Article

作者: Ortiz Chavez, Daniela ; Bitler, Benjamin G ; Fehniger, Todd A ; Fehniger, Todd A. ; Paek, Andrew L. ; Crane, Sara ; Bitler, Benjamin G. ; Atwell, Benjamin ; Escoto, Angelica ; Hecksel, Ryan ; Padi, Megha ; King, Shyanne ; Sands, Barbara ; Jannuzi, Alison ; Parkinson, Chance ; Paek, Andrew L ; Schroeder, Joyce

Abstract:

Natural Killer (NK) cells can target and destroy cancer cells, yet tumor microenvironments typically suppress NK cell recruitment and cytotoxicity. The epidermal growth factor receptor (EGFR) is a potent oncogene that can activate survival, migration, and proliferation pathways, and clinical data suggests it may also play an immunomodulating role in cancers. Recent work has demonstrated a novel role for nuclear EGFR (nEGFR) in regulating transcriptional events unique from the kinase domain. Using a novel peptide therapeutic (cSNX1.3) that inhibits retrograde trafficking of EGFR and an EGFR nuclear localization mutant, we discovered that nEGFR suppresses NK cell recruitment and cytotoxicity. RNA-Seq analysis of breast cancer cells treated with cSNX1.3 or modified to lack a nuclear localization sequence (EGFRΔNLS) revealed the EGF-dependent induction of NK activating receptor ligands, while kinase inhibition by erlotinib did not impact these genes. NanoString analysis of tumor-bearing WAP-TGFα transgenic mice treated with cSNX1.3 demonstrated an increase in immune cell populations and activating genes. Additionally, immunohistochemistry confirmed an increase in NK cells upon cSNX1.3 treatment. Finally, cSNX1.3 treatment was found to enhance NK cell recruitment and cytotoxicity in vitro. Together, the data demonstrate a unique immunomodulatory role for nEGFR.

360

项与盐酸厄洛替尼相关的新闻（医药）

2025-02-13

·医学新视点

约40%中国肺癌患者存在这种突变！该如何治疗？

听见呼吸肺癌是引起人类恶性肿瘤相关性死亡的首要原因。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）是主要亚型，对公众的健康构成了巨大威胁，其防治工作显得尤为重要。近年来，随着精准医疗的发展，靶向治疗已成为NSCLC治疗的重要组成部分，特别是针对EGFR、ALK、ROS1等驱动基因靶点的治疗，显著提高了患者的生存率和生活质量。然而，中国地域广阔、患者基数大。为了提升基层医生对NSCLC规范化靶向治疗的认知与应用能力，中国医学论坛报社携手上海交通大学医学院附属胸科医院储天晴教授团队，推出“EGFR突变非小细胞肺癌靶向治疗”专题活动，旨在通过巩固基础、梳理策略、解读研究、分享病例等方式，帮助基层医生系统掌握EGFR突变NSCLC靶向治疗的正确认识，助力提升规范化治疗能力，共同推动癌症防治事业的进步。策略篇早期EGFR突变NSCLC的靶向治疗作者：上海交通大学医学院附属胸科医院逯海娇审核：上海交通大学医学院附属胸科医院储天晴 EGFR基因突变是亚洲人种所患的非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见突变之一，中国患者突变率35%~40%，常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上。其中19号外显子缺失突变占45%，21号外显子L858R点突变占40%~45%，这两种突变为常见突变。除19与21号外显子外，其他突变的发生概率较低，被称为罕见突变。近年来，EGFR20号外显子插入（ex20ins）突变的发生率有所提升，占中国肺癌患者总数的2.1%~2.24%，这类患者预后更差。 ▲早期及晚期转移性EGFR突变NSCLC患者治疗方式的关键考虑因素 EGFR-TKI在早期可切除患者中的应用在I-IIIA期及T3N2M0（IIIb期）可切除的患者通常采用根治性切除术，II期患者推荐术后行基因检测及PD-L1检测。四项针对EGFR突变型NSCLC患者的研究（ADJUVANT研究、EVAN研究、EVIDENCE研究、ADAURA研究）证实了靶向治疗作为术后辅助治疗的可行性。 ADJUVANT研究 ADJUVANT研究是在EGFR突变阳性、完全切除的病理II-IIIa期（N1-2）的NSCLC患者中，比较吉非替尼（第一代EGFR-TKI）对比长春瑞滨+顺铂方案的前瞻性随机、对照III期临床试验，共入组222例患者。与化疗相比，吉非替尼显著延长了中位无病生存（DFS）期（28.7个月 vs. 18.0个月，HR=0.60，P=0.0054），但未显著延长中位总生存（OS）期；亚组分析显示，N2患者的DFS期获益更多。 EVIDENCE研究 EVIDENCE研究是一项多中心、随机、开放标签的III期临床研究，对比埃克替尼（一代EGFR-TKI）与标准辅助化疗在II-IIIA期伴EGFR突变NSCLC完全切除术后辅助治疗的效果与安全性，共入组322例患者。与标准化疗相比，埃克替尼显著提高了3年DFS率（63.88% vs. 32.47%，P＜0.001）并显著延长了中位DFS期（47.0个月 vs. 22.1个月，HR=0.36，P＜0.001）。 EVAN研究 EVAN研究是厄洛替尼（一代EGFR-TKI）对比含铂两药化疗作为完全切除术后、伴有EGFR突变的IIIA期NSCLC患者的辅助治疗的效果与安全性的II期临床研究。结果显示，与化疗相比，厄洛替尼显著提高了2年DFS率（81.4% vs. 44.6%，P＜0.001），显著延长中位DFS期（42.4个月 vs. 21.0个月，HR=0.268，P＜0.001）及中位OS期（61.1个月 vs. 51.1个月，HR=0.318，P=0.0015）。 ADAURA研究 ADAURA研究是首个基于生物标志物选择的辅助研究，探索奥希替尼（三代EGFR-TKI）作为辅助治疗用于IB-IIIA期EGFR突变阳性、接受完全切除术后NSCLC患者的疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，共纳入682例患者。患者在接受R0切除术和可选的标准辅助化疗后，按1：1比例随机分配接受奥希替尼或安慰剂治疗3年。结果显示，在标准治疗基础上增加TKI辅助治疗可以提高肺癌患者的生存期，与安慰剂相比，奥希替尼显著延长了II-IIIA期患者的中位DFS期（65.8个月 vs. 21.9个月，HR=0.23）。更新的OS数据显示：奥希替尼较安慰剂显著提高了II-IIIA期患者的5年OS率（85% vs. 73%，HR=0.49），在总人群（Ib-IIIa期）中，奥希替尼组的5年OS率同样显著优于安慰剂组（88% vs. 78%，HR=0.49）。 IMPACT研究 IMPACT研究与ADJUVANT研究在研究设计、入排标准以及靶向和化疗药物的选择等方面几乎一致，该研究未能发现DFS期获益，两组中位DFS期分别为35.9个月和25.1个月（HR=0.92，P=0.63）。 ADJUVANT、IMPACT和EVIDENCE三项研究证实，与铂类化疗相比，第一代EGFR-TKI辅助治疗可显著改善DFS期，但在OS数据方面没有明显获益。虽然术后辅助靶向治疗延缓了复发的时间，并未从根本上清除患者隐匿性微转移灶的出现。另外，一代EGFR-TKI在克服脑部疾病进展风险方面存在局限性，并且出现疑似颅脑复发、骨复发或者肺部多发实性小结节等情况都难以取得病理诊断。而ADAURA研究提示，按肿瘤分期评估获益时，疾病分期越高，获益越明显，其中Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者的DFS和OS获益最大。此外，ADAURA2试验通过向已切除的IA2-IA3期NSCLC提供奥希替尼作为辅助治疗，评估辅助性酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是否对非常早期的NSCLC患者有益。为了解决延长EGFR-TKI使用时间是否有益的问题，TARGET试验正在研究5年辅助性奥希替尼方案对II-IIIB期NSCLC的疗效。NeoADAURA试验比较了奥希替尼±化疗与单独化疗作为可切除EGFR突变的II-IIIB（N2）期NSCLC的新辅助治疗效果，旨在确定围手术期TKI是否能够使患者受益。在早期NSCLC中使用辅助性EGFR-TKI需要解决的其他挑战包括最小残留病灶（MRD）在识别高风险复发患者中的作用以及辅助性化疗在这些患者中的递增效益。此外，还需要更多的研究来探讨共突变和EGFR突变亚型如何影响奥希替尼的疗效。同样，阐明对奥希替尼获得性耐药的机制、确定进展时的最佳治疗，以及理解TKI再挑战的作用。随着具有不同作用机制的新型靶向治疗，如抗体药物偶联物（ADC），进入临床，评估这些治疗是否可以用来治疗并改善早期致癌基因驱动的NSCLC的预后是有意义的。早期EGFR突变患者围手术期治疗对于大多数早期EGFR突变患者（Ib-IIIa期），临床研究提示围手术期化疗联合免疫治疗可以改善患者DFS及病理学完全缓解（pCR）率，虽然大多数评估围手术期免疫检查点抑制剂（ICI）的试验都排除了EGFR/ALK基因突变的肿瘤，但也有部分试验允许纳入部分驱动基因阳性患者。在对KEYNOTE-671试验中33例EGFR突变NSCLC患者进行的亚组分析显示，与化疗加安慰剂相比，化疗+帕博利珠单抗可提高无事件生存率（HR=0.32；95% CI，0.11~0.91）。在辅助治疗方面，尽管IMpower010试验和KEYNOTE-091试验均允许EGFR突变阳性NSCLC患者接受治疗，但这两项试验均未特别关注免疫治疗在这一人群中的获益。IMpower010和KEYNOTE-091试验的亚组分析表明，在EGFR突变亚组中，辅助ICI可带来DFS期获益。然而，在IMpower010试验中，这种获益仅限于PD-L1阳性肿瘤，这表明PD-L1表达是可手术EGFR突变肿瘤的不良预后生物标志物。另外EGFR突变NSCLC的免疫治疗的样本量都非常小，而且EGFR突变并非分层标准，总之，鉴于在EGFR阳性的早期NSCLC中使用EGFR-TKI进行辅助治疗具有强大而显著的益处，目前的建议是在完全手术切除后，对这些早期NSCLC辅助使用EGFR-TKI，而非免疫辅助治疗。作者简介逯海娇上海交通大学医学院附属胸科医院上海交通大学医学院附属胸科医院呼吸内科主治医师上海交通大学医学院肿瘤学博士 Clinical Cancer Research、Cell death and differentiation、ACS Nano等期刊以第一作者发表SCI多篇，IF大于10三篇储天晴上海交通大学医学院附属胸科医院上海交通大学医学院附属胸科医院临床研究中心主任，临床研究病房主任上海交通大学医学院附属胸科医院呼吸内科，主任医师中国临床肿瘤学会（CSCO）理事中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会主任委员中国临床肿瘤学会抗血管靶向专业委员会副主任委员中国初级卫生保健基金会肿瘤临床转化研究委员会副主任委员中华医学会中华肺癌学院执行秘书长中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常务委员中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会常务委员中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专委会常务委员中国抗癌协会整合肿瘤专委会肺癌学组副组长中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专委会委员中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会委员中国临床肿瘤学会老年肿瘤防治专业委员会委员中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会委员中国医疗保健国际交流促进会肿瘤免疫学分会委员中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员泛长三角胸部肿瘤联盟专委会委员上海市女医师协会肺癌专业委员会秘书长上海市抗癌协会转化医学专委会常务委员 CSCO晚期NSCLC抗血管生成药物治疗中国专家共识执笔人相关阅读疾病控制率超85%！新药治疗肺癌迎来新进展，针对“难以成药”靶点 98%肺癌死亡可避免！JAMA子刊：做好2件小事，远离5种常见癌症 44%肺癌患者肿瘤消失90%以上！《柳叶刀》子刊：中国学者探索治疗新策略 41%肺癌患者肿瘤几乎完全消失！《柳叶刀》子刊：围手术期免疫治疗疗效再获力证超75%患者5年疾病无进展！《柳叶刀》子刊：围手术期免疫治疗，或为可切除肺癌标准治疗策略欢迎投稿：学术成果、前沿进展、临床干货等主题均可，点此了解投稿详情。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。分享，点赞，在看，传递医学新知

临床3期临床结果申请上市临床成功

2025-02-11

·研发客

陆舜教授：三种中国创新药试验设计模式

// • 第一种模式是试验设计雷同，套用已有的套路，进行小修小补； • 第二种模式是同一机制，创新设计； • 第三种模式是新靶点认识，国际同步创新。近日，在央视的镜头下，上海市胸科医院的陆舜教授再度成为了焦点人物。他的研究成果不仅登上了《新英格兰医学杂志》，更在美国美国临床肿瘤学会（ASCO）主席论坛的演讲中，引起了数千名专家和学者的共鸣。他们集体起立，以掌声向这位中国学者致敬。陆舜教授的临床研究和创新，正一步步将“让肺癌变成慢性病”的愿景变为现实。在去年研发客临床年会暨ChinaTrials16上，他也带来了肺癌领域的全新研究和当下国内创新研发的思考。拓展阅读来自陆舜的建议：从LAURA研究到出海交易在2020年至2022年间，陆舜引领了不少重要的肺癌新药3期临床试验。目前，他和团队开展了22项肺癌适应症的临床试验，13项是国家1.1类新药的研究，9项是跨国公司在中国开展的MRCT。陆舜教授从一名临床大夫的视角来看，陆舜认为，中国肺癌的形势依然严峻。根据国家癌症中心发布的数据，2023年中国肺癌的新发病例约为82.8万，占全部新发癌症病例比例约为30%，占所有癌症死亡的37.4%。陆舜表示：“肺癌的高发病率和高死亡率，迫使我们不得不加快新药研发的步伐。” 肺癌治疗临床研究速度加快回到国内肺癌药物研发现状，陆舜说取得的进展有目共睹，尤其是疫情之前，美国在肺癌治疗领域拥有7个靶点的靶向药物，而我国仅有EGFR、ALK、ROS1这3个靶点。不过，自疫情以来，中国在肺癌治疗领域的靶向药研发上取得了进展，与美国的差距已缩小至仅0.5个靶点，且这0.5个靶点的新药已提交NDA。来源|陆舜教授PPT 为了进一步推动鼓励创新，国家药监局将创新药临床试验审评审批时限由60个工作日缩短至30个工作日，并在北京和上海各10家机构进行了试点，首批优化了创新临床机构。而陆舜所在的上海市胸科医院，成为首批新药临床试验默示许可时限缩短试点机构之一。“这项政策使得我们能更快地进入临床试验阶段，为患者提供更早参加试验的机会。” 此外，上海申康启动了肿瘤数据库，上海市胸科医院还牵头上海市八家医院，共同承担“促进市级医院临床技能与临床创新三年行动计划”，建设上海市肺癌数据库与生物样本全息库一体化平台。该平台不仅支持治疗过程中数据质控、汇交、统计和分析，还整合临床资料数据与基础研究的多组学数据，包括基因组学、肠道宏基因组学、代谢组学和免疫组学等。利用丰富的组学数据，他们开展了一系列基础和转化研究，为临床研究提供了基本保障。特别是对于罕见突变的研究，必须依靠数据库来寻找相关患者。该数据库最近已上线并可商业化运营，这得益于国家的政策鼓励，为肺癌等肿瘤疾病的研究提供了数据资源。试验设计的三种模式与创新实践陆舜将中国的临床试验设计分为三种模式。第一种模式是试验设计雷同，套用已有的套路，进行小修小补。例如，他曾负责了中国第一个、全球第二个三代EGFR抑制剂的临床试验，这个试验方案参考了奥希替尼的设计思路。然而，他并不满足于简单的模仿，而是在此基础上进行了优化。以阿美替尼的1/2期、开放、多中心研究为例。试验是为了评估每日一次口服该药对既往接受过表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗后疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC患者的安全性、耐受性、药代动力学和有效性。为了准确评估选定剂量，试验分为1期递增和扩展阶段，以确定安全剂量范围并评估药代动力学特性，随后在2期延伸阶段进一步确认在T790M突变患者中的疗效，为阿美替尼的临床应用提供了科学依据。阿美替尼的2期试验结果显示，患者中位PFS为12.3个月，中位DOR为12.4个月。脑转移患者中位mPFS为10.8个月，中位mDOR为11.3个月。这些数据表明，阿美替尼在EGFR-TKI耐药患者中具有一定疗效。此外，阿美替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的3期临床研究中，阿美替尼组的中位无进展生存期（mPFS）达到了19.3个月，相较于吉非替尼组的9.9个月，具有显著的生存获益。来源|陆舜教授的PPT “EGFR突变在非小细胞肺癌患者中占比高达1/3，每年新增病患约23.4万人，治疗需求巨大。针对中国肺癌患者高频驱动的EGFR基因突变，研究人员要不断优化靶向治疗方案的研究与成果。中国领衔了全球第二的肺癌第三代EGFR靶向药临床研究，并获批上市，提高了患者的长期生存率，从化疗时代的10个月提升至50个月。这一方案受到了国际同行的认可，解决了用药的可及性问题。”陆舜说。第二种模式是同一机制，创新设计。陆舜展示了全球首创的肺癌免疫治疗新模式，特别是针对晚期肺癌患者中EGFR-TKI耐药人群的治疗方案。例如，Orient-31是一项全球前瞻性的3期临床试验，以评估信迪利单抗联合不同治疗方案对EGFR-TKI耐药的非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效，有利于免疫检查点抑制剂的使用。结果显示，信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗可以延长PFS达7.2个月，并显著降低疾病进展风险达49%。陆舜说：“这一结果为EGFR-TKI治疗失败的NSCLC患者提供了新的治疗选择。” 陆舜还介绍了其团队在围术期免疫治疗领域以及新靶点探索方面的创新研究成果。例如，NEOTORCH研究揭示了特瑞普利单抗联合化疗在可切除肺癌患者中的疗效。这项研究标志着国产PD-1抑制剂在围手术期应用的首个适应症探索取得了重要突破，走在了国际前沿。来源|陆舜教授的PPT 第三种模式是新靶点认识，国际同步创新。他展示了MET基因变异导致c-MET蛋白无法正常降解、过度激活或过度表达，使MET通路异常激活的多种形式。这些变异形式在NSCLC的治疗中成为了新靶点，而国内外靶向治疗也相继获批。“理解这些新靶点对开发创新疗法和实现国际同步创新具有重要意义。” 他回顾了2012年赛沃替尼在晚期实体瘤患者中的1期临床研究启动。这项研究首次在澳大利亚开展，汇集了来自多个剂量递增和扩展队列的数据。研究结果显示，赛沃替尼作为强效和选择性MET抑制剂，具有良好的安全性和耐受性。随后，赛沃替尼针对治疗靶点与适用人群进行了广泛的研究。来源|陆舜教授的PPT 目前，赛沃替尼和谷美替尼在2021年和2023年发表在重要医学期刊上，并在2023年的世界肺癌大会（WCLC）和2021年的美国癌症研究协会年会（AACR）上进行了报告。谷美替尼和赛沃替尼在中国已获批，并在亚洲患者中显示出较高的有效性和安全性。拓展阅读陆舜教授讲述中国首个MET抑制剂沃利替尼的临床开发故事对于未来的试验设计，陆舜表示，他不会完全抄袭国际上的方案，而是会结合中国患者的实际需求，进行创新和调整。“我们的试验设计是基于对中国患者的了解。我们相信，只有结合实际情况进行创新，才能取得更好的治疗效果。” 对科学深入理解与药物研发策略陆舜特别强调了科学研究的重要性。他说，对科学的深入理解远比钻空子要重要得多。以K药（Keytruda）为例，其成功并非来自3期临床试验，而是源于对1期临床试验数据的科学判断。“在药物研发过程中，对科学原理的深入理解和精准把握至关重要。我们不能仅仅依靠模仿和套用，而要有自己的思考和判断。” 在谈到药物研发科学的理解时，他认为，他们很少见到药物在剂量爬坡阶段就同时进行扩展的情况。例如，第一代TKI在开展研究时，罗氏和阿斯利康采取了不同的战略。罗氏对于Tarceva（厄洛替尼）采用了经典的化疗药物开发策略，而阿斯利康的吉非替尼则提出了靶向治疗中的所谓“最佳生物剂量”概念。这一经历让陆舜认识到在靶向治疗中，生物有效剂量的重要性。在阿美替尼的研发过程中，陆舜及其团队也遇到了类似的挑战。在进行奥希替尼与阿美替尼头对头临床试验时，他们采取了剂量爬坡与扩展同时进行的策略。然而，扩展组的结果却大出所料。55毫克的缓解率竟高于110毫克，而PFS则旗鼓相当。最终，他们决定选择110毫克作为阿美替尼的推荐剂量，并得到了与国家药监局当初同意的单臂审评结果相一致的数据。陆舜认为，找到靶点并开发相应适应症是药物研发的关键。对于罕见靶点，可以通过单臂审评来获得批准。在中国肺癌的9个靶点领域，上海市胸科医院都有适应症开发的经验，其中部分已经获批上市，极大地解决了中国病人的药物可及性问题。 “1234”原则最后，陆舜教授总结了中国创新药发展的“1234”原则：一是始终以患者为中心，关注患者的需求和利益；二是坚持两个创新，即中国创新和国际创新，既要立足本土，又要放眼世界；三是追求三个价值，即科学价值、临床价值和商业价值的统一，实现三者的协调发展；四是依托四项科学，即基础科学、转化科学、临床科学和监管科学的综合支撑，为创新药的发展提供坚实的科学基础。陆舜表示，未来他们将继续致力于肺癌领域的创新研究。同时，也将积极与全球顶尖的科研机构和制药企业合作。陆舜特别回忆了在与阿斯利康全球首席医疗官的交流中，他提出了晚期肺癌关键临床研究的问题，并得到对方的积极回应。此外，他还参与了强生制药肺癌药的临床研究，作为国际多中心临床试验的指导委员会委员，提出中国研究者的见解。在谈到审评时间和效率时，他表示，以特瑞普利单抗的围手术适应症审批为例，从递交IND申请到获得批准，整个过程仅用了8个月。这充分证明了中国药监部门的高效和专业。陆舜说：“中国药监部门不仅严格把关，而且审批速度也很快。这对于我们新药研发来说是非常重要的支持。” 最后，陆舜希望中国的药企能够坚持创新，不断推出更多优秀的创新药物。“我相信，未来我们会看到更多中国创新药物的问世。” 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com 总第2333期访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com

ASCO会议临床3期临床结果

2025-02-11

·漫游药化

最畅销六元杂环药物的合成路线概述

本综述概述了用于制备许多现代六元杂环化合物的最常见的合成路线。所报道的例子是基于顶级零售药物分子，结合了来自科学期刊和更广泛的专利文献的合成信息。希望本汇编结合先前发表的关于五元环的综述，为对药物、合成和制备化学感兴趣的个人形成一个全面的基础和参考来源。 The subsections are: 1. Pyridines and quinolines 2. Dihydropyridines and piperidines 3. Pyrimidines and quinazolines 4. Pyrazines and piperazines 5. Pyridazines and perhydropyridazines 6. Triazines and polyazacyclic systems 之前，我们回顾了市面上最畅销的含五元环杂环药物的最常见合成路线，这让我们能够分析药物化学家在过去30年是如何应对挑战的。这项工作不仅是对各种化学转化的概述，也让我们可以判断是否和在何种程度上新的想法和概念已经收获，以提高成功率和加快药物的开发时间。在这篇新的综述文章中，我们希望对目前含有六元杂环的药物的合成路线进行补充汇编。我们相信，芳香族和非芳香族六元结构的结合将提供一个全面的概述，对任何学生、学者或未来对应用化学合成感兴趣的药物化学家都有价值。 clarinex的合成： rosiglitazone的合成路线一： rosiglitazone的合成路线二： pioglitazone的合成： etoricoxib的合成路线一： etoricoxib的合成路线二： moxifloacin的合成： clevidipine的三条合成路线： tiagabine的合成： solifenacin的合成： carmegliptin HCl salt的合成： raltegravir的合成： imatinib的合成路线一： imatinib的合成路线二： erlotinib的合成路线一： erlotinib的合成路线二： lapatinib的合成： varenicline的合成： bortezomib的合成： cilazapril的合成： imiquimod的合成路线一： imiquimod的合成路线二： abacavir的合成： ocinaplon的合成： sidenafil的合成路线一： sidenafil的合成路线二： vardenafil的合成：参考文献：Beilstein J. Org. Chem. 2013, 9,2265–2319.

100 项与盐酸厄洛替尼相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D04023	盐酸厄洛替尼	L01XE03	DB00530

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
EGFR阳性非小细胞肺癌	日本	Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.	2013-06-14
转移性非小细胞肺癌	欧盟	CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH	2005-09-19
转移性非小细胞肺癌	冰岛	CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH	2005-09-19
转移性非小细胞肺癌	列支敦士登	CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH	2005-09-19
转移性非小细胞肺癌	挪威	CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH	2005-09-19
胰腺癌	欧盟	CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH	2005-09-19
胰腺癌	冰岛	CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH	2005-09-19
胰腺癌	列支敦士登	CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH	2005-09-19
胰腺癌	挪威	CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH	2005-09-19
非小细胞肺癌	美国	OSI Pharmaceuticals, Inc.	2004-11-18

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	临床3期	美国	Eli Lilly & Co.	2015-05-06
EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	临床3期	日本	Eli Lilly & Co.	2015-05-06
EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	临床3期	加拿大	Eli Lilly & Co.	2015-05-06
EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	临床3期	法国	Eli Lilly & Co.	2015-05-06
EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	临床3期	德国	Eli Lilly & Co.	2015-05-06
EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	临床3期	希腊	Eli Lilly & Co.	2015-05-06
EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	临床3期	中国香港	Eli Lilly & Co.	2015-05-06
EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	临床3期	意大利	Eli Lilly & Co.	2015-05-06
EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	临床3期	罗马尼亚	Eli Lilly & Co.	2015-05-06
EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	临床3期	韩国	Eli Lilly & Co.	2015-05-06

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01887795 (ENTER, Pubmed \| Transl Lung Cancer Res)	临床3期	脑转移瘤 epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutant	-	Whole-brain radiotherapy (WBRT)	獵網簾選糧齋襯衊簾廠(蓋鑰餘鹹選餘糧鹽鬱鏇) = 遞廠選積範遞醖憲獵積膚願積醖簾選夢艱餘鏇 (鏇築膚夢鬱願網襯鏇糧 ) 更多	积极	2024-12-01
				WBRT + Erlotinib	獵網簾選糧齋襯衊簾廠(蓋鑰餘鹹選餘糧鹽鬱鏇) = 醖糧鬱鏇淵淵範獵醖繭膚願積醖簾選夢艱餘鏇 (鏇築膚夢鬱願網襯鏇糧 ) 更多
NCT02411448 (RELAY, Pubmed \| J Thorac Oncol)	临床3期	EGFR突变的非小细胞肺癌 EGFR exon 19del \| L858R mutation \| TP53 co-mutation ... 更多	449	Erlotinib + Ramucirumab	範鬱製蓋鑰願獵鏇範廠(鏇壓簾築構膚網膚遞憲) = 選醖簾遞選選齋鏇鏇獵築簾鬱憲繭觸願齋鬱範 (網艱鹽餘繭繭選獵鹹網 ) 更多	不佳	2024-11-01
				Placebo + Erlotinib	範鬱製蓋鑰願獵鏇範廠(鏇壓簾築構膚網膚遞憲) = 壓觸鹽醖壓製襯範鑰獵築簾鬱憲繭觸願齋鬱範 (網艱鹽餘繭繭選獵鹹網 ) 更多
CTRI/2020/03/023943 (BEER BTC, Pubmed \| J Clin Oncol)	临床2/3期	晚期胆管癌维持	98	Erlotinib (Active Surveillance)	壓選糧簾蓋蓋衊廠膚願(糧夢選蓋壓襯鑰窪糧獵) = 1 (2%) with erlotinib 鬱艱襯顧憲積憲夢顧網 (壓夢構襯蓋糧鏇鏇構願 ) 更多	积极	2024-09-20
				Bevacizumab-Erlotinib
JPRN-UMIN000026197 \| JPRN-jRCTs031180404 (ESMO2024) 人工标引	临床2期	EGFR突变的非小细胞肺癌 EGFR Exon 19 Deletion \| EGFR L858R	25	Erlotinib	艱憲構憲醖鹽衊壓遞製(網繭膚積顧積憲鑰遞簾) = 憲顧夢願網窪構願淵齋鹹鑰憲製壓夢淵製蓋顧 (網網遞廠壓選遞顧鑰壓, 6.6 ~ 30.8) 未达到更多	不佳	2024-09-14
				Erlotinib (EGFR exon 19 deletions)	艱憲構憲醖鹽衊壓遞製(網繭膚積顧積憲鑰遞簾) = 範繭繭築齋餘鹽繭構鹹鹹鑰憲製壓夢淵製蓋顧 (網網遞廠壓選遞顧鑰壓 ) 未达到更多
WCLC2024 人工标引	N/A	转移性非小细胞肺癌 EGFR Mutation	3	EGFR-TKIs + Thoracic Radiation Therapy	壓窪遞簾積衊顧繭繭築(憲繭糧積廠獵廠鏇觸餘) = 製繭築蓋構糧夢選築繭製鹽淵鏇齋襯齋夢憲蓋 (構壓窪積艱鏇鹹夢網築, 7 ~ 33) 更多	积极	2024-09-08
WCLC2024 人工标引	N/A	EGFR阳性非小细胞肺癌 EGFR Mutation	32	Erlotinib	蓋醖鹹鏇壓餘醖鹹積衊(鏇構構積範鬱鏇壓繭鬱) = 簾觸窪衊衊鑰顧憲餘範遞襯廠範範鏇襯餘醖襯 (鑰網獵衊範廠製簾壓觸 ) 更多	积极	2024-09-07
				Erlotinib (exon 19 deletion + progress on EGFR TKIs)	餘鏇積網鏇膚築願蓋築(窪積壓艱願顧糧網積襯) = 膚繭鏇蓋憲獵蓋築淵醖夢醖糧艱鏇艱夢艱襯製 (繭蓋簾壓廠構廠憲鏇壓 )
WCLC2024 人工标引	N/A	EGFR阳性非小细胞肺癌一线 EGFR Mutation	355	erlotinib	積壓淵鑰觸觸衊鑰夢範(鑰鹽壓鏇蓋廠鏇鏇範範) = 襯衊鏇鹹糧築網願構製餘築憲壓鏇蓋鹽夢鏇艱 (鹽膚膚餘簾構膚窪蓋窪, 3 ~ 65) 更多	积极	2024-09-07
				erlotinib (Asian)	積壓淵鑰觸觸衊鑰夢範(鑰鹽壓鏇蓋廠鏇鏇範範) = 製齋窪醖糧壓窪製艱網餘築憲壓鏇蓋鹽夢鏇艱 (鹽膚膚餘簾構膚窪蓋窪, 27 ~ 82) 更多
NCT02091141 (MyPathway, CTgov)	临床2期	晚期恶性实体瘤 \| 膀胱癌 \| 胆道癌 ... 更多	673	Trastuzumab+Pertuzumab (Trastuzumab Plus Pertuzumab)	網艱醖築顧鑰願遞膚廠(鑰築鹽衊鹹壓餘鑰簾簾) = 遞膚廠構遞艱襯簾觸願廠壓構襯鹽積衊餘願顧 (鹹構選廠鹹選鹹選願顧, 範簾願顧餘鏇糧鏇醖淵 ~ 顧選築膚構築廠艱襯獵) 更多	-	2024-07-23
				atezolizumab (Atezolizumab)	網艱醖築顧鑰願遞膚廠(鑰築鹽衊鹹壓餘鑰簾簾) = 鏇遞襯夢廠衊窪憲鏇餘廠壓構襯鹽積衊餘願顧 (鹹構選廠鹹選鹹選願顧, 範鏇網衊鹹鏇鬱糧顧遞 ~ 獵遞獵鹹範鑰鬱壓衊積) 更多
NCT02714530 (Pubmed \| Front Oncol) 人工标引	临床2期	非小细胞肺癌	74	RT alone	範糧獵窪鹽簾衊願夢築(醖衊窪窪顧蓋選糧顧壓) = 糧願網積壓齋簾鏇顧醖選夢選糧鹽餘廠鏇簾鏇 (鏇願廠衊築獵廠艱鹽餘 ) 更多	不佳	2024-01-01
				Thoracic radiation + Erlotinib	範糧獵窪鹽簾衊願夢築(醖衊窪窪顧蓋選糧顧壓) = 蓋齋顧製窪夢製蓋觸繭選夢選糧鹽餘廠鏇簾鏇 (鏇願廠衊築獵廠艱鹽餘 ) 更多
NCT00597597 (CTgov)	临床2期	转移性HER2阴性乳腺癌 \| 转移性乳腺癌	11	erlotinib (A Phase II Open-Label Clinical Trial to Evaluate the Efficacy)	膚鑰網獵願製繭淵衊遞(艱餘鬱鬱衊鹽襯繭選蓋) = 選遞襯鹽壓壓窪積觸襯積糧窪鑰鹽鏇願鏇製獵 (範顧衊餘膚製觸壓糧選, 顧遞夢網淵膚構範鏇淵 ~ 膚繭製遞鹹積衊繭夢遞) 更多	-	2023-05-17
				Erlotinib (Erlotinib: 150mg/Day)	壓窪範窪壓顧鬱醖壓網(夢遞鬱壓選廠廠糧構鑰) = 鹹鏇壓齋獵壓鬱鏇憲壓顧窪範齋膚糧糧醖膚鬱 (繭淵鑰壓範構醖製願憲, 範醖憲製範齋繭鬱淵鏇 ~ 觸齋網簾遞繭構鹹製鹹) 更多