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关注并星标CPHI制药在线 2025年2月7日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，诺华（Novartis）申报的1类新药PIT565获得一项新的临床试验默示许可，拟开发用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）。PIT565是一款抗CD3/CD19/CD2的三特异性抗体，此前已经在中国获批针对B细胞恶性肿瘤的临床试验申请（IND），并正在进行相关研究。此次扩展至系统性红斑狼疮的临床试验，标志着该药物在自身免疫性疾病领域的进一步探索。        图源:CDE官网 作用背景与机制 系统性红斑狼疮（SLE）是一种复杂的自身免疫性疾病，其发病机制涉及免疫系统异常活化，导致多种器官受累。目前，SLE的治疗主要依赖糖皮质激素、免疫抑制剂等药物，但这些治疗手段存在诸多局限性，如副作用较大、部分患者疗效不佳等。 PIT565是诺华研发的一款潜在的"first-in-class"IgG样三特异性抗体，PIT565是一种创新的三特异性抗体，能够同时靶向CD3、CD19和CD2三个抗原。其中，CD19是B细胞表面的特异性抗原，广泛存在于B细胞恶性肿瘤中；CD3是T细胞表面的受体，参与T细胞的活化过程；CD2则是一种共刺激受体，能够增强T细胞的活化信号。通过同时结合这三个靶点，PIT565能够将T细胞引导至肿瘤细胞附近，并通过激活T细胞的第一信号通路（CD3）和第二信号通路（CD2），增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。 临床试验研究情况 临床前研究结果已经证实了PIT565的显著疗效。与CD3双特异性抗体相比，PIT565介导了更有效和持续的抗肿瘤T细胞反应。在体外实验中，PIT565在T细胞增殖、细胞因子产生和肿瘤细胞裂解方面均表现出优于双特异性抗体的效果。这些结果不仅为PIT565在治疗B细胞恶性肿瘤方面的应用提供了有力支持，也为其在治疗SLE等自身免疫性疾病中的潜力提供了初步证据。 目前，PIT565正在国际范围内开展多项临床试验。其中，一项开放标签的1期多中心研究正在探索该药物用于复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）和复发/难治性CD19阳性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者的初步疗效和安全性。在该研究中，PIT565每周（Q1W）或每2周（Q2W）给药一次，研究人员探索了不同的给药途径（静脉注射[IV]或皮下注射[SC]）。患者最初接受28天周期的PIT565 IV Q1W治疗，如果初步药代动力学（PK）、药效学、疗效和安全性研究结果支持，则进一步探索Q2W治疗28天周期的疗效和安全性。 市场规模与潜力 系统性红斑狼疮（SLE）市场：系统性红斑狼疮（SLE）是一种复杂的自身免疫性疾病，其全球患病率不断上升，推动了药物市场的显著增长。根据弗若斯特沙利文的数据，2020年全球系统性红斑狼疮患者数量达到779.55万人，预计到2030年将增加到855.12万人。这一增长趋势带来了对新型、高效且安全的治疗药物的迫切需求。2020年，全球系统性红斑狼疮治疗药物市场规模达到16亿美元，预计到2025年将激增至65亿美元，复合年增长率为32.8%。这一快速增长主要归因于患者基数的增加、对疾病认识的提高、新药的不断推出以及生物药市场的迅速扩张。 B细胞恶性肿瘤市场：在B细胞恶性肿瘤治疗领域，传统疗法面临着耐药性和复发的问题。近年来，免疫疗法逐渐成为B细胞恶性肿瘤治疗的新方向，但目前的治疗手段仍存在局限性。PIT565作为一种新型的三特异性抗体药物，具有独特的作用机制和显著的优势，有望为B细胞恶性肿瘤患者带来更好的疗效和预后。 风险与挑战 PIT565作为一种三特异性抗体，其复杂的结构可能导致生产难度增加和成本上升，此外，临床试验中可能出现的免疫相关不良事件也需要密切监测和管理。尽管PIT565具有显著的优势，但系统性红斑狼疮和B细胞恶性肿瘤治疗领域已经存在一些竞争产品。例如，贝利尤单抗、泰它西普和阿尼鲁单抗等生物制剂已经在系统性红斑狼疮治疗中获得批准。在B细胞恶性肿瘤治疗领域，CAR-T细胞疗法等新兴技术也在不断涌现。PIT565需要在临床试验中展现出足够的疗效和安全性优势，才能在激烈的市场竞争中脱颖而出。 总结 诺华的PIT565获得系统性红斑狼疮临床试验许可，标志着该药物在自身免疫性疾病领域的开发进入新的阶段。凭借其独特的三特异性抗体设计和显著的临床前研究结果，PIT565有望为SLE患者提供一种更有效、更安全的治疗选择。 参考文献：        [1]Bi- and Tri-specific antibodies in non-Hodgkin lymphoma: current landscape and future perspectives. Journal of Hematology & Oncology. 2024.        [2]CAR T Cells and T-Cell Therapies for Cancer: A Translational Perspective. Nature Reviews Clinical Oncology. 2024.        [3]General strategies for IgG-like bispecific antibody purification. Biotechnology Progress. 2024. 扫码领取CPHI & PMEC China 2025展会门票 【智药研习社近期直播】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

“自免将接棒肿瘤，成为最具潜力的治疗与市场”，这句话在行业里已经是老生常谈了，但真正意识到这个趋势的时候，已经是“年少不知曲中意，再听已是词中人”。 日前，艾伯维的年报发布，其自身免疫病管线再一次地实现爆炸式增长： · IL-23抑制剂Skyrizi（瑞莎珠单抗）：全年销售额117.18亿美元，同比增长50.9%，晋身百亿美元分子之列； · JAK抑制剂Rinvoq（乌帕替尼）：销售额达59.71亿美元，同比增长50.4%，在特应性皮炎（AD）、类风湿关节炎（RA）等适应症中持续放量。 凭借自身免疫病管线的强势表现，艾伯维对冲了药王修美乐（Humira）生物类似药冲击（2024年销售额降至89.93亿美元，-37.6%），更释放出一个关键信号——自身免疫病领域正取代肿瘤，成为全球医药市场增长的核心引擎。 这两年，自免领域一直有新的令人振奋的消息不断传来。 既有艾加莫德（再鼎/Argenx）、Nefecon（云顶新耀/Calliditas）这种在传统免疫抑制产品上面做创新改良取得的疗效突破，也有白介素（IL）家族各种新兴分支方向探索出来的新进展，更有以T细胞连接器（TCE）为代表的新机理上的突破，以及包括像CAR-T、ADC等新技术也有一些基于自免方向的积极临床结果出炉。 上述这些都只是临床层临床研究层面，在实际的商业化落地上，也不断看到以IL-4抑制剂度普利尤单抗（赛诺菲）、IL-17抑制剂司库奇尤单抗（诺华），以及瑞莎珠单抗等产品，接二连三地向50亿、100亿，乃至更高的销售顶峰攀登。 临床研究和商业化层面的共振，让自免这个治疗领域市场不断扩大自己的圈子，也在推动着一个新的治疗领域王者的兑现。 当时代的趋势裹挟着天量的资源不断向前，作为行业从业者，该如何搭上这部快车？又该注意什么？ -01- 淮南的橘与淮北的枳 自身免疫病，也经常被称之为“不死的癌症”。 所谓“不死”，在于它病程足以横跨患者一生，多数情况不致命；所谓“癌症”，在于六亲不认的免疫系统杀红了眼，一旦停止控制，免疫系统便又会再次大开杀戒，导致患者病情反复、发病痛苦。 此外，和肿瘤不一样的是，肿瘤疾病在临床上能有明确的治疗终点，就是影像学上的完全缓解（CR），处理得当可以看到“治愈”的效果。而自身免疫病，多数临床重点均停留在“缓解”层面，因为人不可能不需要免疫力。 所以绝大多数自免类疾病复发是常态，需要终身治疗。 这也导致了，在一个患者的全治疗周期里，大概率会因为耐药问题，会把几乎所有类别的自免类药物全都接触一遍，只要有获批的适应证。而这种特性，某种程度上也拓宽了各种自免药物的治疗窗口。 而很多靶向类自免药物机理能去介导的免疫抑制通路大多都同源，这也使得很多自免类药物在多数不同的自身免疫症状里，均能起到一定效果。 一个最典型案例就是，药王修美乐有10个适应证，基本覆盖关节、肠道、皮肤等器官上常见的自免型症状。作为TNF-α的First in Class，这些泛治疗效应不断抬高了修美乐的放量曲线，一定程度上也是成就其药王地位的逻辑之一。 如今，艾伯维对于药王的接棒者，瑞莎珠单抗的适应证也在不断拓展，覆盖银屑病（PsO）、关节炎（PsA）、克罗恩病（CD），在溃疡性结肠炎（IBD）领域的临床也正在进行中。 也正是自免类药物治疗周期长、应用窗口广泛等特点，修美乐已经专利到期若干年后（虽然艾伯维做过一些专利保护，但仍旧难阻挡类似药上市的步伐），如今在全球范围内仍旧有90亿美元的年销量。 反观国内市场，阿达木单抗该品种的销量，始终维持在个位数（亿元）阶段。据相关媒体报道，在2019年进医保前，修美乐国内销售额最高仅为1.2亿元，其中有很大一部分还是生物类似药厂家做临床时买药贡献的。 除了艾伯维在国内市场属于极度保守型选手（这里指的是市场费用）之外，也和国内自免领域的市场认知有关。 据卫健委统计，国内自免患者约8000万，但就诊率不到30%，绝大多数都把系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等当初普通的皮肤病或关节疼痛，愿意进一步去查白介素表达水平的少之又少。 银屑病患病率不低，也是一种“临床症状相对明显”的自免类疾病，但同样，多数患者初期只愿意使用激素类外用药物，对生物类制剂难以接受：“就是个皮肤问题，为啥要打一万多一支的注射液？” 和慢病以及肿瘤不一样的是，自免类疾病在国内是个“新兴病种”，国内早期的布局玩家，诸如艾伯维（修美乐）、罗氏（雅美罗）、强生（类克），其重点资源投入均不在该领域，而本土选手更是无从谈起。 这也导致国内自免领域的市场教育长期缺位。等到创新自免类产品大面积在国内落地，已经是支付端大幅压缩市场费用的时代了。 一个结果就是，中国自免类药物市场生物制剂渗透率只有10%，离美国等主流市场的60%相去甚远。 市场要耕耘，困局要破，对于国内超过50家深耕自免领域的制药公司来讲，在自免领域“外部趋势好、但市场底子弱”这样副牌局之下，要如何去发挥，是一个问题。 -02- 大趋势里的小变化 对于自免类药物，“淮南”已经不是只产橘子那么简单，从赛诺菲和艾伯维最新的自免产品增长速度来看，这一领域已经是实打实能结“金蛋”的品种。这不由得让各家战略部门和投资人再一次把目光聚焦在这一领域，因为天量的销售数据就活生生放在眼前。 而另一边，“淮北”的市场再难做，目前也已经看到有成功的商业化落地案例出炉，就是赛诺菲的度普利尤单抗。 其自2020年在中国获批以来，销量从个位数完成10亿，再到2023年31亿的三级跳，符合重磅炸弹的销售放量模型曲线，也和其全球销售增长速度相吻合。这说明，国内自免这个市场再难啃，也有人能做出来。 自身免疫病市场在持续扩容，一些结构性趋势也正在发生。 据兴业证券数据口径，美国自免类市场规模预计从2019年的749亿增长至2030年的979亿美元，这其中，生物制剂的渗透率将从66.8%进一步提升至83.6%。 国内由于市场基数低，CAGR相比美国会高很多，2024-2030年复合增长将达到20.9%，预计生物类制剂占比将从2019年的22.7%增长至2030年的68.8%。 这其中，TNF-α得益于上市早，商业化放量显著，2021年全球销售体量在350亿美元级别，不过增速已经趋于平稳，在近几年逐步让位于IL-12/23、IL-17、JAK、IL-4/13 等新靶点药物。 值得注意的是，白介素家族类抑制剂药物在销量上对TNF-α的替代，并不是其临床上的效果有着怎样的颠覆性，而是后者专利期以及生物类似药竞品不断出现所导致的。 自免类疾病的治疗因为没有一个完整周期意义上的临床终点，基本上是控制住了就停，出现症状就再用，等到耐药了就换一个继续控制。药物与药物之间的“比拼”，更多是谁的安全性更好、控制率更佳、起效时间快，它并不像肿瘤药有一个“明显的、可以量化的OS数据”去做对比。 这样一个特点，对于药企来说，坏处是缺少引领型产品，因为截至目前没有哪款自免类药物在临床上可称之为“颠覆性”；好处是每家企业能去做的差异性竞争优势有很多，应答快、安全性好、依从性好、耐药进展慢都是可以去打的细分适应证优势，医学和市场部能去做的事情很多。 -03- 那些身先士卒的本土选手们 按热门靶点分类： ·IL-23抑制剂（原研品种：瑞莎珠、古塞奇尤） 信达生物（IBI112），银屑病二期，与赛诺菲达成合作； 荃信生物（QX-004N），银屑病二期； 康方生物（依若奇单抗），斑块状银屑病BLA，对标乌司奴单抗，为IL-12/IL-23双重抑制剂； ·IL-4抑制剂（原研品种：度普利尤） 康诺亚（司普奇拜单抗），已提交AD上市； 康乃德（CBP-201），AD、COPD三期； 康方生物（AK120），过敏、哮喘、AD三期； 智翔金泰（GR-1802），哮喘、AD、慢性荨麻疹、慢性鼻窦炎三期； 荃信生物（QX-005N）哮喘、AD三期。 ·IL-17（原研品种：司库奇尤、依奇珠） 恒瑞医药（SHR-1314），银屑病三期临床中，强直性脊柱炎（AS）临床早期； 智翔金泰（GR-1501），银屑病三期； 康方生物（AK-111），银屑病、AS三期； ·JAK抑制剂（原研品种：乌帕替尼、托法替布、芦可替尼等） 恒瑞医药（SHR-0302），斑秃、RA； 泽璟制药（杰克替尼），斑秃、AS、特发性纤维化早期临床； 迪哲药业（戈利昔替尼），已上市，但无自免类适应证； 其它热门自免类适应症： ·IgA肾病 云顶新耀（Nefecon），引进自 Calliditas，已上市； 荣昌生物（泰它西普），二期； ·哮喘 恒瑞医药（SHR-1905，抗TSLP单抗），一期临床，已授权给BMS； ·IBD（溃疡性结肠炎和克罗恩病） TNF-α生物类似药选手 云顶新耀（etrasimod ，S1PR抑制剂），引进自辉瑞子公司，三期临床； ·MS（多发性硬化症） 诺诚健华（奥布替尼），二期临床因安全性问题遇阻，重启中； ·MG（重症肌无力） 再鼎（艾加莫德），引进自ArgenX，已上市； 石药/和铂/（巴托利单抗），和铂引进自HanAll，后授权给石药，BLA； ·SLE（系统性红斑狼疮） 荣昌生物（泰它西普） 当然，针对上述疾病，仍有一些基于常规糖皮质激素以及传统抗炎药物的品种在开发，尤其是针对当前疗法较少的MS、SLE等疾病。 总体来说，国内对于自免类新药的靶点以及适应证的布局还算全面，供给侧还算丰富。然而，全球范围内，大药企在该领域的布局不比中国晚，因此，除了这半年新热门方向——TCE分子，少见其它上述热门靶点领域的license deal交易。 因此，目前针对自免领域的新药，除非能遇到在临床上受挫或者确实缺药的冤种型MNC选手，上述这些品种，大概率还是要靠本土市场自己来消化。 在“忍痛”这件事上，中国患者该能力全球领先，但这不应该成为常态，随着国内健康水平的提高，加上商保的完善，对于自免类疾病的早期干预应当提上日程。 而医药市场，在肿瘤之后，确实也需要一个新的故事，来承接这些研发、投资、推广、运营这些创新要素的投入。 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？