Telitacicept

REMEGEN 重症肌无力（MG），这一由自身抗体介导的神经-肌肉接头传递障碍性疾病，波及全身骨骼肌，引发波动性肌无力与易疲劳症状。传统治疗方案依赖于糖皮质激素与免疫抑制剂，但长期应用所带来的副作用，始终是MG治疗领域的一大挑战。当下之急，在于探索如何减少激素依赖，同时开拓更为精确、高效且安全的治疗新路径。 随着科研的不断深入，MG治疗正步入靶向治疗的新纪元，其中，B细胞靶向治疗展现出了巨大的潜力。泰它西普，作为一种前沿的抗体融合蛋白，通过精准双靶点作用于B细胞刺激因子（BLyS/BAFF）与增殖诱导配体（APRIL），全方位抑制B细胞的过度增殖与分化，其在临床实践中的疗效与安全性正日益受到瞩目。 本期特邀广州中医药大学第一附属医院肌病科的副主任医师江其龙教授，就B细胞靶向治疗在MG领域的最新临床应用与研究进展，为我们带来深度剖析与前瞻解读。 Q1：重症肌无力是一种自身免疫性疾病，对于它的治疗，目前有哪些主要的手段？这些手段在实际应用中又面临着哪些挑战呢？ 江其龙教授 目前，重症肌无力的治疗主要依赖于胆碱酯酶抑制剂与免疫抑制剂等对症治疗药物[1]。 胆碱酯酶抑制剂，如溴吡斯的明，作为一线治疗药物，其机制在于通过抑制胆碱酯酶活性，进而增强神经肌肉接头的信号传导，从而有效缓解肌无力症状[1]，诸如眼睑下垂、复视、肢体无力、颈部无力及构音障碍等[2]。然而，该药物仅短暂地缓解症状（持续时间4到6小时），无法从根本上逆转疾病进程。根据一项荷兰-比利时重症肌无力患者登记研究的数据显示[2]，溴吡斯的明虽为常用药物之一，但有38%的患者因药物疗效减弱或失效而选择停药，这一结果进一步印证了胆碱酯酶抑制剂无法逆转疾病进程的局限性。 同时，胆碱酯酶抑制剂的副作用亦需引起高度重视。患者可能出现恶心、流涎、腹痛、腹泻、心动过缓及多汗等不适症状。尽管这些症状通常较为轻微，但仍可能对患者日常生活造成一定影响。因此，在长期用药过程中，需密切监测患者的耐受情况，并适时调整药物剂量或停药[1]。 免疫抑制剂，包括糖皮质激素及硫唑嘌呤、他克莫司等非激素类药物，亦广泛应用于重症肌无力的治疗。这些药物通过抑制免疫系统的过度反应，以减轻患者症状。然而，其疗效在实际应用中并不稳定[1]。不同患者对免疫抑制剂的反应存在差异，部分患者可能取得良好疗效，而另一部分患者则可能效果不佳。这种疗效的不稳定性可能与患者个体差异、疾病严重程度以及治疗方案的调整等因素密切相关[3]。 免疫抑制剂的副作用更为复杂且严重。糖皮质激素长期使用可能导致食量增加、体重上升、向心性肥胖、血压升高、血糖升高、白内障、青光眼、内分泌功能紊乱、骨质疏松、股骨头坏死以及消化性溃疡。而硫唑嘌呤、他克莫司、环孢素等非激素类免疫抑制剂则可能引起肝肾功能损害、骨髓抑制等副作用。这些副作用不仅严重影响患者的身体健康，还可能限制药物的长期使用，为治疗带来诸多挑战[1]。 对于难治性、高度活跃的重症肌无力患者而言，其治疗面临更为严峻的挑战。这类患者病情复杂多变，对传统治疗方案的反应不佳，导致治疗难度显著增加。由于病情的高度活跃性，患者症状可能更为严重且迅速变化，为治疗方案的制定与调整带来了极大的困难。尽管医学界不断探索新的治疗方法与技术，但针对此类患者的治疗效果仍然有限[1]。 Q2：在这样的背景下，B细胞靶向治疗的出现无疑为患者带来了新的希望。能否请您分享一下B细胞靶向药物如泰它西普治疗MG患者的临床效果以及它的作用机制？ 江其龙教授 实际上，B细胞抑制剂作为一种治疗手段，其应用历史已颇为悠久，最初主要应用于淋巴瘤及细胞克隆性肿瘤相关疾病的治疗中。泰它西普[4]，作为一种创新性的治疗手段，在重症肌无力的治疗领域中，也在Ⅲ期的临床试验中展现出了独特的潜力。其核心治疗机制源于其作为TACI-Fc融合蛋白的特有属性，能够特异性地识别并结合B淋巴细胞刺激因子（BLyS）及增殖诱导配体（APRIL），这两种细胞信号分子在B细胞的发育、成熟及存活过程中起着至关重要的作用，特别是对于产生自身抗体的浆细胞。泰它西普直接针对致病性抗体产生的根源，有效减少其生成，从而发挥治疗作用。 在重症肌无力的病理进程中，B细胞的异常激活及自身抗体的产生是引发神经肌肉接头传递障碍的关键因素。泰它西普通过阻断BLyS与APRIL的生物活性，有效抑制了这些异常B细胞及浆细胞，进而降低了致病性自身抗体的水平。这一过程有助于减轻自身免疫反应对神经肌肉接头的损害，从而改善患者的肌无力症状。 此外，泰它西普还展现出对B细胞亚群比例的调节作用，有助于促进免疫系统的整体平衡。临床研究显示，泰它西普治疗能显著降低患者血清中IgM、IgA及IgG的水平，并减少特定B细胞亚群的绝对值，进一步验证了其免疫调节功能。 在国内开展的II期临床研究中，泰它西普对全身型重症肌无力患者展现出了显著的治疗效果及良好的安全性。该研究共筛选了41例患者，其中29例被随机分入160mg和240mg两个治疗组，每周给药一次，持续24周。研究的主要疗效终点为第24周时重症肌无力评分（QMG）的改变相较于基线的变化。结果表明，泰它西普能够显著降低患者的定量重症肌无力评分，有效改善临床症状[5]。 在研究期间，从基线到24周，患者血清中的IgA、IgG及IgM水平均出现了显著的下降。这些结果与泰它西普通过中和BLyS和APRIL来抑制B细胞发育和存活的机制相吻合[5]。 在安全性方面，泰它西普表现出了良好的耐受性。整个24周的研究期间，未发生导致停药或死亡的不良事件，多数报告的不良事件均为轻度至中度。这些安全性数据为泰它西普在重症肌无力治疗领域的进一步应用提供了有力的支持[5]。 此外，泰它西普的国内III期临床研究也取得了重要成果。该研究由北京医院牵头，受试者按1:1的比例随机分配至泰它西普240mg组和安慰剂组。研究结果显示，泰它西普能够持续、有效地改善全身型重症肌无力患者的临床状况，再次验证了其卓越的疗效及安全性。荣昌生物已计划近期向国家药品监督管理局提交上市申请，这标志着泰它西普在重症肌无力治疗领域取得了重大突破[6]。 Q3：据悉，今年5月您在《Frontiers in Immunology》上首次报道了1例泰它西普联合艾加莫德治疗高度活动难治性重症肌无力的病例报告，能否与我们分享一下这些案例中的亮点和发现？ 江其龙教授 此案例涉及一名难治性重症肌无力女性患者，该患者在治疗过程中尝试了多种免疫治疗药物，然而效果均不理想，病情反复且持续恶化。随后，我们为患者采用了泰它西普进行治疗，结果取得了显著疗效。用药仅三周后，患者成功拔除了胃管。鉴于此，我们团队将此病例视为一个成功典范，并撰写了一篇病例报告（case report）予以发表。 这位患者自2015年起被确诊为重症肌无力。患者的临床症状主要包括眼睑下垂、复视、四肢无力，以及频繁的呼吸困难和吞咽困难。尽管在过去几年中，患者已接受了包括糖皮质激素、免疫抑制剂，以及多次静脉免疫球蛋白和血浆置换在内的多种治疗措施，但症状控制仍不理想，并且患者还接受了胃造瘘手术。 在全面评估患者的病史与当前病情后，我们决定采用泰它西普进行治疗。自2023年起，患者开始每周接受一次皮下注射泰它西普（160mg）。在治疗的初期，我们即观察到了积极的临床变化。患者的呼吸困难和吞咽困难症状逐渐缓解，四肢力量亦有所恢复。特别是在治疗后的第4周，患者的定量重症肌无力评分（QMG）和日常生活活动能力评分均显著降低，这充分表明患者的生活质量得到了显著提升。同时，患者的血清B细胞、淋巴细胞和免疫球蛋白水平也呈现出下降趋势。 在这个案例中，有几个亮点和发现值得我们关注： 1. 显著的临床改善：泰它西普治疗后，患者的临床症状得到了明显改善。这不仅体现在QMG和ADL评分的降低上，更重要的是患者的主观感受也有了显著提升。在拔掉胃管后，她能够轻松地应对日常生活，如行走和上下楼梯。此后，她甚至能够自主安排旅游，生活质量显著提升。与之前频繁病情加重、甚至需要紧急住院治疗的状况形成了鲜明对比。 2. 减少对传统药物的依赖：随着症状的改善，我们逐步减少了患者糖皮质激素和免疫抑制剂的用量。这一调整不仅降低了药物副作用的风险，还进一步提升了患者的整体生活质量。 3. 良好的耐受性和安全性：在整个治疗过程中，患者未报告任何严重的不良反应。仅在治疗初期出现轻微的注射部位疼痛，但此症状很快自行缓解。实验室检查结果显示，患者的肝肾功能、血常规等指标均保持在正常范围内。 4. 治疗机制的验证：本案例进一步验证了泰它西普的治疗机制，即通过抑制B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL）的活性，多阶段抑制B细胞和浆细胞的成熟与分化，从而减少致病性自身抗体的产生，进而改善重症肌无力的症状。 5. 长期治疗的前景展望：尽管本案例的观察时间相对较短，但泰它西普在治疗期间所展现出的持续疗效和良好的耐受性，使我们对其在长期治疗中的应用前景充满信心。我们期待未来能有更多研究深入探索泰它西普在不同类型、不同严重程度的重症肌无力患者中的治疗效果与安全性。 综上所述，泰它西普在重症肌无力的临床治疗中展现出了显著的治疗效果，特别是在对传统治疗反应不佳的病例中。我们相信，随着研究的不断深入和临床经验的积累，泰它西普将成为重症肌无力治疗领域的一款重要药物[7]。 Q4：目前，泰它西普治疗成人全身型MG被国家药监局药品审评中心（CDE）纳入优先审评。您认为泰它西普未来的正式上市将对重症肌无力的治疗格局产生怎样的影响？今后在重症肌无力的治疗领域，我们还有哪些值得期待的进展呢？ 江其龙教授 泰它西普未来的上市无疑为重症肌无力的治疗格局带来了深远的影响，这不仅标志着我们在对抗这一复杂疾病上迈出了重要一步，更为那些长期饱受病痛折磨的高度活跃、难治性重症肌无力患者点亮了新的希望之光。 首先，从临床应用视角来看，泰它西普作为一种创新性治疗手段，为那些对传统疗法反应欠佳或病情反复的患者提供了全新的治疗选择[4]。重症肌无力作为一种自身免疫性疾病，致使患者呼吸及吞咽困难，甚至威胁生命安全[1]。泰它西普凭借其独特的作用机理，能精确靶向并调节免疫系统的异常反应，从而减轻患者对自身神经肌肉接头的攻击，有望显著改善患者症状[5]。这一突破性进展意味着，在治疗重症肌无力的道路上，我们已不再局限于传统的免疫抑制剂与胆碱酯酶抑制剂，而是掌握了更为精确、有效的治疗工具。 其次，泰它西普的研发成功，不仅为患者带来了福音，也为科研人员深入探究重症肌无力的发病机制提供了重要的线索和启示。它的独特作用机制犹如一把钥匙，开启了探索疾病本质的新窗口。通过深入探究，我们可更清晰地认识重症肌无力发病过程中的关键环节，进而为开发更多针对性强、副作用小的治疗药物奠定理论基础。对疾病机制的深入理解，是推动整个重症肌无力研究领域不断前行的核心动力。 展望未来，我对重症肌无力治疗领域满怀期待。一方面，我期盼能见证更多像泰它西普这样的创新药物问世。这些新药物不仅能进一步丰富我们的治疗手段，还能针对患者的具体病情提供更为个性化的治疗方案，真正实现“精准医疗”的目标。另一方面，我也期望医学界能持续加强跨学科合作，诸如神经学、免疫学、遗传学等领域的专家能携手共进，共同攻克重症肌无力等复杂疾病之难题。这种跨界合作将促进知识之交叉融合，加速科研成果之转化，为患者带来更大益处。 最后，泰它西普的成功研发和生产，不仅是我国生物医药领域的一次重大突破，更是对我国创新能力和实力的有力证明。它向世界展示了中国在罕见病治疗研究方面的巨大潜力。我相信，这一成就将激励更多的科研机构和企业加大研发投入，积极投身于重症肌无力等罕见病的治疗研究中，共同推动这一领域的快速发展。我们有理由相信，随着科学技术的不断进步和国际合作的不断深化，重症肌无力的治疗前景将会越来越光明，更多的患者将能够重拾健康，享受美好的生活。 参考文献： 1. 中国免疫学会神经免疫分会. 中国重症肌无力诊断和治疗指南(2020版)[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志,2021,28(1):1-12. 2. Remijn-Nelissen L, Verschuuren JJGM, Tannemaat MR. The effectiveness and side effects of pyridostigmine in the treatment of myasthenia gravis: a cross-sectional study. Neuromuscul Disord. 2022 Oct;32(10):790-799 3. 王钟情,张立波,刘潺潺. 回顾性分析他克莫司在重症肌无力患者中的应用[J]. 神经损伤与功能重建,2021,16(2):83-85. 4. Dhillon S. Telitacicept: First Approval. Drugs. 2021 Sep;81(14):1671-1675. 5. Yin J, Zhao M, Xu X, Zhang M, Xu Z, Li Z, Qin X, Li Z, Zhao C, Zhou H, Ma Y, Cao W, Wang G, Lin Y, Zhang J, Zhang X, Cai H, Qian W, Wang Y, Zhang X, Liu G, Wang J, Qiu W, Min L, Li J, Deng H, Chu L, Zhang Y, Fang J. A multicenter, randomized, open-label, phase 2 clinical study of telitacicept in adult patients with generalized myasthenia gravis. Eur J Neurol. 2024 Aug;31(8):e16322.  6. https://synapse-zhihuiya-com.libproxy1.nus.edu.sg/article/d4fb7edc-4b89-4cf5-bec0-4fecf84265e2 7. Zhang C, Lin Y, Kuang Q, Li H, Jiang Q, Yang X. Case report: A highly active refractory myasthenia gravis with treatment of telitacicept combined with efgartigimod. Front Immunol. 2024 May 10;15:1400459. 来源 | 梅斯神经新前沿 编辑 | 春媛 荣昌生物 科创板上市  |  港交所上市 挺进医保  |  License out 维迪西妥单抗  |  泰它西普 RC28  |  RC108  |  RC118