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点上方蓝字“ioncology”关注我们， 然后点右上角“…”菜单，选择“设为星标” 前言：2024年世界肺癌大会（WCLC）上公布了多项非小细胞肺癌（NSCLC）围手术期治疗重磅研究成果，《肿瘤瞭望》特将重要研究进行回顾整理，以飨读者。 01 病理学缓解与无事件生存期（EFS）的相关性：来自III期KeyNote-671研究 KeyNote-671研究是一项III期、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，旨在探索对于可切除的Ⅱ-Ⅲ期、初治非小细胞肺癌（NSCLC）患者，在含铂双药治疗基础上进一步联合针对PD-1的免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗能否改善患者预后。符合入组标准的患者按1:1的比例随机分为单纯化疗或化疗联合帕博利珠单抗，上限接受4周期治疗。末次治疗后4~8周内接受手术，术后接受13周期安慰剂或帕博利珠单抗治疗。首次数据分析时，联合治疗组和单纯化疗组病理完全缓解（p-CR）分别为18.1%和4%，主要病理缓解（MPR）分别为30.2%和11.0%，24个月EFS率分别为62.4%和40.6%，HR=0.58；第二次期中分析时，两组36个月总生存（OS）率分别为71.3%和64.0%，HR=0.72。本研究公布了患者病理学缓解与EFS之间的相关性。研究纳入接受手术且病理标本可评估的患者。联合治疗组和单纯化疗组分别入组320例和300例患者，基线特点均衡可比且与意向治疗（ITT）人群类似。两组平均肿瘤残留率分别为29.5%和52.0%，其中残留0~5%的患者比例分别为31.9%和12.3%，残留5%~30%的患者比例分别为19.1%和14.7%，残留30%~60%的患者比例分别为31.6%和38.0%，残留＞60%的患者比例分别为17.5%和35.0%，残留比例越高，患者预后越差。4组 HR值分别为0.58、0.73、0.65和0.90。 不同残留比例与患者预后的关系 研究者认为，无论患者接受的治疗手段，更高的肿瘤残留比例与更差的EFS有关。 02 纳武利尤单抗联合或不联合Relatlimab新辅助治疗可切除NSCLC患者的疗效及安全性：一项随机、多队列研究的长期随访 Relatlimab是一款针对Lag-3的单克隆抗体，本研究旨在探索对于可切除NSCLC患者，在纳武利尤单抗的基础上进一步联合Relatlimab是否能改善患者疗效。研究纳入Ⅰ-Ⅲ期初治、组织病理学确认的NSCLC患者，按1:1:1的比例随机分为三个队列：队列1给予2周期纳武利尤单抗240 mg；队列2给予2周期纳武利尤单抗240 mg，联合Relatlimab 80 mg；队列3给予纳武利尤单抗240 mg，联合Relatlimab 240 mg，三组的样本量均为30例。两周期治疗后，患者接受手术，术后接受标准治疗。队列1和队列2，PD-L1≥50%的患者占比分别为33.3%和23.3%。MPR分别为26.7%和33.3%，p-CR分别为13.3%和18.5%，淋巴结降期率分别为28.6%和66.7%。队列1，Ib、IIa、IIb和IIIa期患者MPR分别为12.5%、25.0%、50.0%和12.5%，2年无病生存（DFS）率和OS率分别为75.3%和92.3%；队列2，4种分期的MPR分别为66.7%、0%、11.1%和22.2%。2年DFS率和OS率分别为69.1%和88.6%。 两组患者的MPR 这项更新后的研究数据确认了纳武利尤单抗联合Relatlimab新辅助治疗的可行性，2年OS和DFS的数据令人鼓舞。 03 伊沃西单抗单药或联合化疗新辅助治疗可切除NSCLC患者的疗效及安全性：一项II期临床研究 伊沃西单抗是一款针对PD-1和VEGF的双特异性抗体，本研究旨在探索该药新辅助治疗NSCLC患者的疗效及安全性。研究纳入组织病理学确认的Ⅱ-Ⅲ期可切除、驱动基因突变阴性的NSCLC患者，符合入组标准的患者接受伊沃西单抗20 mg/kg，每三周一次(队列1)或伊沃西单抗20 mg/kg或30 mg/kg联合化疗，每三周一次(队列2)。患者接受3~4周期治疗后，末次治疗4~6周内接受手术治疗，术后接受16周期伊沃西单抗维持治疗。 依沃西单抗单药组和联合治疗组分别有10例和39例患者接受R0切除，p-CR分别为30.0%和43.6%，MPR分别为60.0%和71.8%。在队列2中，PD-L1＜1%和＞1%的患者，p-CR分别为22.2%和50.0%，MPR分别为66.7%和71.4%，接受20 mg/kg和30 mg/kg药物治疗的患者，p-CR分别为40.0%和47.4%，MPR分别为70.0%和73.7%。队列1和队列2的中位随访时间分别为17.6个月和8.9个月，中位EFS均未达到，12个月EFS率分别为81.8%和80.3%，两组客观缓解率（ORR）分别为81.8%和81.6%，疾病控制率（DCR）分别为90.9%和95.9%。3级不良反应发生率分别为36.4%和32.7%，严重不良反应发生率分别为18.2%和2.0%，因不良反应而导致手术取消的患者均为0%，3级以上免疫相关不良反应发生率分别为36.4%和2.0%。 两组的病理学缓解 围手术期伊沃西单抗单药或联合化疗治疗可切除NSCLC患者展示了较高的p-CR和MPR，安全性可管理。 04 化疗联合免疫及放疗新辅助治疗III期N2的 NSCLC患者的疗效及安全性：一项单臂、II期临床研究(WJOG 12119L研究) 化疗联合免疫新辅助治疗是可切除NSCLC患者的标准治疗手段，这一单臂临床研究旨在探索在此基础上进一步联合放疗能否改善患者预后，其主要研究终点MPR在前期数据报道中为63%，满足预先的假设，p-CR为23%。本研究报道了其关键次要终点，包括无进展生存期（PFS）、OS和安全性的数据。 研究纳入可手术切除的III期N2 NSCLC患者，符合入组标准的患者接受培美曲赛40 mg/m2，第1/8/15/22/29天给药，卡铂AUC＝2，放疗总剂量为50Gy，度伐利尤单抗1500 mg，第1/29天给药，随后患者接受手术，术后给予度伐利尤单抗1年的维持治疗，主要研究终点MPR为63%，p-CR为23%。 研究共纳入30例患者，分期为IIIa和IIIb的患者占比分别为70%和30%，鳞癌和非鳞癌患者占比分别为37%和63%，携带EGFR驱动基因突变的患者占比为20%，PD-L1＜1%、1~49%和≥50%的患者占比分别为33%、37%和30%。ITT人群中两年PFS率为43%，中位PFS为15.0个月，2年OS率为76%，中位OS未达到。因不良反应而导致治疗终止的患者占比为10%，严重不良反应发生率36%，3级以上不良反应发生率为48%。 病理缓解与患者EFS及OS的关系 05 围手术期度伐利尤单抗的疗效及安全性：III期AEGEAN研究的更新 AEGEAN研究是一项随机、安慰剂对照的III期临床研究，旨在探索对于可切除NSCLC患者，在化疗的基础上，进一步联合针对PD-L1的免疫检查点抑制剂度伐利尤单抗新辅助治疗及术后辅助治疗的疗效及安全性。研究纳入可切除的IIa-IIIb期NSCLC患者，体力状态（PS）评分0~1分，符合入组标准的患者按1:1的比例随机分为含铂双药化疗或在此基础上联合度伐利尤单抗治疗，4周期后接受手术治疗，术后接受度伐利尤单抗或安慰剂维持治疗。研究共进行两次期中分析，第一次期中分析时，p-CR有13个百分点的提高，EFS的HR=0.68。本研究旨在公布其长期随访数据。 更新后的联合治疗组和单纯化疗组的EFS分别为未达到和30.0个月，HR=0.69，鳞癌和非鳞癌患者HR分别为0.70和0.73，疾病分期为II期、IIIa期和IIIb期的患者，HR分别为0.82、0.60和0.81，PD-L1＜1%、1~49%和≥50%的患者，HR分别为0.69、0.73和0.71。接受顺铂和卡铂治疗的患者，HR分别为0.58和0.75，接受术后辅助治疗和未接受术后辅助治疗的患者，HR分别为0.62和0.83，达到p-CR和未达到p-CR的患者，两组HR分别为0.73和0.81。两组中位DFS均为未达到，HR=0.66，P＝0.0137，两组中位OS分别为未达到和53.2个月，HR=0.89，肺癌特异性生存时间均为未达到，HR=0.70，两组3级及以上不良反应发生率分别为43.6%和43.2%，分别导致了12.7%和6.3%的患者治疗终止，以及1.7%和1.0%的患者手术取消。 更新后的EFS数据 更新后的数据证实了度伐利尤单抗在围手术期治疗中给患者带来EFS的获益，并提高了DFS，安全性可管理，没有新的安全性信号出现。 06 阿来替尼或化疗术后辅助治疗ALK融合阳性NSCLC患者：ALINA研究的安全性数据 ALINA研究是一项随机对照临床研究，旨在探索术后分期为Ib-IIIa期ALK融合阳性NSCLC患者，给予阿来替尼或含铂双药治疗的疗效及安全性。主要研究终点为DFS。数据公布时，ITT人群的HR=0.24，中枢神经系统（CNS）DFS的HR为0.22，两组3级以上不良反应发生率分别为30%和31%，中位治疗持续时间分别为23.9个月和2.1个月，因不良反应而导致剂量降低的患者占比分别为26%和10%。较常见的3级以上不良反应包括肝功能损伤4.7%，磷酸肌酸激酶升高6.3%及肾功能损伤0.8%。 阿来替尼的不良反应 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

点击蓝字 关注我们 聚焦临床热点和焦点，盘点国内外最新进展。在近期举办的2024肺癌精准诊疗进展学术会议上，北京大学深圳医院肿瘤科王芬教授作报告《2024晚期肺癌免疫治疗进展》。在《肿瘤瞭望》现场采访中，王芬教授进一步解读了这一领域的热点议题。 王芬 教授 北京大学深圳医院肿瘤科 医学硕士、硕士生导师、副主任医师 美国梅奥诊所、日本癌症研究会有明医院 访问学者 深圳市卫健委菁英人才，IASLC 会员 中国医药教育协会腹部肿瘤医学综合康复分会  常务委员 中国抗癌协会纵隔肿瘤整合康复专业委员会  常务委员 中国抗癌协会肺部肿瘤整合康复专委会 委员  广东省精准医学应用学会胃肠肿瘤分会第二届委员会 常务委员 广东省女医师协会肺癌专业委员会 常务委员 广东省医师协会临床试验专业委员会 常务委员 深圳市抗癌协会免疫治疗专委会 主任委员 深圳市抗癌协会靶向治疗和个体化治疗专委会 副主任委员 深圳市抗癌协会青年委员会 副主任委员 深圳市抗癌协会临床试验委员会 常委委员 深圳市医学会肿瘤专业委员会 常务委员兼秘书 深圳市医学会肿瘤专业委员会青年委员会 副主任委员 Journal of Thoracic Oncology 编委 01  王芬教授  很高兴借助《肿瘤瞭望》平台与大家分享非小细胞肺癌免疫治疗的进展。今年仍然是肺癌大年，在NSCLC免疫治疗领域，更多新研究发布新数据，既往报道的大型临床研究也更新了免疫检查点抑制剂治疗的长期生存数据，再一次夯实了免疫治疗在晚期NSCLC治疗中坚实的地位。2024年有一大批双特异性抗体涌现，其中最具有代表性的研究是周彩存教授牵头的III期HARMONi-2临床研究。HARMONi-2头对头对比了依沃西单抗和PD-1抑制剂帕博利珠单抗一线治疗PD-L1≥1%的局部晚期或转移性NSCLC，结果显示依沃西单抗组的无进展生存（PFS）和客观缓解率（ORR）等数据更优，中位PFS从帕博利珠单抗组的5.82个月延长至11.14个月（HR=0.51）。这项研究的结果撼动了帕博利珠单抗已确立的地位，在2024 WCLC报告时引起现场轰动。 依沃西单抗是一种能够同时靶向程序性死亡受体-1(PD-1)和血管内皮生长因子(VEGF)的人源化IgG1双特异性抗体，同时发挥免疫治疗和抗血管治疗的作用，从而使PD-L1阳性晚期NSCLC的治疗效果达到新高度。在不良反应上，抗血管生成相关的常见副作用（高血压和蛋白尿等）的确比帕博利珠单抗组更多，但瑕不掩瑜，临床处理这些不良反应还是非常有经验的。我们期待一线依沃西单抗联合化疗头对头对比帕博利珠单抗联合化疗的临床研究也能产生更好的数据。 HARMONi-2结果发布后，很多学者也对研究结果提出了质疑，其中最主要的质疑是PFS延长究竟能否转化为总生存（OS）获益，这个问题的回答需要等待事件数发生足够多以及随访时间足够长时。第二个重要质疑是，PD-L1表达1%~49%的患者在临床实践中最标准的治疗方案是免疫联合化疗，而HARMONi-2以PD-1抑制剂单药作为对照，是否导致对照组较弱？第三，尽管依沃西单抗的不良反应比较可控，但≥3级不良事件（AE）为29.4%，对照组为15.6%，≥3级AE发生率翻倍。如何权衡依沃西单抗的疗效和安全性，未来还需要更多的研究。 02 随着免疫治疗在临床实践的应用日益广泛，免疫耐药现象已成为肿瘤学界关注的焦点议题。在探索免疫耐药后治疗方面，2024有哪些新的进展？  王芬教授  自从免疫疗法问世以来，耐药机制研究和如何克服耐药一直是大家孜孜不倦探索的一个方向。免疫耐药的机制非常复杂，涉及肿瘤免疫循环理论七个关键步骤的每一步，也涉及到肿瘤微环境当中每一个细胞的成分。研究人员更多采用多组学技术深入解析免疫治疗耐药的机制，借助AI工具进行全面分析。 针对免疫微环境的相关治疗是未来重要的探索方向之一，今年也出现了很多针对免疫微环境的药物，比如PD-1/IL-2α-bias双特异性抗体融合蛋白IBI363。2024 WCLC发布的I期研究数据显示IBI363在免疫耐药晚期NSCLC患者中有一定的效果。 另一个探索方向是联合治疗，比如双免联合治疗或双特效抗体治疗。双免联合最初采用PD-(L)1抑制剂与CTLA-4抑制剂联合；之后也探索了TIGIT抑制剂联合PD-(L)1抑制剂，但TIGIT研发阴雨绵绵，这种联合方案的研究结果不尽如人意。抗LAG-3/TIM-3的药物与PD-(L)1抑制剂联合方案在早期临床研究显示出一定疗效，但客观缓解率（ORR）较高的人群仍然是PD-L1高表达患者，部分方案在免疫耐药患者中获得50%以上的ORR，但PD-L1阴性患者还需要更强的逆转耐药的方案。 既往探索了PD-(L)1抑制剂联合抗血管生成治疗作为免疫耐药后的解救治疗，但是绝大多数的临床研究为阴性结果。未来我们更多考虑抗体药物偶联物（ADC）联合双免治疗、免疫联合ADC的基础上加用铂类化疗作为后线的解救治疗，并研发更多有效的双特异性抗体。在临床实践当中，由于新药还不可及，很多临床大夫可能会采用免疫再挑战的策略。回顾性分析显示免疫再挑战还能够发挥一定作用，尤其是在PS评分较好、初始免疫检查点抑制治疗获得较长生存的患者中，在新药不可及的情况下不失为一种选择。 03 随着ADC研发技术的发展，其展现出了与免疫检查点抑制剂联合应用的广阔前景，请您谈一谈ADC与免疫疗法联合治疗晚期NSCLC的优势，以及如何降低安全性方面的风险。  王芬教授  ADC理念的提出是在1900年代初，历经百年浮沉才有ADC药物成功应用于实体瘤治疗，在肺癌领域也是最近几年才找到可以靶向的抗原。已有很多研究在探索ADC联合免疫治疗的模式。ADC通过将单克隆抗体与小分子细胞毒性药物结合，靶向特定的肿瘤细胞，而免疫疗法则通过激活患者自身的免疫系统来攻击癌细胞，二者联合可以发挥更高强度的抗肿瘤杀伤作用。2024年报道的多项肺癌临床研究显示，免疫疗法和ADC联合展现了良好的初步疗效，特别是在晚期NSCLC一线治疗方面。TROP2 ADC（比如Dato-DXd、戈沙妥珠单抗和国产SKB264等）与免疫疗法的联合主要集中在联合PD-(L)1抑制剂，其一线PFS约为6~8个月，在PD-L1高表达人群中的PFS有可能达到十几个月。 在各种ADC联合免疫治疗的临床研究中，联合治疗组的≥3级AE发生率确实比对照组显著更高。需要注意的是，更高剂量队列的ORR不一定会大幅提升，却以更高比例的AE为代价，在不良反应管理不当的情况下，这可能导致更高停药率或剂量调整率，进而影响整体治疗。ADC本身是一种精准的药物，而免疫治疗的目标是刺激机体的免疫反应，所以ADC与免疫联合时并非剂量越高越好，而是需要恰到好处，实现抗原释放。 间质性肺炎也是严重制约联合用药的重要不良反应，在HER2 ADC德曲妥珠单抗和一些TROP2 ADC的研究中都有发生。未来可从临床剂量优化、链接子和载荷优化、ADC结构优化、分析易发生AE的人群等方面开展探索。比如，采用更先进的技术，使ADC药物更精准地释放在肿瘤细胞，避免在血液循环中裂解导致的一些不良反应，减少肺毒性，通过ADC结构优化来提高联合用药的安全性。 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

后 PD-1 时代，信达生物开始持续在抗体偶联药物（ADC）领域发力。 2024 年，信达生物共有 8 款 1 类新药首次获批临床，其中 6 款属于 ADC。进入 2025 年，信达生物成功「牵手」罗氏，合作推进 DLL3 靶向 ADC  产品 IBI3009 的开发和商业化，交易总金额高达 10.8 亿美元。 从新药密集进入临床到核心产品重磅出海，接连不断的消息，无疑是对信达生物 ADC 创新实力的最佳肯定，同时也体现了信达逐鹿全球 ADC 市场的勃勃雄心。 根据 JPM 大会报告，截至目前，信达已有 8 个 ADC 候选药物进入临床研究，在国内仅次于宜联生物（10 款）、科伦博泰（9款）和百利天恒（9款）。放眼全球，信达的临床 ADC 产品数量也是属于第一梯队的。据统计，ADC 明星企业第一三共进入临床阶段的 ADC 产品也才只有 8 款。 本文将简要分析信达生物的 ADC 管线布局，仅供参考。 靶点布局全面 公开资料显示，信达生物已经建立起全面且丰富的肿瘤 ADC 临床管线，不仅涵盖 HER2、TROP2 等成熟靶点，还差异化布局了 B7H3、CLDN-18.2 、DLL3、HER3 等新兴靶点。 其中 IBI343（CLDN-18.2 ADC）是信达管线中进展最快的 ADC 产品，在全球范围内也处于领先位置，已推进至 III 期临床阶段。IBI354（HER2 ADC）紧随其后，即将开展 III 期临床研究。 来源：信达 JPM 大会演讲 PPT IBI343 是信达基于 Synaffix 公司 ADC 技术平台开发的一款创新定点偶联 TOPO1i CLDN18.2 ADC，具有高稳定性和强杀伤作用，凭借优秀的早期临床数据，曾先后获 CDE 突破性疗法认定（胃癌、胰腺癌）和 FDA 快速通道资格（胰腺癌）。该产品正在胃癌、胆道癌、胰腺癌等多种癌种中开展临床研究，其中胃癌适应症已进展到关键 III 期临床阶段。 来源：信达 JPM 大会演讲 PPT Insight 数据库显示，目前全球在研的 CLDN18.2 ADC 有 21 款，但尚无产品斩获监管批准。如果进展顺利的话，IBI343 有望成为全球首个开启商业化征程的 CLDN18.2 ADC。 其实早前，信达管线中还有 1 款 CEACAM5 ADC（IBI126）已进入 III 期临床。该产品是信达 2022 年 8 月从赛诺菲引进的，由 CEACAM5 单抗、可裂解连接子和强效细胞毒素 DM4 组成。2023 年 12 月，由于临床失利，赛诺菲宣布终止 IBI126 全球临床开发计划，随后信达也主动终止了其联合信迪利单抗治疗非小细胞肺癌的临床研究（CTR20231237）。 不过，Insight 数据库显示，2024 年 7 月，赛诺菲更新了 IBI126 治疗乳腺癌的 II 期临床研究进度。未来，这款产品究竟是销声匿迹，还是逆风翻盘，尚需要时间来证明。 与 IBI343 不同，IBI354 是信达基于专有的创新 Topo1i ADC 技术平台 SoloTx 开发的一款 HER2 ADC，铂耐药卵巢癌适应症的 III 期临床试验正在筹备中。已有的研究数据表明，与同类产品相比，IBI354 在 HER2 阳性妇科肿瘤中具有卓越的疗效和安全性。 来源：信达 JPM 大会演讲 PPT 信达管线中其他 ADC 产品目前尚处于早期临床阶段。这些产品均是由信达自主开发而成的。其中 IBI3009（DLL3 ADC）、 IBI301（B7-H3/EGFR ADC）和IBI305（EGFR/HER3 ADC）进度在同类产品中全球领先。今年年初，IBI3009 更是成功获得罗氏青睐，为信达带来了不菲的收入。 剑指双抗 ADC 与传统 ADC 相比，双抗 ADC 同时结合 2 个靶点，不仅可以增强特异性，提升治疗效果，还能够克服单靶点表达下降带来的耐药性问题。这些优势使得双抗 ADC 成为下一代 ADC 技术的新选择。 信达公开表示，要充分发挥「IO+ADC」双强优势，着眼下一代全球创新，双抗 ADC 便是其创新升级的重要一环。 为此，信达结合世界领先的抗体工程和多套差异化的连接子-毒素技术，打造了具有高度竞争力的双毒素（dual-payload）ADC 技术平台 DuetTx。基于该平台开发的产品对 Dxd 耐药的肿瘤有效。 来源：信达 JPM 大会演讲 PPT 目前，信达有 2 款双抗 ADC 处于临床阶段，分别为 IBI301 和 IBI3005。2025 年，信达还将有 2 款双抗 ADC 进入临床。 IBI3001 是一款同时靶向 EGFR 和 B7-H3 的双特异性 ADC。临床前研究显示，IBI3001 在多个实体瘤的体内外模型中，都显示出了强效的肿瘤杀伤效果，且具有高耐受性，治疗窗口高达 40 倍。IBI3005 则是一款靶向 EGFR/HER3 的双抗 ADC，目前正在国内外开展针对实体肿瘤患者的 I 期临床研究。 信达对于重要靶点几乎是全赛道布局。Insight 数据库显示，信达双抗产品目前布局的靶点有 CD3/CLDN18.2、LAG3/PD-L1、B7-H3/EGFR、CEA/DR5、IL-4Rα/TSLP、VEGF/ANG-2、CD3/DLL3 等。按此趋势，未来双抗 ADC 可能也会在上述靶点展开布局。 结语 ADC 赛道无疑是当下全球创新药企角逐的关键战场。信达凭借深厚的技术和经验，已经在该领域稳稳扎根。信达布局的 ADC 产品中，目前仅有 IBI3009 成功出海。不过，管线中 IBI343、IBI301、IBI305等均在同类产品中进度靠前，或许能成为下一个被国外大药企看上的产品。 封面来源：企业logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：月牙 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！