Phase I Study of Memory-Like Natural Killer Cells With Nivolumab and Relatlimab in Advanced or Metastatic Melanoma After Progression on Checkpoint Inhibitors

This is a Phase 1 open-label, study designed to characterize the safety, tolerability, and preliminary anti-tumor activity of memory-like natural killer cells (ML NK) in combination with nivolumab and relatlimab in subjects with advanced and/or metastatic melanoma. There will be two arms to test the variables of ML NK cell source. ML NK cells from an autologous source will be used for Arm 1, and ML NK cells from an allogeneic source will be used for Arm 2. The investigators hypothesize that ML NK cells from either an autologous source or allogeneic source are safe and tolerable in subjects with advanced and/or metastatic melanoma.

开始日期2024-11-06

申办/合作机构

Washington University School of Medicine

[+2]

NCT06561386

/ Recruiting临床3期

A Phase 3, Randomized, Open-label Study of Nivolumab + Relatlimab Fixed-dose Combination With Chemotherapy Versus Pembrolizumab With Chemotherapy as First-line Treatment for Participants With Non-squamous (NSQ), Stage IV or Recurrent Non-small Cell Lung Cancer and With Tumor Cell PD-L1 Expression ≥ 1%

The purpose of this study is to compare the efficacy of Nivolumab and Relatlimab in combination with chemotherapy to Pembrolizumab with Chemotherapy in participants with stage IV or recurrent Non-squamous Non-small Cell Lung Cancer with PD-L1 expression ≥ 1%

开始日期2024-10-07

申办/合作机构

Bristol Myers Squibb Co.

100 项与瑞拉利单抗相关的临床结果

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100 项与瑞拉利单抗相关的转化医学

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100 项与瑞拉利单抗相关的专利（医药）

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项与瑞拉利单抗相关的文献（医药）

2025-02-01·EUROPEAN JOURNAL OF CANCER

An update on access to novel treatment for metastatic melanoma in Europe — A 2024 survey of the European melanoma registry and the European association of dermato-oncology

Article

作者: Lallas, A ; Kessels, J I ; Saiag, P ; Mazilu, L ; Ascierto, P A ; Ocvirk, J ; Krajsova, I ; Gavrilova, I ; Kandolf, L ; Herceg, D ; Garbe, C ; Rutkowski, P ; Stojkovski, I ; Cicmil Sarić, N ; Schwarze, J K ; Haanen, J ; Marquez-Rodas, I ; Hauschild, A ; Jalovcic Suljevic, A ; Vieira, R ; Hoeller, C ; Bylaite-Bucinskiene, M ; Bastholt, L ; Kukushkina, M ; Mohr, P ; Weichenthal, M ; Lorigan, P ; Putnik, K ; Olah, J ; Mangana, J ; Samolyenko, I

Advances in cancer treatments have significantly improved their effectiveness, yet access to first-line therapies remains limited. A 2017 survey revealed that over 25 % of metastatic melanoma patients in Europe lacked access to recommended therapies. To address this, the European Association of Dermato-Oncology and the European Melanoma Registry conducted a follow-up study on the registration and reimbursement of first-line treatments.A web-based survey using LimeSurvey was distributed to melanoma experts across 27 European countries from February to April 2022 and updated from February to April 2024. The questionnaire covered the percentage of patients receiving recommended treatments, as well as treatment authorization and reimbursement dates for systemic and adjuvant therapies.There has been significant improvement in the registration and reimbursement of BRAFi/MEKi, anti-PD1, and anti-PD1/anti-CTLA4 therapies, increasing from 48 %, 63 %, and 37 % in 2017 to 96 %, 96 %, and 78 % in 2024, respectively. Despite these gains, restrictions persist. Anti-PD1/anti-CTLA4 combination immunotherapy is still not available without restrictions in 48 % of the surveyed countries. The nivolumab/relatlimab combination is licensed only for PDL-1-negative melanoma and reimbursed in seven countries of Europe. Tebentafusp is reimbursed in 15 countries and talimogene laherpervec in 5. In 2024, adjuvant treatments for stage III melanoma are reimbursed in 22 countries for dabrafenib/trametinib and 24 of 27 for anti-PD1 antibodies. Pembrolizumab and nivolumab are reimbursed in 15 and 8 countries, respectively, for stage IIB/IIC disease.While there have been improvements in the reimbursement of metastatic melanoma treatments in Europe, challenges and discrepancies remain. Further efforts at European and global levels are needed to harmonize and enhance access to cancer medicines.

2024-12-31·Oncoimmunology

A phase 2, multicenter, open-label study of anti-LAG-3 ieramilimab in combination with anti-PD-1 spartalizumab in patients with advanced solid malignancies

Article

作者: Lin, Chia-Chi ; Kyi, Chrisann ; Chiu, Joanne ; Askoxylakis, Vasileios ; Spratlin, Jennifer ; Carvajal, Richard D. ; Chowdhury, Niladri Roy ; Cassier, Philippe A. ; Gusenleitner, Daniel ; Garralda, Elena ; Maur, Michela ; Esaki, Taito ; Tan, Daniel SW ; Samant, Tanay S. ; Sarantopoulos, John ; Rolland, Fréderic ; Zhang, Tian ; Soo, Ross A ; Schöffski, Patrick ; Ma, Brigette ; Martin, Miguel ; Deschler-Baier, Barbara ; Siu, Lillian L. ; Weickhardt, Andrew ; De Braud, Filippo ; Kwak, Eunice L. ; Hui, Rina ; Akerley, Wallace ; Rispoli, Lawrence ; Hong, David S.

Ieramilimab, a humanized anti-LAG-3 monoclonal antibody, was well tolerated in combination with the anti-PD-1 antibody spartalizumab in a phase 1 study. This phase 2 study aimed to further investigate the efficacy and safety of combination treatment in patients with selected advanced (locally advanced or metastatic) solid malignancies. Eligible patients with non-small cell lung cancer (NSCLC), melanoma, renal cell carcinoma (RCC), mesothelioma, and triple-negative breast cancer (TNBC) were grouped depending on prior anti-PD-1/L1 therapy (anti-PD-1/L1 naive or anti-PD-1/L1 pretreated). Patients received ieramilimab (400 mg) followed by spartalizumab (300 mg) every 3 weeks. The primary endpoint was objective response rate (ORR), along with safety, pharmacokinetics, and biomarker assessments. Of 235 patients, 142 were naive to anti-PD-1/L1 and 93 were pretreated with anti-PD-1/L1 antibodies. Durable responses (>24 months) were seen across all indications for patients naive to anti-PD-1/L1 and in melanoma and RCC patients pretreated with anti-PD1/L1. The most frequent study drug-related AEs were pruritus (15.5%), fatigue (10.6%), and rash (10.6%) in patients naive to anti-PD-1/L1 and fatigue (18.3%), rash (14.0%), and nausea (10.8%) in anti-PD-1/L1 pretreated patients. Biomarker assessment indicated higher expression of T-cell-inflamed gene signature at baseline among responding patients. Response to treatment was durable (>24 months) in some patients across all enrolled indications, and safety findings were in accordance with previous and current studies exploring LAG-3/PD-1 blockade.

2024-12-16·CLINICAL CANCER RESEARCH

First-in-Human Dose-Escalation Study of Fianlimab, an Antilymphocyte Activation Gene-3 Antibody, with Cemiplimab in Patients with Advanced Malignancies

Article

作者: Lynce, Filipa ; Jankovic, Vladimir ; Gullo, Giuseppe ; Mani, Jayakumar ; Lowy, Israel ; Paccaly, Anne ; Wang, Ding ; Gonzalez Ortiz, Ana ; Dowlati, Afshin ; Kroog, Glenn ; Chen, Shuquan ; Maki, Robert G. ; Ulahannan, Susanna ; Masinde, Sheila ; Yap, Timothy A. ; Kelly, Karen ; Sims, Tasha ; Johnson, Melissa Lynne ; Papadopoulos, Kyriakos P. ; Park, Haeseong ; Malhotra, Jyoti ; Lakhani, Nehal J. ; Williamson, Stephen

Abstract:

Purpose::

Preclinical data indicate that fianlimab (antilymphocyte activation gene-3) plus cemiplimab (anti–PD-1) enhances antitumor activity. Here, we report prespecified final analyses of the dose-escalation part of a first-in-human, phase 1 study (NCT03005782) of fianlimab as monotherapy and in combination with cemiplimab in patients with advanced malignancies.

Patients and Methods::

Adult patients received 1 to 40 mg/kg of fianlimab plus 350 mg of cemiplimab every 3 weeks (Q3W) across various dose-escalation schedules. Primary objectives were the rate of dose-limiting toxicities, adverse events (including immune mediated), deaths, laboratory abnormalities, and pharmacokinetics. Secondary outcomes were objective response rate, best overall response, duration of response, and antidrug antibody variables.

Results::

Seventy-eight patients were enrolled (fianlimab + cemiplimab, n = 47; fianlimab monotherapy, n = 31). One patient treated with 3 mg/kg fianlimab + cemiplimab experienced dose-limiting toxicities, including increased blood creatine phosphokinase and myasthenic syndrome. No maximum tolerated dose was reached. Any-grade treatment-emergent adverse events occurred in 90% of patients with fianlimab monotherapy, in 87% of patients with fianlimab + cemiplimab, and in 87% of patients who transitioned from monotherapy to combination therapy. Fianlimab pharmacokinetics were dose proportional and similar in monotherapy and combination therapy. Across patients who received fianlimab + cemiplimab, five achieved a partial response, three of whom experienced a response after transitioning from monotherapy to combination therapy. Fianlimab 1,600 mg Q3W (20 mg/kg in an 80-kg individual) is the selected dose for phase 2 and phase 3 studies.

Conclusions::

Fianlimab as monotherapy and in combination with cemiplimab demonstrated acceptable safety and preliminary antitumor activity, which is generally consistent with previous reports of cemiplimab.

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项与瑞拉利单抗相关的新闻（医药）

2024-12-31

·抗体圈

韩国晖教授：2024早期乳腺癌进展繁花似锦，ADC药物全面开花

新型ADC药物在早期乳腺癌新辅助治疗中展现出广阔前景。随着乳腺癌发病率逐年上升，早期乳腺癌的药物治疗逐渐成为关注焦点。围手术期新辅助或辅助治疗作为乳腺癌治疗的重要组成部分，为提高患者的治疗效果和生存率提供了机会。近年来，ADC药物和免疫治疗在不同亚型乳腺癌中的应用取得显著进展，为早期乳腺癌新辅助或辅助治疗保驾护航。医学界肿瘤频道特邀山西省肿瘤医院韩国晖教授盘点2024年度早期乳腺癌的重要研究进展，并展望未来探索方向。 ADC药物在早期乳腺癌新辅助治疗中全面开花 Dato-DXd联合免疫新辅助治疗在I-SPY2.2平台顺利“毕业” I-SPY2.2研究平台是为了让患者最大化达到病理完全缓解（pCR），但同时把升降阶梯的理念融入其中。该研究分为3个阶段：阶段A接受不含化疗的新型药物（降阶治疗），如果达到“预测残存肿瘤负荷（preRCB）”，则提前进行手术，达不到preRCB则进入阶段B。阶段B会根据疗效预测亚型（RPS），在原有新型药物基础上联合紫杉（第一次升阶梯治疗），同样达到preRCB则可手术，否则进入阶段C。阶段C则进行第二次升阶梯治疗，联合多柔比星和环磷酰胺（AC）进行挽救性化疗。 2024 ASCO大会报道的I-SPY 2.2研究，把目光聚焦在Dato-DXd之上。阶段A分别探讨了Dato-DXd单药或者+度伐利尤单抗新辅助治疗的疗效和安全性，其中Dato-DXd单药队列的103例患者中有33例（32%）提前手术；Dato-DXd＋度伐利尤单抗队列的106例患者中有35例（33%）提前手术。在Dato-DXd＋度伐利尤单抗的新辅助治疗中，免疫标志物阳性（Immune+）患者的pCR率达到了43%（20/47），模型pCR率（Modeled Rate）则高达65%，均超过阈值（40%）。此外，TNBC患者的pCR率和模型pCR率也分别达到了33%和44%[1]。图1. I-SPY 2.2研究Dato-DXd＋Durva队列的pCR结果 2024 ESMO大会数据显示，106例患者在2022年9月至2023年8月期间随机接受了Dato-DXd+度伐利尤单抗治疗。在Block A结束后，42名手术，64名进入Block B。在Block B结束后，39名手术，25名进入Block C。整个治疗阶段（包括Block A-C）观察到53名患者达到pCR（50%）。pCR在Block A、B和C后分别实现的比例为47.1%、41.5%和11.3%。15名患者从Block A早期转至B；4名从Block B早期转至C。Dato-DXd+度伐利尤单抗治疗策略在HER2−/免疫+亚型中“毕业”，模型预测pCR率为65%，超过阈值（40%）的概率达到99%。在HER2−/免疫+亚型的47名参与者中，20名达pCR。该用药组合未在其他RPS或亚型中“毕业”[2]。图2. Dato-DXd联合度伐利尤单抗组中患者获得pCR的治疗节点抗HER2 ADC药物入局HER2阳性乳腺癌新辅助治疗 FASCINATE-N研究是由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授牵头，针对早期和局部晚期患者，基于“复旦分型”指导下的精准新辅助治疗平台型临床研究，共分为HR+/HER2-（SNF）、TN（FUSCC）、HER2+三个队列，旨在评估基于乳腺癌亚型的治疗疗效，并通过贝叶斯监测方法评估各亚型乳腺癌新辅助治疗的疗效。 HER2+队列265例患者按1:1:1随机分配至SHR-A1811单药组（n=87）、SHR-A1811+吡咯替尼组（n=88）和白蛋白结合型紫杉醇+卡铂+HP（PCbHP）组（n=90），分别接受8周期、8周期和6周期的新辅助治疗。主要研究终点是意向治疗（ITT）人群的pCR，次要终点包括客观缓解率（ORR）、侵袭性无病生存期（iDFS）、总生存期（OS）以及安全性。结果显示，SHR-A1811组、SHR-A1811联合吡咯替尼组和PCbHP组的pCR率没有显著差异。SHR-A1811组患者的pCR率为63.2%；SHR-A1811联合吡咯替尼组的pCR率为62.5%；而PCbHP组的pCR率为64.4%。安全性方面，SHR-A1811 单药组和 PCbHP 组 3/4 级不良反应占比分别为44.8%和38.8%，SHR-A1811单药组耐受性较好，因不良事件所致剂量减少、停药比例最低[3]。图3. 主要终点pCR数据针对HER2+早期乳腺癌新辅助治疗，既往TCbHP四药联合方案进一步升阶梯治疗的发展基本已达瓶颈：一方面加入其他药物的疗效提升充满不确定性；另一方面患者将难以耐受多药联合带来的不良事件。在此背景下，ADC是否能够替代或优化现有的化疗联合靶向治疗方案，新一代ADC药物相较于现有疗法的优势成为亟待解答的问题。DESTINY-Breast11研究被寄予厚望。在DESTINY-Breast11研究中，原计划的T-DXd单药治疗8个周期方案已停止，转而研究4个周期的T-DXd后序贯4个周期的曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类（THP）治疗对比剂量密集型AC方案（ddAC）后续贯THP治疗的疗效。期待结果正式公布，能充分证实T-DXd在HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗中的应用价值。图4. DESTINY-Breast11研究设计 HER3-DXd布局HR+/HER2-早期乳腺癌领域，开辟新辅助治疗新途径 HER3-DXd是一种首创HER3靶向ADC药物。SOLTI VALENTINE研究（NCT05569811）是一项平行、随机、非比较、开放标签研究，研究对象为可手术的II-III期高危（Ki67≥20%和/或高基因组风险）HR+/HER2-早期乳腺癌高风险患者，研究所采用的治疗方案为HER3-DXd±来曲唑或化疗组。该研究旨在评估HER3-DXd在单独使用或与来曲唑联合使用时，对高风险HR+/HER2-早期乳腺癌患者新辅助治疗的疗效和安全性。从2022.11-2023.9，共122例患者按2:2:1的比例随机分为：A组HER3-DXd 5.6mg/kg，每21天一次，共6个周期（n=50）；B组：HER3-DXd+来曲唑（n=48）；化疗组：使用4个周期的EC/AC，然后每周使用紫杉醇80mg/m2共12周（n=24）。主要终点是手术时的pCR率。结果显示：A组的pCR率为4.0%，B组为2.1%，C组为4.2%。ORR分别为70.0%、81.3%和70.8%。无论是单独使用还是与来曲唑联合应用，HER3-DXd的pCR率均达到了与标准化疗相似的水平，这一成果无疑为患者提供了治疗选择上的新视角。图5. 三组pCR率和ORR情况治疗中出现的≥3级不良事件（TEAEs）在HER3-DXd组中较少见（A组和B组分别为18.0%和16.7%），而化疗组为54.2%。A/B组中最常见的相关TEAEs为恶心（56%/72.9%）、脱发（52%/68.8%）、疲劳（50%/68.8%）和腹泻（42%/54.2%）[4]。三阴性乳腺癌：新辅助免疫治疗在早期TNBC的治疗作用更加确定，辅助免疫治疗仍需探索 TNBC新辅助免疫治疗证据进一步夯实免疫治疗是近年来TNBC治疗探索的热点。KEYNOTE-522研究前期数据显示，在新辅助治疗中，相较于仅化疗，联用帕博利珠单抗可显著提高pCR率和3年无事件生存（EFS）率。研究共入组了1174例患者，入组时间为2017.3-2018.9，患者按2:1的比例随机分配至两组,一组接受新辅助帕博利珠单抗200 mg每三周一次，另一组为安慰剂对照组，两组均同时接受4周期的紫杉醇联合卡铂化疗，随后是4周期的多柔比星或表柔比星联合环磷酰胺化疗。完成手术治疗后，患者继续接受9周期的辅助帕博利珠单抗或安慰剂治疗，直至疾病复发或出现不可耐受的毒性反应。双重主要终点为pCR率（ypT0/Tis ypN0）和EFS率。OS率是关键次要评估指标。在早期TNBC的许多临床研究中，虽然pCR率和EFS率可能有所提高，但在OS率方面往往组间无显著差异。然而，KEYNOTE-522研究却打破了这一常规。在2024年ESMO会议中，KEYNOTE-522研究首次公布了OS数据，截止至2024.3.22，中位随访时间为75.1个月, 帕博利珠单抗组和安慰剂组的5年OS率分别为86.6%和81.7%（P=0.002）。OS率结果从81.7%提高至86.6%，绝对值提高了近5%，且HR值为0.66，P值为0.0015，具有显著统计学意义。这一结果意味着，早期TNBC患者接受化疗联合免疫治疗，不仅能显著提高pCR率和EFS率，还能显著延长总生存期[5]。图6. KEYNOTE-522研究OS数据 2024 SABCS大会报告了KEYNOTE-522研究探索性生物标志物分析。这项探索性生物标志物分析的主要终点是评估肿瘤突变负荷（TMB）、T细胞炎症基因表达谱（TcellinfGEP）以及一组非T细胞炎症共识特征，包括：单核性骨髓来源抑制性细胞（mMDSC）；粒细胞性髓系抑制细胞（gMDSC）；血管生成；基质/上皮-间质转化（EMT）/TGFβ；糖酵解；缺氧；MYC；增殖；RAS；WNT，与pCR和EFS的关联。并通过全外显子测序（WES）评估TMB，通过RNA测序（RNAseq）评估TcellinfGEP和非TcellinfGEP共识特征。结果显示，TcellinfGEP与pCR和EFS在帕博利珠单抗+化疗和安慰剂+化疗两组中均呈正相关（P≤0.001）。TMB在帕博利珠单抗+化疗组中与pCR和EFS有明显关联（P≤0.001），但在安慰剂+化疗组中则无此关联（P=0.011，pCR；P=0.422，EFS）。在非TcellinfGEP共识特征中，增殖和糖酵解对pCR有积极预测作用，但对EFS则无。探索性分析揭示了TNBC新辅助/辅助免疫治疗中的预后预测意义，这可能对未来旨在提高免疫疗法效果的研究设计具有重要意义[6]。此外，2024 SABCS大会上报道了CamRelief研究，显示卡瑞利珠单抗联合化疗新辅助治疗为TNBC患者带来治疗新希望。研究共入组441例中国患者，随机分至卡瑞利珠单抗联合化疗组（n=222）及安慰剂联合化疗组（n=219）。主要终点为pCR率。在所有患者中，卡瑞利珠单抗组pCR率较安慰剂组显著提升12.2%（单侧P=0.0038）。该研究结果同步发表在JAMA期刊上。图7. 三阴性乳腺癌中新辅助免疫治疗数据汇总（一）图8. 三阴性乳腺癌中新辅助免疫治疗数据汇总（二）免疫治疗应用在术后辅助治疗阶段是否仍有作用？ 2024年ASCO大会报告了A-BRAVE研究，该研究在高风险TNBC患者中进行了辅助单药免疫治疗的探索，这些患者均接受过蒽环类和紫杉烷类化疗。研究将474名患者随机分为两组，一组接受一年的Avelumab治疗，另一组为观察组。研究的主要终点为无病生存期（DFS），次要终点为OS。结果显示，在中位随访近五年的ITT人群中，尽管3年DFS率 Avelumab组较对照组提升5.1%，HR值为0.81，但并没有统计学显著改善。然而，OS获得显著改善，绝对获益为8.5%，风险比为0.66[7]。同时，远处无病生存期（DDFS）也有所改善，这表明OS的改善有可能由远处复发事件驱动。尽管辅助单药免疫治疗没有改善DFS，但在ITT人群中，OS显示出积极信号。因此，对于高风险TNBC患者，建议术前免疫治疗联合化疗的新辅助治疗，并在术后提供个体化的系统治疗。A-BRAVE研究的数据尚不足以支持在术后环境中单独使用免疫治疗，未来研究需要进一步确认术后单药免疫治疗的潜在作用。图9. A-BRAVE研究结果 TNBC新辅助治疗是否可在特定人群中考虑化疗降阶梯？化疗联合免疫治疗的毒副作用较大，在精准化治疗的背景下，对于特定患者是否可以考虑化疗降阶梯？目前尚缺乏单独使用免疫药物治疗TNBC患者的pCR率数据。高肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的TNBC即使去化疗治疗仍有较好的预后，因此适合进行降阶试验。 II期BELLINI平台试验的既往队列显示，去化疗的免疫治疗可激活免疫系统。2024 ESMO大会中报告了两个新的非随机队列（队列C、队列D），评估了双免联合方案短程新辅助治疗高TILsTNBC患者的疗效。此研究首次对高TILs TNBC患者进行了去化疗，是短期新辅助免疫疗法的探索性临床试验。 I-II期、淋巴结阴性、TILs≥50%的TNBC患者在手术前接受6周纳武利尤单抗+伊匹木单抗或8周纳武利尤单抗+Relatlimab（抗LAG3）治疗。在纳武利尤单抗+Relatlimab组中，6周时影像学无缓解者进行新辅助化疗，并视为无缓解。主要研究终点为pCR。次要终点包括主要病理缓解（MPR，残余活性肿瘤≤10%）、通过MRI评估的影像学缓解率和安全性。在纳武利尤单抗+伊匹木单抗组中，5例患者达到pCR（33%），8例患者达到MPR（53%）。在纳武利尤单抗+Relatlimab组中，7例患者达到pCR（47%），11例患者达到MPR（73%）。8例（26.7%）患者出现3-4级不良事件，其中6例接受了纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗。基于此结果有必要进一步探索去化疗免疫疗法治疗免疫原性TNBC的疗效和安全性[8]。图10. BELLINI研究结果 HR+乳腺癌中，辅助强化治疗方案或迎来进一步优化早期乳腺癌的治疗目标是治愈，但仍有许多HR+/HER2-早期乳腺癌患者即便接受了传统辅助治疗仍会复发转移，进展为不可治愈的疾病。随着内分泌治疗理念与辅助强化治疗探索的不断深入，HR+/HER2-早期乳腺癌的预后已获得了明显改善，但仍未能满足临床需求，治疗策略需要进一步优化。monarchE研究是探索HR+早期乳腺癌在内分泌治疗基础上联合CDK4/6抑制剂的重要临床研究之一，其取得了阳性结果。在HR+乳腺癌中，ctDNA作为术后复发风险的生物标志物，其预测和治疗的潜力如何？ 2024年ASCO会议，报道了MonarchE中的ctDNA预后标志物的价值。MonarchE研究是一项前瞻性随机试验，针对高风险淋巴结阳性乳腺癌患者。患者接受为期两年的阿贝西利联合内分泌治疗或单独内分泌治疗。总共有5637名患者参与，分析队列包括910名患者，对高风险淋巴结阳性患者在基线、3个月、6个月和24个月时进行了ctDNA检测。结果表明，基线ctDNA阳性与复发风险增加有关（红线），提前约12个月可预测复发。清除ctDNA的患者预后改善（深蓝线）。ctDNA阳性是复发风险的预后指标，而ctDNA的清除可能预示着治疗的潜在获益。然而，目前尚无证据表明在早期乳腺癌中使用ctDNA检测能改善生存率。因此，需要进一步研究以优化治疗策略和确定最佳的ctDNA评估时间[9]。图11. MonarchE研究ctDNA预后结果在更广泛复发风险人群中CDK4/6抑制剂辅助强化是否能带来显著的疗效？从研究入组人群上看，monarchE研究仅纳入了淋巴结阳性、高复发风险的HR+/HER2-早期乳腺癌，排除了多数II期患者和III期N0疾病患者。与之相比，NATALEE研究则纳入了更广泛的II期和III期患者，包括N2+,全部N1患者和N0伴有高危因素患者，为中高危复发风险的HR+/HER2-早期乳腺癌强化辅助治疗带来了新的选择。 2024年ESMO会议公布了NATALEE研究4年的随访数据。该研究入组了中高风险的II期和所有的III期HR+/HER2-早期乳腺癌患者，试验组是瑞波西利3年+芳香化酶抑制剂（AI），对照组则是AI单药，首要研究终点是iDFS。4年随访研究结果显示，中位随访44.2个月后，瑞波西利组和对照组的4年iDFS率绝对获益为4.9%（88.5% vs 83.6%，HR=0.715，P＜0.0001），这意味着瑞波西利强化辅助治疗带来的iDFS绝对获益进一步扩大，从3年的2.7%扩大到4年的4.9%；并且从复发事件可以看出，瑞波西利强化辅助治疗的作用最主要体现在降低远处转移事件。图12. NATALEE研究ITT人群4年iDFS绝对获益（4.9%）同时，在II期、III期、N0和N1-3等亚组患者中，4年iDFS结果均观察到一致的获益趋势。II期亚组患者的4年iDFS绝对获益可提高4.3%，伴有高危因素的N0亚组患者可提高5.1%。在与monarchE研究重叠度较高的III期和N1-3亚组人群中，NATALEE研究也分别取得了5.9%和5.0%的iDFS绝对获益提升[10]。总之，NATALEE研究中所有II-III期的N1患者、N0伴高危因素患者及N2+患者均有一致获益，弥补了monarchE研究覆盖人群的局限性。并且4年随访数据的公布，证实了瑞波西利强化辅助治疗获益的再次提升，为更多HR+/HER2-早期乳腺癌患者提供了治愈的机会。总结 2024年早期乳腺癌新辅助及辅助治疗领域取得了重要进展。ADC药物在新辅助治疗中展现出潜力，为乳腺癌患者带来新希望。免疫治疗在早期TNBC中取得显著成就，如KEYNOTE-522研究显示了帕博利珠单抗联合化疗的积极效果，尤其在总生存期方面取得突破。未来，需要进一步探索免疫治疗在术后辅助治疗阶段的作用，以及化疗降阶梯在特定人群中的应用。随着生物标志物的研究不断深入，将有助于优化治疗策略并提高患者的生存率。在未来，不断探索新的治疗策略和个性化治疗方案将是重要的研究方向，以提供更有效的乳腺癌治疗方案。专家简介韩国晖主任医师硕士生导师山西省肿瘤医院乳腺外科副主任（主持工作）中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会委员中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会委员山西省老年健康学会乳腺疾病专委会主任委员山西省抗癌协会第六届理事会理事山西省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员山西省乳腺癌质量控制专家委员会副主任委员山西省医学会肿瘤分会委员山西省医师协会乳腺医师分会副会长山西省乳腺肿瘤专科联盟副理事长山西省抗癌协会乳腺癌专委会青委会主任委员北京乳腺病防治学会青委会副主任委员参考文献： [1] Rebecca Arielle Shatsky , Meghna S. Trivedi , Coral Oghenerukevwe Omene et al. Rates of pathologic complete response (pCR) after datopotamab deruxtecan (Dato) plus durvalumab (Durva) in the neoadjuvant setting: Results from the I-SPY2.2 trial. 2024 ASCO LBA501 [2] Trivedi MS, Shatsky RA, Nanda R, et al.Rates of pathologic complete response (pCR) after datopotamab deruxtecan (Dato) plus durvalumab (Durva) treatment strategy in the neoadjuvant setting: Results from the I-SPY 2.2 trial. 2024 ESMO.Abstract LBA15. [3] Jun-Jie Li; Zhong-Hua Wang; Li Chen et al. HER2-Directed Antibody-Drug Conjugate SHR-A1811 in the Neoadjuvant Treatment of HER2-positive Early Breast Cancer: a Prospective, Randomized, Open-label, Phase 2 Trial. 2024 SABCS GS1-04. [4] Tomás Pascual, Kepa Amillano Parraga, Javier Salvador Bofill et al. Primary results of SOLTI VALENTINE: neoadjuvant randomized phase II trial of HER3-DXd alone or in combination with letrozole for high-risk hormone receptor positive (HR+)/HER2-negative (neg) early breast cancer (EBC). 2024 SABCS LB1-06. [5] P. Schmid, J. Cortés, R.A. Dent et al. Neoadjuvant pembrolizumab or placebo plus chemotherapy followed by adjuvant pembrolizumab or placebo for high-risk early-stage TNBC: Overall survival results from the phase III KEYNOTE-522 study. 2024 ESMO LBA4. [6] Joyce O’Shaughnessy, Javier Cortes, Rebecca Dent el al. Exploratory Biomarker Analysis of the Phase 3 KEYNOTE-522 Study of Neoadjuvant Pembrolizumab or Placebo Plus Chemotherapy Followed by Adjuvant Pembrolizumab or Placebo for Early-Stage TNBC. 2024 SABCS LB1-07. [7] Pier Franco Conte , Maria Vittoria Dieci , Giancarlo Bisagni et al. A-BRAVE trial: A phase III randomized trial with avelumab in early triple-negative breast cancer with residual disease after neoadjuvant chemotherapy or at high risk after primary surgery and adjuvant chemotherapy. 2024 ASCO LBA500. [8] I. Nederlof, A.L. Rolfes, R.C.A.M. Gielen et al. Neoadjuvant nivolumab/relatlimab or nivolumab/ipilimumab in triple negative breast cancer with high tumor-infiltrating lymphocytes (TILs). 2024 ESMO LBA11 [9] Sherene Loi , Stephen R. D. Johnston , Carlos L. Arteaga et al. Prognostic utility of ctDNA detection in the monarchE trial of adjuvant abemaciclib plus endocrine therapy (ET) in HR+, HER2-, node-positive, high-risk early breast cancer (EBC). 2024 ASCO LBA507. [10] P.A. Fasching, D. Stroyakovskiy, D. Yardley et al. Adjuvant ribociclib (RIB) plus nonsteroidal aromatase inhibitor (NSAI) in patients (Pts) with HR+/HER2− early breast cancer (EBC): 4-year outcomes from the NATALEE trial. 2024 ESMO LBA13. 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

抗体药物偶联物ASCO会议临床结果免疫疗法

2024-12-02

·药智网

「中国多抗之星」开启IPO

近日，「中国多抗之星」维立志博生物向港交所递交招股书，拟在香港主板IPO上市。这家成立于2012年的Biotech此前刚完成了一项大额的NewCo式BD，也在11月进行了C+轮的融资，最新投后估值已经超过了30亿元。 01 最新估值30亿+ 维立志博的CEO为康小强博士，硕士就读于同济医学院，博士和博后均在美国完成学业，后来入职了一家名为ImClone Systems的Biotech，该Biotech因为研发出了EGFR单抗Erbitux而名声大噪，该药于2004年上市，销售峰值超过了20亿美元，而康博曾参与了该药的研发与上市。2008年，ImClone Systems被礼来收购，康博也成了礼来的首席科学家。公司的主要个人股东有两个人：康小强博士与赖寿鹏博士，二人在美国国家癌症研究所从事肿瘤免疫疗法博士后研究期间相识，2012年，二人携手创立维立志博。直到2015年，该公司进行了第一轮天使轮融资，南京凯元和上海庄钟两家机构各自认缴500万人民币，分别占有该公司12.5%的股权。时至今日，该公司已经融资至C＋轮，投后估值达到了31.3亿元，每股股本在20元左右。目前的股东结构来看，虽然看上去较杂，但以国内资本背景为主导。图片来源：维立志博招股书就现在的股东结构来看，两大个人股东康博士和赖博士占到了股权的9%，对于创始人而言占比并不算多，而股权占比排名前三的机构分别为恩然创投、正心谷资本和汉康资本，都是中国境内资本；此外，也有深创投等国资的参与。在前三大机构股东中，名气较大的应该是正心谷资本，医药上市企业中的康方生物、君实生物、荣昌生物、艾力斯、科济药业等皆有它投资的身影。总体公司运营情况来看，该公司虽然成立时间早，并且高管是美国海归，但走的并不是那个时代热门的license in模式，首轮融资时间与公司成立时间也距离3年之久，很有以研发为初心的公司特色。 02 持续不断地合作维立志博的首次惊艳亮相，是2021年年底与百济神州进行的一次大规模的BD：百济神州引进维立志博LAG-3单抗——LBL-007大中华区以外的权益，首付款达到3000万美元，里程碑付款更是达到了7.42亿美元；首付款的3000万美元约合人民币2亿元，达到了同年C轮融资数额的三分之一。 LAG-3抗体哪怕放到今天来看，也是个非常有潜力的免疫检查点类型的靶点。与PD-1和CTLA-4类似，该靶点也存在着抑制T细胞的调节效应：研究表明LAG-3可与MHC-II（II型主要组织相容性复合体）相互作用并抑制MHC-II与CD4和TCR结合，从而抑制TCR信号传导，从而达到对T细胞发生细胞免疫反应的抑制。而LAG-3类型的单抗主要作用就是与LAG-3这个靶点结合，阻断LAG-3与MAH-II结合，这样就可以阻断LAG-3通路对T细胞的抑制，目前该靶点主要的想象力在于和PD-1单抗联用，打出漂亮的组合拳。目前上市的LAG-3单抗为relatlimab，与PD-1单抗联用用于治疗黑色素瘤。而维立志博的LAG-3单抗——LBL-007则有着非常广泛的布局，一方面，其在鼻咽癌上与PD-1以及化疗联用布局了中国的临床试验；另一方面，它在更广泛的适应症例如头颈鳞癌、非小细胞肺癌、食管鳞癌等适应症上由百济神州主导，展开了全球范围的临床，目前该药临床进入到了II期阶段，预计将在今年年底读出II期数据。而第二项合作，则是最近火热的NewCo交易了。2024年11月，维立志博CD19xBCMAxCD3三抗——LBL-051以3500万美元首付款、5.79亿美元总金额授权给新成立公司Oblenio，这家新公司由风投Aditum Bio操盘成立，与康诺亚NewCo BD的资本操盘可以进行类比（具体可参见文章《康诺亚二次突围》）。回到LBL-051本身，对于多发性骨髓瘤而言，BCMA、CD19、CD20这类靶点再加一个CD3类型的双抗是目前主流的开发方向，但如果是三抗，又加了一个CD19的靶点，那么就可以说是非常前沿的产物了。LBL-051计划在2026年上半年向NMPA递交IND，到时候的主要看点或许是在多发性骨髓瘤等血液性疾病外，是否能在自免疾病有较广领域的拓展。除了上述合作之外，维立志博还和其他药企展开了ADC开发方向的合作。IO＋ADC疗法的治疗大潮，维立志博也并没有错过。2023年4月，维立志博与百凯医药签订合作开发协议，共同开发LBL-013、LBL-052两款ADC药物。两家药企各有所长，维立志博主要负责ADC部分中的抗体方面，百凯医药则有着前沿的payload和linker平台。 LBL-013是靶向PSMA的ADC药物，与前列腺癌之间的关系有着较为成熟的研究成果，可以说是前列腺癌方向的黄金靶点。而LBL-052则主要靶向FGFR-2b靶点，该靶向目前的单抗开发方向为乳腺癌及胃癌，两药都将在2026年上半年递交IND。持续不断的高质量合作，证明的是该公司技术平台深厚的底蕴。 03 即将收获的核心管线对于IPO阶段的Biotech而言，优异的技术平台、证明自身的BD交易、即将商业化的核心管线，都是影响其估值的重大要素。而核心管线本身，又是其中较为直观进行估值的部分。维立志博的首发核心管线，是PD-L1/4-1BB双抗——LBL-024。 LBL-024的其中一个靶点PD-L1，是经典的免疫检查点抑制剂靶点，而另一个靶点4-1BB则是共刺激因子靶点，它的主要目的是加强PD-(L)1单抗的作用，可以看作TCE双抗之外的另一种可能。LBL-024在设计上，对于PD-L1赋予了较高的亲和力，而对于4-1BB的亲和力较低，这样的目的是减少单抗对正常组织细胞中4-1BB的结合，降低毒性风险。此外，TCE双抗在实体瘤上拓展的第一站是SCLC（小细胞肺癌），而LBL-024的首发适应症是肺外神经内分泌瘤，该癌种与小细胞肺癌目前来看是极其相似的，甚至治疗方案也基本一致。目前，LBL-024已经被NMPA在肺外神经内分泌瘤上赋予了突破性疗法认定，也得到了FDA的孤儿药认证。今年ASCO年会上，该药公布了初步的临床I/II期数据。45例肺外神经内分泌癌患者中，其中33例患者接受了临床试验II期推荐剂量治疗，有15例达到了PR，ORR为33.3%，DCR为51%。更为重要的是，在22例PD-L1阴性（CPS<1）的患者中，ORR为54.5%，这表明即便是PD-L1低表达的患者，也可以在该药物的治疗中获益。该药的想象力或许不止于此，毕竟肺外神经内分泌癌只是一个小癌种，它更高的天花板或许在NSCLC上。根据招股书中的发病率估计，肺外神经内分泌癌的发病率在2023年大约为SCLC的六分之一左右，而NSCLC的发病率又是SCLC的5.66倍，这都是LBL-024未来非常有潜力去拓展的方向。根据招股书预测，该药预计于2026年Q3递交BLA，2027年Q2获得附条件批准。或许LBL-024能够走出双抗在康方之外另一条不同的路。除了LBL-024外，其另一条核心管线是血液瘤管线——LBL-034，一款针对GPRC5D/CD3的双抗，目前主要的适应症是多发性骨髓瘤。GPRC5D也是血液性疾病的经典靶点，目前同靶点双抗——强生的Talquetamab已经获批上市，总体来说是个确定性很强的市场。该药已经于今年11月获得FDA的孤儿药认定，用于治疗多发性骨髓瘤。结语：维立志博的上市现在来看或许不算早，一家在2021年就得到百济神州青睐的Biotech，一家能够将临床前早期分子BD的Biotech，相信未来随着资本市场的回暖，将更容易得到资金回哺，推进更前沿的研发。参考资料： Maruhashi T,Sugiura D,Okazaki I,et al.LAG-3:from molecular functions to clinical applications[J].Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2020;8:e001014. 2.维立志博招股书友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~ 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 史蒂文转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

免疫疗法并购引进/卖出IPO

2024-12-02

·医药魔方

维立志博递表港交所！领跑肿瘤免疫治疗2.0时代，多款双抗展现FIC/BIC潜力

2024年是癌症免疫治疗迈向2.0时代的关键年。以PD-1/VEGF双抗、PD-L1/VEGF双抗为代表的创新管线正在向传统PD-1/PD-L1单抗发起挑战。默沙东、BioNTech等制药巨头纷纷下场，迎接IO赛道新一轮的变革。把时钟拨回2014年，PD-1单抗K药和O药“双雄”问世，在以黑色素瘤为突破口后，不断拓宽治疗边界，目前已累计近30种适应症。凭借革命性的抗癌疗效，K药以250亿美元年销售额摘获2023年“全球药王”桂冠，上市10年为默沙东累计创收超1000亿美元。O药在2023年同样跻身“超级重磅炸弹药物”行列。 K药和O药的成功掀起了全球肿瘤免疫治疗研发浪潮，国内众多药企及biotech投身其中，争分夺秒的国产PD-1内卷便是诞生于这波浪潮之下。内卷的同时，创新亦在起步。一些biotech也在思考和探索：癌症免疫治疗的下一个突破口在哪？如何才能开发出使PD-1/PD-L1单抗治疗无效的癌症患者获益的创新疗法？作为国内最早一批锚定IO2.0时代的biotech，维立志博自成立以来就致力为对PD-1单抗等现有免疫疗法不能有效应答和持久获益的癌症患者，采用各种药物类型的多种组合治疗策略，并识别新靶点及机制以开发创新疗法。维立志博现已拥有涵盖12款创新候选药物的差异化管线，其中6款已成功进入临床阶段，4款核心及主要产品均处于全球临床进度领先的候选药物之列。主要产品LBL-024是一款处于关键性临床阶段的新型PD-L1与4-1BB双特异性抗体；LBL-034是全球临床进度第二的靶向GPRC5D的CD3 T-cell engager；LBL-033是全球仅有的两款已进入临床阶段的MUC16/CD3 CD3 T-cell engager之一；此外，LBL-007 在全球处于临床阶段的LAG3 靶向单克隆抗体中临床进度位居前三。 11月29日，维立志博正式向港交所递交上市申请，招股书显示，LBL-024是全球首款进入关键性临床试验阶段的4-1BB靶向候选药物，如果成功上市，将使4-1BB成为全球继CTLA-4、PD-1/ PD-L1及LAG-3后下一个成药的免疫检查点。冲击全球首款4-1BB药物维立志博的核心产品LBL-024 PD-L1/4-1BB双抗在2024年下半年接连斩获里程碑。7月，LBL-024于中国进入针对肺外神经内分泌癌（EP-NEC）的单臂关键性临床试验；10月及11月，LBL-024先后拿下NMPA药品审评中心（CDE）突破性治疗药物及美国FDA孤儿药资格认定。与靶向PD-1/PD-L1的单抗不同，LBL-024同时靶向PD-L1及4-1BB，对于T细胞发挥了“踩油门”（激活4-1BB共刺激通路）及“松刹车”（阻断PD-1/PD-L1免疫抑制通路）的协同作用，因而有望释放更加强大的抗肿瘤功效，克服PD-1/PD-L1单抗的局限性。作为癌症免疫治疗领域的明星靶点，业界对4-1BB的探索已有多年，但全球尚无一款4-1BB靶向药物获批上市，其中最主要的一个临床开发挑战是：全身性 4-1BB激活会导致肝毒性（曾有患者在4-1BB单抗临床试验中因肝脏毒性死亡），进而导致剂量限制。4-1BB单抗在临床中展现出的疗效有限，往往需要与PD-1/PD-L1单抗联合使用。为应对这些挑战，维立志博采用自主研发的独创X-body™平台，将LBL-024 的结构调整为2:2，特点为PD-L1及4-1BB各有两个结合域，而LBL-024对PD-L1与4-1BB的结合亲和力约为300:1，表明与PD-L1的相互作用较4-1BB更强。这种巧妙的设计，一方面通过与肿瘤相关抗原PD-L1特异性地结合，将对4-1BB的共刺激定位在肿瘤环境内；另一方面，LBL-024对4-1BB的低亲和力，大大减少了LBL-024与身体其他部位4-1BB的相互作用，从而降低了器官系统毒性（包括肝损伤）的风险。换句话说，LBL-024在能够阻断PD-1/L1通路解除免疫抑制的情况下，同时实现了在肿瘤微环境内有条件地激活了4-1BB介导的T细胞免疫应答。 LBL-024独特的设计已经转化为临床开发中的多重优势。首先，在安全性方面，局部及有条件激活4-1BB将肝毒性降至最低并扩大了治疗窗口。在已完成的I/II期临床试验（NCT05170958）中，175例患者接受0.2 mg/kg至25 mg/kg每三周一次LBL-024给药治疗。临床研究显示出良好的安全结果，未观察到剂量限制性毒性，且剂量达到25 mg/kg时未达到最大耐受剂量。绝大多数不良事件为1或2级且为可控。其次，LBL-024对治疗晚期实体瘤展现出了强劲的疗效。截至2024年9月30日，在患有二线╱三线以上肺外神经内分泌癌的45例可评估患者中，15例达到部分缓解，8例保持疾病稳定，客观缓解率达到 33.3%，疾病控制率达到51.1%。在II期推荐剂量15 mg/kg下，客观缓解率为33.3%，疾病控制率为48.5%。中位随访期为9.5个月，中位总生存期为15.0个月。此结果显著优于目前用于治疗二线或后线肺外神经内分泌癌的疗法公开报告的临床数据。相比之下，根据FOLFIRI、nivolumab、pembrolizumab各自公开报告的临床数据，这些疗法在神经内分泌癌/肺外神经内分泌癌二线及以上治疗中的客观缓解率分别为18.3%、7.2%及7.0%，中位总生存期分别为8.9个月、7.2个月及7.8个月。神经内分泌癌（NEC）是一种高度恶性的肿瘤，分为肺NEC（包括小细胞肺癌）和肺外NEC（EP-NEC）。其中EP-NEC是罕见疾病，以胃、肠、胰为好发部位，大多数患者在诊断时分期较晚或已伴有远处转移，疾病进展迅速，预后不良。晚期EP-NEC系统治疗策略有限，经过二线化疗进展后无标准治疗方案，因此亟待新的有效治疗突破现状。基于LBL-024卓越的安全性和有效性数据，LBL-024已于2024年4月获CDE批准开展针对EP-NEC的单臂关键注册临床研究，并已于7月招募首名患者。10月9日，LBL-024拿下CDE突破性治疗药物认定。目前，全球尚无4-1BB靶向药物敲开监管大门，LBL-024有望成为全球首个获批的治疗EP-NEC的药物，为晚期EP-NEC带来更有效的治疗选择和生存希望。如果LBL-024成为首款获批上市的4-1BB靶向药物，将成为其争取市场空间的重要筹码。除了全力冲刺EP-NEC三线治疗适应症加速上市，维立志博正在开展LBL-024联合依托泊苷及铂类化疗一线治疗晚期神经内分泌癌的Ib/II期临床研究（NCT06157827）。已有临床数据显示，EP-NEC患者在15 mg/kg剂量组的客观缓解率达到81.3%，约为公开可得临床数据所报告的推荐一线化疗方案客观缓解率的两倍。这些积极数据表明，LBL-024有可能推动EP-NEC的治疗变革。 4-1BB及PD-L1的广泛表达性质使其在多个适应症中具有成药潜力，因而LBL-024具有广泛的治疗前景。此前弗若斯特沙利文数据显示，4-1BB抗体主要的适应症病例总数呈现逐年上升态势，从2016年的971.7万例增至2020年的1063.4万例。目前，维立志博正在进行LBL-024针对晚期EP-NEC、小细胞肺癌、胆道癌、非小细胞肺癌及其他实体瘤疗效的临床研究，并计划将进一步拓展至食管鳞状细胞癌、胃癌及肝细胞癌等更多癌症适应症领域。在单药治疗临床研究（NCT05170958）的胆道癌患者队列中，截至2024年9月30日，25例可评估患者中，1例达到了完全缓解（缓解持续时间达100周），1例达到了部分缓解、11例达到了疾病稳定，客观缓解率及疾病控制率分别为8.0%及52.0%。在联合治疗临床研究中（NCT06157827），截至2024年10月11日，2名小细胞肺癌可评估患者客观缓解率及疾病控制率均为100%。维立志博目前已经全面开展一线治疗小细胞肺癌的临床研究，以拓展更大的患者群体。据公开资料，LBL-024项目于2019年启动，仅用5年时间即进入关键性临床试验阶段。作为从X-body™平台走出的首款药物，LBL-024的开发速度，展现了维立志博在靶点选择、抗体工程、临床策略等方面的综合决策能力及效率。广谱的癌症治疗潜力代表了LBL-024极具想象的市场空间。根据弗若斯特沙利文数据，在未来百亿美元级别的4-1BB抗体市场，LBL-024有望占据一方天地。全球首创CD3 T-cell Engager平台维立志博于2012年成立，在2015年搭建自主研发团队后真正开启在肿瘤免疫治疗赛道的研发征程。过去近10年，在基于LAG-3, 4-1BB 等创新免疫检查点开发下一代免疫疗法的同时，维立志博同时打造了另一类极具竞争力的CD3 T-cell engager（TCE）平台—LeadsBody™。 CD3 T-cell engager是当前全球创新药研发的顶流技术，CD3主要在T细胞表面表达，对于激活细胞毒性T细胞及辅助性T细胞发挥关键作用。CD3 T-cell engager的关键机制之一为重定向T细胞，促进其向肿瘤微环境浸润。这对于应对“冷肿瘤”（无法响应免疫检查点抑制剂）尤为重要。独特的作用机制使基于TCE的双抗和三抗已成为一类重要的免疫疗法。维立志博于2020年开始布局CD3 T-cell engager技术，在该领域已经深耕多年。与同行竞争者相比，其首创的LeadsBody™平台已展现出独一无二的优势。基于LeadsBody™开发的GPRC5D/CD3双抗LBL-034及MUC16/CD3双抗LBL-033均处于全球临床进展的前沿。其中，LBL-034在10月获得美国FDA授予的孤儿药资格认定，用于治疗多发性骨髓瘤。细胞因子释放综合征是开发CD3双抗面临的最大难题之一。维立志博LeadsBody™平台具有独特的2:1非对称结构及两臂之间精细调节的亲和力比率，实现了疗效与安全性之间的最佳平衡。 LBL-034是全球临床进度第二领先的GPRC5D/CD3双抗，在高、中及低GPRC5D表达的细胞中，LBL-034始终表现出优异的靶向肿瘤细胞杀伤作用，以及强大的剂量依赖性抗肿瘤活性，凸显其成为同类抗肿瘤药最佳选择的潜力。具体来看，LBL-034由三个部分组成：在肿瘤细胞上以高亲和力结合至GPRC5D的两个抗原结合片段（Fab）、以较低亲和力靶向T细胞上CD3的一个scFv，以及一个突变的IgG1可结晶片段（Fc）部分。靶向CD3的scFv相对于靶向GPRC5D的Fab的空间排列经精心设计，以确保scFv被Fab在空间位阻上遮掩，防止其与CD3产生较强的直接结合，除非该抗体亦同时结合表达GPRC5D的细胞。也就是说，LBL-034能够在GPRC5D+细胞存在的情况下有条件地激活T细胞，从而降低脱靶CD3连接，并大大降低细胞因子释放综合征及免疫毒性的风险。根据公开报告的临床数据，LBL-034在其I/II期试验（NCT06049290，单药治疗）中较全球唯一获批上市的CD3/GPRC5D双抗talquetamab表现出了更加令人鼓舞的安全性。截至2024年10月31日，剂量达到800μg/kg时未观察到剂量限制性毒性或≥3级的细胞因子释放综合征，未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征，亦未达到最大耐受剂量。疗效方面，截至2024年11月22日，25名可评估患者中的疾病控制率是84.0%，其中2名达到了严格意义的完全缓解、8名达到了非常好的部分缓解、5名达到了部分缓解、2名达到了微小缓解以及4名达到了疾病稳定。值得注意的是，剂量为400μg/kg时，客观缓解率达到88.9%（8/9），达到VGPR（高质量缓解）或更好疗效比例为66.7%;剂量为800μg/kg时客观缓解率为100.0%。相比之下，talquetamab 800μg/kg剂量组达到VGPR（高质量缓解）或更好疗效的比率为52%（注：数据来自独立研究，非头对头）。这些数据表明，LBL-034有望为多发性骨髓瘤带来更优的治疗选择。 MUC16/CD3双抗LBL-033同样出自LeadsBody™平台，作为维立志博CD3双抗家族一员，正在探索治疗实体瘤的潜力，特别是卵巢癌、宫颈癌及子宫内膜癌等妇科癌症（MUC16在实体瘤细胞膜中显著过度表达，尤其是在将近80%的卵巢癌病例中）。 LBL-033具有与LBL-034类似的2:1非对称结构，设计用于与MUC16的近膜端区域特异性结合，其亲和力较其对CD3的亲和力高10倍。LBL-033独特的分子设计可提高其靶向特异性，并避免遭血液循环中血清或MUC16的可溶形式中和，从而确保其对癌细胞的疗效。有条件的T细胞激活机制亦可降低细胞因子风暴及免疫毒性风险。目前，全球仅有两款MUC16/CD3双抗进入临床开发阶段，LBL-033位于第一梯队。维立志博创始人、董事长、CEO康小强博士曾解释，卵巢癌组织相比其它实体瘤相对更加松散，是一种介于血液瘤和实体瘤之间的瘤种；此外，这类癌症的一个重要特点是肿瘤浸润T细胞相对较多。因此，卵巢癌这类特殊的“中间态”肿瘤可能是探索CD3双抗实体瘤应用的一个优先选择。与另一款进入临床的MUC16/CD3双抗相比，LBL-033诱导的细胞因子释放较低。截至2024年6月28日的I/II期试验临床数据（NCT05779163）显示出LBL-033良好的安全性及初步疗效（20名可评估患者中5名达到疾病稳定，1名维持稳定超过9个月），支持LBL-033单药疗法的进一步开发。近年来，CD3双抗已成为开发下一代免疫疗法的重要手段，过去3年获批上市的11款双抗中，有8款为CD3双抗；此外，据医药魔方NextPharma®数据库，目前全球有近300个CD3双抗管线同步在研，不难看出，围绕CD3双抗的创新竞争仍在如火如荼的进行中。值得一提的是，CD3双抗/三抗在自免等非肿瘤疾病中的治疗潜力也愈发凸显。11月初，维立志博以NewCo的形式实现了基于LeadsBody™开发的CD19/BCMA/CD3三抗LBL-051的“出海”。LBL-051正被开发用于治自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、全身型重症肌无力及多发性硬化症。根据协议条款，维立志博将有权获得3500万美元的首付款和近期付款，达成相关里程碑后最高达5.79亿美元的总交易额款项，以及未来产品的销售分成和新公司的股权。总结来看，以LBL-034、LBL-033、LBL-051为代表的领先管线充分验证了维立志博LeadsBody™平台在开发强效CD3 T-cell engager方面的优越性。得益于这一创新平台，维立志博有望在CD3双抗/三抗赛道开辟出一条迅速崛起的道路，占据全球领先地位。领跑肿瘤免疫治疗2.0时代过去十年，癌症治疗模式发生了革命性变化，PD-1/PD-L1抗体的问世功不可没。然而，不可忽视的一个事实，尽管开启IO1.0时代的这些免疫检查点抑制剂取得了前所未有的成功，但仅有20%左右的患者能够获益于这类疗法。导致这一现状的主要原因之一是肿瘤复杂的免疫抑制因素。例如，缺乏T细胞浸润的“冷肿瘤”对PD-1/PD-L1抗体的客观缓解率往往较低。 IO2.0时代如何定义，其实很难界定。但从行业的布局可以看出，在早期探寻“下一个PD-1”靶点之外，从单靶点药物到双靶点药物是一个重要的迭代方向。不管基于PD-1/PD-L1轴的双抗，亦或是基于T细胞CD3靶点的双抗，都已经成为全球热门研发方向。维立志博创始人康小强博士及赖寿鹏博士曾于20世纪90年代末同在美国NCI Steven Rosenberg博士实验室从事肿瘤免疫疗法研究，自公司成立以来，始终坚守开拓下一代肿瘤免疫疗法的使命，并以超前的视野，前瞻性地布局了多款差异化的资产。除了前文提及的LBL-024、LBL-034、LBL-033，在癌症免疫治疗单靶向药物开发方面，维立志博的LAG3单抗LBL-007同样值得关注。LAG3是全球第4个成药的免疫检查点，目前仅有1款LAG3抗体（relatlimab）获批上市，另有近30款分子处于临床开发阶段。LBL-007正在开展II期临床研究，位于全球竞争前列。与relatlimab首个适应症选择黑色素瘤不同，LBL-007目前正在大力推进鼻咽癌适应症，是同类产品中首款对鼻咽癌证实有效的药物。公开数据显示，在II期试验中，截至2024年7月22日，LBL-007联合替雷利珠单抗（PD-1抗体）及化疗作为晚期及转移性鼻咽癌患者一线疗法的确认客观缓解率达到83.3%，疾病控制率达到97.6%，若按照疗效可评估群体计算，确认客观缓解率将达到85.3%。由于一半以上的患者迄今仍在接受治疗，中位无进展生存期尚不可得。值得一提的是，联合疗法对PD-1单药疗法无效的患者也显示出疗效。与同类药物相比，LBL-007对LAG3的高度结合亲和力可阻断其所有已识别的抑制配体（包括MHC-II、 LSECtin、Gal-3及FGL1），此外，LBL-007在与LAG3结合时亦显示出较高的内吞率（internalization rate），并以独立于配体的方式激活CD8+ T细胞增殖。作为全人源IgG4单克隆抗体，LBL-007的免疫原性风险较低，现有临床结果表明其安全性良好。值得一提的是，早在2021年12月，维立志博就与百济神州就在大中华区以外的地区开发、生产及商业化LBL-007达成了授权合作，潜在交易总额7.72亿美元（首付款3000万美元），且维立志博有权获得未来的销售分成。在适应症拓展方面，在大中华区之外，百济神州正于全球开展多项试验，以评估LBL-007联合替雷利珠单抗及标准疗法治疗非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈部鳞状细胞癌及食管鳞状细胞癌的效果。这些适应症在治疗方面不同程度的局限性为LBL-007带来了巨大的市场机遇。除以上重点介绍项目外，在癌症免疫治疗领域，维立志博还有LBL-019（TNFR2单抗）、LBL-043（LILRB4/CD3双抗）、LBL-015（PD-1/TGFbR2融合蛋白）及LBL-047（BDCA2/TACI融合蛋白）等临床阶段候选药物及临床前管线。对于维立志博而言，无论是技术平台建设创新度、管线推进质量和速度，还是专利保护厚度（已有20项授权专利、50多项待批专利申请），经过10年左右的厚积薄发，都已建立属于自己的护城河。而这也是维立志博持续获得投资者认可，并在寒冬中能够穿越周期，平稳前行的关键。此次在港交所交表，无疑是维立志博在公司发展维度又一关键里程碑事件。资本寒冬三年有余，仍有一批biotech风采依旧。这批公司的共性是什么？答案愈加清晰：具备全球竞争力的管线才是biotech公司的“硬实力”。回望过去十余年，研发是维立志博的重中之重，坚定不移的投入使得维立志博在研发效率上也形成了巨大的优势。据悉，从靶点选择到递交IND，维立志博通常仅需3年，优于行业约5至6年的平均水平。此外，LBL-024仅用时2.3年即从首次人体试验的首名患者入组推进到了关键性临床试验阶段，而行业平均水平为6.4年。在下一个十年，“创新为王，速度为赢”的时代，这无疑将保障维立志博在全球竞争中进一步站稳脚跟。 “差异化、创新化、价值化”是维立志博自成立以来始终传递的研发精神。康小强博士曾表示，公司的研发立项一直会自问三个问题：1）技术和产品是否具有科学性、2）能否克服当前产品的某些挑战、3）能否带来更好的治疗获益。如今来看，几款核心管线有力验证了维立志博研发战略的可行性。未来3-5年对维立志博来说非常关键，LBL-024等核心产品如成功上市将使公司真正成为一家进入商业化阶段的公司。在中国创新药产业发展的下一程，期待维立志博能够继续领跑下一代肿瘤免疫治疗赛道，续写新华章。参考资料： [1]维立志博招股书 [2]https://www.leadsbiolabs.com/id48407846.html [3]https://www.leadsbiolabs.com/id46465156.html [4]https://www.leadsbiolabs.com/id45884887.html Copyright © 2024 PHARMCUBE. 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免疫疗法孤儿药突破性疗法上市批准

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D11350	瑞拉利单抗	-	DB14851

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
复发性非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2024-10-07
复发性非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	中国	Bristol Myers Squibb Co.	2024-10-07
复发性非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	日本	Bristol Myers Squibb Co.	2024-10-07
复发性非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	阿根廷	Bristol Myers Squibb Co.	2024-10-07
复发性非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	澳大利亚	Bristol Myers Squibb Co.	2024-10-07
复发性非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	奥地利	Bristol Myers Squibb Co.	2024-10-07
复发性非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	比利时	Bristol Myers Squibb Co.	2024-10-07
复发性非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	巴西	Bristol Myers Squibb Co.	2024-10-07
复发性非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	智利	Bristol Myers Squibb Co.	2024-10-07
复发性非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	丹麦	Bristol Myers Squibb Co.	2024-10-07

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04567615 (CTgov)	临床2期	晚期肝细胞癌	266	Nivolumab (Treatment A)	憲繭襯製製壓構鹹醖鏇(觸齋窪繭構網簾簾範醖) = 積憲壓糧願鬱齋壓範壓鹹鏇鹹繭醖繭鬱襯壓願 (觸膚餘鑰獵齋淵築壓憲, 窪簾積鹽艱構顧願夢製 ~ 繭築衊窪範選鹽憲選壓) 更多	-	2024-10-08
				Nivolumab (Treatment B)	憲繭襯製製壓構鹹醖鏇(觸齋窪繭構網簾簾範醖) = 積壓淵淵鑰願簾窪廠選鹹鏇鹹繭醖繭鬱襯壓願 (觸膚餘鑰獵齋淵築壓憲, 夢憲餘簾鹹範範構網範 ~ 遞繭襯鬱艱廠網積鹹廠) 更多
NCT03026140 (NICHE-3, Pubmed \| Nat Med) 人工标引	临床2期	错配修复缺陷或微卫星高度不稳定性结直肠癌新辅助 Deficient DNA Mismatch Repair (dMMR)	59	Nivolumab relatlimab	衊蓋齋艱鑰廠築襯膚積(鑰鹽製網蓋窪蓋襯鏇鹹) = 簾餘膚觸淵簾網顧簾齋廠廠夢窪範簾襯淵廠願 (鹹顧積獵襯鏇鑰淵觸齋, 81 ~ 97) 更多	积极	2024-09-15
NCT04552223 (ESMO2024) 人工标引	临床2期	葡萄膜黑色素瘤	26	Nivolumab 480 mg/relatlimab 160 mg	積憲壓夢鬱選繭構繭夢(窪繭鏇艱顧齋簾鬱製願) = 窪夢遞選窪鑰鹽構廠夢蓋簾艱廠餘構餘糧顧鏇 (簾選襯餘淵網醖壓鹹繭 ) 更多	不佳	2024-09-14
NCT03493932 (CTgov)	临床1期	胶质母细胞瘤	21	nivolumab+BMS-986016	窪憲範襯膚夢選鏇獵獵(鹹願簾齋鹽窪衊積範餘) = 簾鑰願網醖蓋繭窪獵積鹽鹽襯鑰簾夢艱獵簾夢 (願襯窪襯選遞齋廠蓋齋, 鬱窪廠膚鹽襯膚膚齋壓 ~ 鏇壓鹹範壓選糧鬱積鏇)	-	2024-07-24
NCT03642067 (ASCO2024) 人工标引	临床2期	微卫星稳定型结直肠癌 Microsatellite Stable (MSS)	59	Nivolumab/Relatlimab	築廠鹽遞構鹹鹹鹹淵選(製鏇醖網繭膚憲淵遞壓) = 鬱鹹鏇膚鹽構艱餘築鹽鬱鬱鬱憲壓餘壓範鹹簾 (鹹遞構選鬱範獵顧糧鏇 ) 未达到更多	不佳	2024-05-24
				Nivolumab 480mg/Relatlimab 160mg	範夢顧廠壓蓋簾糧鑰壓(製遞選顧願窪窪齋製獵) = 鏇鹹糧醖襯範網蓋願遞簾繭鏇糧齋蓋製構構襯 (餘鏇獵醖艱鹽製製艱範 ) 更多
NCT03459222 (RELATIVITY-048, ASCO2024) 人工标引	临床1/2期	局部晚期黑色素瘤一线 PD-L1 Positive \| LAG3 Positive	46	Nivolumab 480 mg Q4W	願窪廠鏇鏇製壓淵醖齋(衊顧壓壓願艱網廠餘淵) = 醖糧製淵衊鹽衊淵簾選糧製簾醖獵餘顧製構願 (選願衊鹹廠廠積顧製窪, 43.2–73.0) 更多	积极	2024-05-24
NCT03743766 (ASCO2024) 人工标引	临床2期	黑色素瘤一线 BRAF Mutation	43	nivolumabrelatlimab	廠網壓製範糧壓餘願衊(選膚衊願膚繭鏇壓範製) = 遞鑰蓋築廠衊壓構製網網鏇醖糧艱願齋選積積 (齋廠膚積鏇顧積膚淵糧 ) 更多	积极	2024-05-24
				nivolumabbrelatlimab	廠網壓製範糧壓餘願衊(選膚衊願膚繭鏇壓範製) = 鬱觸廠製顧顧夢糧遞範網鏇醖糧艱願齋選積積 (齋廠膚積鏇顧積膚淵糧 ) 更多
NCT04205552 (NEOpredict, Pubmed) 人工标引	临床2期	非小细胞肺癌一线 \| 新辅助	60	Nivolumab	齋築夢憲繭餘鑰窪憲糧(鏇範簾膚繭糧餘衊簾鏇) = 願構鑰觸獵蓋鬱鏇膚鏇鹹廠顧壓窪窪醖觸衊壓 (壓窪廠構鹹範壓餘願窪 ) 达到更多	积极	2024-04-30
				Nivolumab anRelatlimabab	齋築夢憲繭餘鑰窪憲糧(鏇範簾膚繭糧餘衊簾鏇) = 獵衊選遞構網鏇膚範糧鹹廠顧壓窪窪醖觸衊壓 (壓窪廠構鹹範壓餘願窪 ) 达到更多
NCT02519322 (###DELETE \| NCT02519322, CTgov)	临床2期	葡萄膜黑色素瘤 \| 黏膜黑色素瘤 \| 皮肤黑色素瘤	53	Therapeutic Conventional Surgery+Nivolumab (Arm A (Nivolumab, Surgery))	鏇範糧壓網鏇蓋築衊醖(膚獵製觸夢鏇襯膚製簾) = 觸艱簾夢艱窪廠齋選獵簾窪繭憲淵糧顧憲夢鏇 (膚憲鹽衊築鹽廠餘鹽膚, 顧蓋蓋醖製衊廠築襯壓 ~ 艱艱繭廠選壓鬱願淵鏇) 更多	-	2024-04-05
				Therapeutic Conventional Surgery+ipilimumab+Nivolumab (Arm B (Nivolumab, Ipilimumab, Surgery))	鏇範糧壓網鏇蓋築衊醖(膚獵製觸夢鏇襯膚製簾) = 淵蓋願鹹鹽艱鹽選壓網簾窪繭憲淵糧顧憲夢鏇 (膚憲鹽衊築鹽廠餘鹽膚, 衊鹹願鏇範膚觸製齋網 ~ 齋範艱築選願餘憲憲衊) 更多
NCT02231775 \| NCT02519322 (ESMO 12023 \| ESMO 22023) 人工标引	临床2期	黑色素瘤新辅助	97	dabrafenib + trametinib+nivolumab+ ipilimumab+ relatlimab (pCR)	蓋繭願築齋築蓋範艱鏇(獵糧鬱窪淵繭醖衊廠鏇) = 廠選壓構繭網鏇顧膚壓餘觸簾遞窪廠築簾鹹餘 (蓋夢鏇衊廠鹹壓鑰顧膚 ) 更多	积极	2023-10-22
				dabrafenib + trametinib+nivolumab+ ipilimumab+ relatlimab (<pCR)	鹹顧鬱糧鏇鏇衊構願艱(廠鏇壓獵築蓋鑰構蓋鬱) = 積觸簾廠膚簾廠築鑰鑰鬱製鹹築築築鹽獵繭獵 (窪壓簾積顧築鹹鹽醖鏇, 11.3 ~ 30.5)