百家争鸣，ADC洗牌在即

2024-02-22

抗体药物偶联物临床3期临床2期申请上市引进/卖出

关注并星标CPHI制药在线ADC赛道既有靶点“百花齐放、yao”向荣景象，也有双抗ADC的重磅亮相。国产ADC接住了多起重量级授权交易的“泼天富贵”。与此同时，随着ADC药物研发进度加快，ADC领域展开了激烈的角逐，谁将成为下一个领头羊？01超百项在研，ADC洗牌在即ADC研发有多火热，从丰富多样的靶点可窥见一斑。根据民生证券研报显示，HER2、TROP2和CLDN18.2是国内ADC研发聚焦的热门靶点，其次为B7-H3、Nectin-4、HER3、FRα和EGFR；此外，靶向c-MET、FIII和CD79B等新兴靶点的新一代ADC，也进入了临床阶段。图片来源：民生证券研报在ADC赛道中，HER2 ADC无疑是最内卷、竞争最激烈的细分领域。在全球已获批上市的15款ADC药物中，有3款是靶向HER2，分别为罗氏的Kadcyla、第一三共/阿斯利康的Euhertu（DS-8201）、荣昌生物的维迪西妥单抗。由于DS-8201 DS-8201“猛虎”在前，HER2 ADC“后来者们”若想虎口夺食，拼的不仅仅是速度，还有差异化适应症、同类最优或至少与DS-8201 DS-8201相媲美的疗效。目前，临床进度靠前的国产在研HER2 ADC，包括科伦博泰 A166、恒瑞医药 SHR-A1811、复星医药 FS-1502、石药集团 DP303C、康宁杰瑞 JSKN003和乐普生物 MRG002等，其中除A166已申报上市外，其余药物均在开展Ⅲ期试验，竞争激烈。A166三线治疗HER2+乳腺癌 HER2+乳腺癌适应症已于2023年5月提交上市申请；SHR-A1811已有4项适应症被纳入突破性治疗名单；JSKN003为HER2双抗ADC药物，与DS-8201 DS-8201等多款竞品相比，疗效非劣且安全性优势大。图片来源：西南证券研报TROP2 ADC方面，目前全球仅有吉利德科学的Trodelvy获批上市。2023年，Trodelvy以10.63亿美元的销售额成为“重磅炸弹”，同比增长56%。“后来者们”也在加速追赶，当前已进入临床阶段的TROP2 ADC药物，包括阿斯利康/第一三共 DS-1062（Dato-DXd）、默沙东向科伦博泰引进的SKB264、翰森制药 HS-20105 HS-20105、恒瑞医药 SHR-A1921、百利天恒 BL-M02D1和迈威生物 9MW2921。2023年11月，科伦博泰公布了SKB264单药用于经过多线治疗的转移性三阴乳腺癌（mTNBC）Ⅱ期研究数据，中位总生存期（mOS）长达16.8个月，有望成为潜在BIC。图片来源：东海证券研报另外，IO+ADC联合疗法也是ADC药物开发的“重头戏”。例如，默沙东正在开展SKB264联合2023年度“药王”K药对比K药单药一线治疗PD-L1高表达（TPS≥50%）转移性NSCLC的III期研究，而且给予了ADC联用方案很高的市场预期，“将以ADC为代表的新型肿瘤治疗产品组合2030年收入预期上调至超过200亿美金”。近年来，国产ADC对外授权交易金额纪录一再被刷新，迎来了“泼天富贵”，其中以CLDN18.2 ADC CLDN18.2 ADC达成海外授权最多，目前已有5款，包括礼新医药 LM-302、石药集团 SYSA1801、科伦博泰 SKB315、康诺亚/乐普生物 CMG901和恒瑞医药 SHR-A1904，研发进度处于临床Ⅰ期或Ⅱ期。从进度上看，全球首款启动Ⅲ期临床的CLDN18.2 ADC来自信达生物，已于2024年2月启动了IBI343治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的胃或胃食管交界处腺癌 CLDN18.2阳性、HER2阴性的胃或胃食管交界处腺癌患者Ⅲ期试验，预计2026年5月初步完成。图片来源：广发证券研报02下一代ADC奔涌，等待破局者除热门靶点HER2、TROP2和CLDN18.2外，也有一些靶点通过授权交易频频亮相，包括B7-H3/B7-H4、Nectin-4、HER3、FRα和EGFR。B7-H3 ADC的闪亮登场，源于2023年两项重磅对外授权交易：10月，默沙东斥资220亿美元总交易金额引进了第一三共3项ADC，其中就包括B7-H3 ADC药物DS-7300（I-DXd）；12月，翰森制药将HS20093授权给GSK，将获得1.85亿美元首付款，以及15.25亿美元的未来里程碑付款。此外，翰森制药还授予了GSK靶向B7-H4的ADC药物HS-20089，将获得8500万美元首付款，以及最高可达14.85亿美元的里程碑付款。资料显示，B7家族为重要免疫调节蛋白，拥有许多成员，其中B7-H1（即PD-L1抑制剂）已经成药，B7-H3、B7-H4也广泛表达于多个实体瘤中，是新兴的免疫治疗靶点。目前，国内进入临床阶段的B7-H4 ADC较少，入局者有翰森制药和阿斯利康，而B7-H3 ADC竞争较为激烈，除翰森制药外，已开展临床试验的还有迈威生物、百奥泰、宜联生物和映恩生物等，且临床进度相差不大。图片来源：太平洋证券研报Nectin-4 ADC Nectin-4 ADC方面，全球仅有Seagen研发的Padcev获批上市，用于治疗尿路上皮癌。2023年4月，FDA加速批准了Padcev联合K药用于治疗顺铂不耐受的局部晚期或转移性尿路上皮癌的成年患者。迈威生物9MW2821紧随其后，尿路上皮癌适应症已挺进Ⅲ期，进度上国内第一、全球第二，且宫颈癌及其他适应症已开展Ⅱ期试验，并在宫颈癌适应症中读出初步临床数据：在II期临床研究推荐剂量（RP2D），6例宫颈癌肿评受试者中，ORR达50%，DCR达100%。另外，也有少数药企布局的Nectin-4 ADC Nectin-4 ADC进入临床阶段，包括恒瑞医药、科伦药业、百奥泰和石药集团。HER3高表达于非小细胞肺癌、乳腺癌等多个癌种，市场潜力巨大，但由于生物活性不足，一直未有靶向药物成功上市，目前布局HER3 ADC的国内药企也较少。不过，随着靶向HER3的ADC药物接连达成BD交易，研发热情或将被点燃。FRαADC方面，全球仅有ImmunoGen开发的Elahere（索米妥昔单抗）获批上市，用于治疗卵巢癌，华东医药拥有大中华区权益，且提交的上市申请已于2023年10月获NMPA受理，有望于2024年在国内获批上市。当前，国内进入临床阶段的FRαADC较少，入局者包括天士力、百奥泰、普方生物等，但多处于临床早期阶段。EGFR是成熟靶点，已获批的靶向药物主要为小分子抑制剂和单抗，但在EGFR ADC EGFR ADC药物类型上，全球仅有乐天医疗开发的Akalux获批上市，于2020年9月获日本厚生劳动省批准治疗头颈癌。这也是全球首款光免疫疗法ADC，治疗时需要与BioBlade激光系统联合使用。目前，国内已进入临床阶段的EGFR ADC EGFR ADC较少，包括美雅珂（乐普生物）MRG003、百力司康 BB-1705和百利天恒 BL-B01D1（HER3/EGFR双抗ADC）。其中，MRG003读出了亮眼的临床数据，治疗鼻咽癌、头颈鳞癌Ⅱ期临床试验的ORR分别达到55.2%、40%，较于同类产品具备疗效优势。图片来源：银河证券研报03后来居上，新一代ADC初登舞台ADC领域的火热，不仅有热门靶点研发的如火如荼，还有一些新兴靶点开始登上舞台，包括c-MET、FIII和CD79B等。c-MET是受体酪氨酸激酶家族成员，在非小细胞肺癌、胃癌和肝癌等多种癌症中均存在c-Met信号通路异常的现象。目前，已成功上市的c-Met靶向药物主要为小分子抑制剂，单抗路线暂未见成药，双抗和ADC备受期待。其中，全球进展最快的c-Met ADC是艾伯维的潜在首创ABBV-399（Telisotuzumab vedotin），正在开展III期试验。另外，再生元、荣昌生物、阿斯利康和恒瑞医药等布局的c-Met ADC，均已进入临床阶段，适应症也主要针对非小细胞肺癌。图片来源：中信建投证券研报CD79B ADC方面，全球仅有罗氏开发的Polivy（维泊妥珠单抗）获批上市，用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。DLBCL是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的亚型，此前一线治疗以R-CHOP化疗及局部放疗为主，但疗效欠佳，直到Polivy获批上市，实现了新的突破。再加上，Polivy安全性和疗效俱佳，自2019年上市以来，销售额保持稳步上升态势，2023年销售额达到8.37亿瑞士法郎，同比上涨108%。当前布局CD79B ADC的国内药企较少，仅有恒瑞医药 SHR-A1912、新港生物 NBT508（由东曜药业提供CDMO）等少数几款进入临床阶段。参考资料：1.各家公司财报、公告、官网2.《20231227-医药生物行业：从ADC到XDC，靶向化疗迈入新时代》，银河证券3.民生证券、西南证券、东海证券、广发证券、太平洋证券银河证券、中信建投证券研报【智药研习社近期课程预告】来源：药智网声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~、