Renal Retention in High Grade Upper Tract Urothelial Cancer: A Phase II Trial of Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Patients With Upper Tract Urothelial Cancer (UTUC) Who Are Not Candidates for, or Refuse, Nephroureterectomy

This trial will evaluate the use of combination pembrolizumab and enfortumab vedotin for patients with high grade non-metastatic (cN0/NxMx, no measurable regional lymph nodes, no metastases) upper tract urothelial cancer (UTUC), preferring to forego standard of care radical nephroureterectomy (RNU) surgery. Currently these patients would not be suitable candidates for neoadjuvant trials, as the patients intention is to forego surgery. The patients are also not candidates for metastatic trials, as the patients have no measurable metastasis. The Investigators hypothesize the combination of pembrolizumab and enfortumab vedotin for patients with high grade cN0/NxMx UTUC deferring RNU will lead to event free survival outcomes similar to that achieved by RNU in a historic dataset.

开始日期2024-12-01

申办/合作机构

The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center

[+3]

NCT05775471 / Not yet recruiting临床2期IIT

Neoadjuvant Combination Pembrolizumab / Enfortumab Vedotin With Adjuvant Pembrolizumab Prior to and After Radical Nephroureterectomy for High-Risk Upper Tract Urothelial Carcinoma

This phase II clinical trial tests how well pembrolizumab plus enfortumab vedotin prior to and after radical nephroureterectomy works in treating patients with high-risk upper tract urothelial cancer. Immunotherapy with monoclonal antibodies, such as pembrolizumab, may help the body's immune system attack the cancer, and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Enfortumab vedotin (EV) is a monoclonal antibody, enfortumab, linked to an anticancer drug called vedotin. It works by helping the immune system to slow or stop the growth of cancer cells. Enfortumab attaches to a protein called nectin-4 on cancer cells in a targeted way and delivers vedotin to kill them. It is a type of antibody-drug conjugate. Radical nephroureterectomy (RNU) is the surgical removal of a kidney and its ureter. Giving pembrolizumab plus enfortumab vedotin before surgery may make the tumor smaller and may reduce the amount of normal tissue that needs to be removed and giving pembrolizumab after surgery may kill any remaining cancer cells.

开始日期2024-12-01

申办/合作机构

Jonsson Comprehensive Cancer Center

[+2]

NCT06470282 / Not yet recruiting临床1/2期IIT

Phase Ib/II Study of Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab Combined With Radiotherapy as a Bladder-Sparing Trimodality Therapy in Muscle Invasive Bladder Cancer

This phase Ib/II trial studies the side effects, best dose, and effectiveness of enfortumab vedotin (EV) in combination with pembrolizumab and radiation therapy for treating patients with muscle invasive bladder cancer. Standard of care treatment for muscle invasive bladder cancer is chemotherapy, to shrink the tumor before the main treatment is given (neoadjuvant), followed by surgery to remove all of the bladder as well as nearby tissues and organs (radical cystectomy). In cases where patients are not candidates for the standard of care approach or prefer a bladder sparing option, tri-modality therapy with transurethral resection of bladder tumor (TURBT) followed by combined chemotherapy and radiation therapy is used. Enfortumab vedotin is a monoclonal antibody, enfortumab, linked to an anticancer drug called vedotin. It works by helping the immune system to slow or stop the growth of tumor cells. Enfortumab attaches to a protein called nectin-4 on tumor cells in a targeted way and delivers vedotin to kill them. It is a type of antibody-drug conjugate. Immunotherapy with monoclonal antibodies, such as pembrolizumab, may help the body's immune system attack the cancer, and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Intensity-modulated radiation therapy is a type of 3-dimensional radiation therapy that uses computer-generated images to show the size and shape of the tumor. Thin beams of radiation of different intensities are aimed at the tumor from many angles. This type of radiation therapy reduces the damage to healthy tissue near the tumor. Giving enfortumab vedotin with pembrolizumab and radiation therapy may work better in treating patients with muscle invasive bladder cancer.

开始日期2024-11-30

申办/合作机构

The University of California, San Francisco

[+2]

100 项与维恩妥尤单抗相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与维恩妥尤单抗相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与维恩妥尤单抗相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

336

项与维恩妥尤单抗相关的文献（医药）

2024-12-01·The French Journal of Urology

Real-world evaluation of nivolumab utilization in adjuvant treatment of localized muscle-invasive urothelial carcinoma

Article

作者: Neuzillet, Y. ; Audenet, F. ; Audenet, François ; Lebret, Thierry ; Mejean, A. ; Oudard, Stephane ; Neuzillet, Yann ; Gervais, Claire ; Gervais, C. ; Lebret, T. ; Guilbert, A. ; Thibault, C. ; Oudard, S. ; Thibault, Constance ; Guilbert, Aymeric ; Mejean, Arnaud

INTRODUCTION:

In 2022, nivolumab was granted marketing authorization for adjuvant treatment in patients at high-risk of recurrence following surgery for localized invasive muscle urothelial carcinoma, who express PD-L1 on the operative specimen. We aimed to investigate its real-world utilization.

MATERIALS AND METHODS:

Our bicentric real-world study, conducted at Foch Hospital and Georges-Pompidou European Hospital between July 2022 and January 2024, included patients who underwent surgery for urothelial carcinoma or were referred for adjuvant nivolumab treatment at these centers.

RESULTS:

A total of 200 patients underwent surgery during the study period, of whom 70 met the high-risk criteria, with 46% of these patients not receiving adjuvant treatment due to ineligibility. Our survival outcomes among patients treated by nivolumab are consistent with the results of the CheckMate 274 study (Bajorin et al. N Engl J Med. 2021). Our study population was older and frailer than that of the study cohort, with a mean age of 69years. Significant PD-L1 expression was observed in 66% of the tested patients. The median disease-free survival was 11.34months in patients who received neoadjuvant chemotherapy followed by surgery and adjuvant nivolumab. Nivolumab was generally well-tolerated, but 25% of patients discontinued it due to toxicity. Our initial data on treatments for recurrence after adjuvant nivolumab highlighted the effectiveness of conventional chemotherapy (cisplatin or carboplatin combined with gemcitabine) and targeted chemotherapy (enfortumab vedotin).

CONCLUSION:

Our real-world data align with existing literature regarding adjuvant nivolumab in localized invasive muscle urothelial carcinoma.

LEVEL OF EVIDENCE: 3:

2024-11-01·UROLOGIC ONCOLOGY-SEMINARS AND ORIGINAL INVESTIGATIONS

Novel therapeutic regimens in previously untreated metastatic urothelial carcinoma: A systematic review and bayesian network meta-analysis

Review

作者: Hinojosa-Gonzalez, David E ; Kronstedt, Shane ; Salgado-Garza, Gustavo ; Patel, Sagar ; Saffati, Gal ; Yen, Aihua E ; Slawin, Jeremy R ; Jones, Jeffrey A ; Taylor, Jennifer M

Metastatic urothelial carcinoma (muC) has historically had few effective therapeutic options. Recently, immune checkpoint inhibitors (ICIs), were introduced as therapeutic options for cisplatin-ineligible patients, however, direct head-to-head trials comparing these treatments are lacking. To address this gap, this study employs a Bayesian framework to indirectly compare the performance of ICIs as first-line agents for muC. A systematic review was performed to identify randomized controlled trials evaluating different ICI for mUC. Data was inputted into Review Manager 5.4 for pairwise meta-analysis. Data was then used to build a network in R Studio. These networks were used to model 200,000 Markov Chains via MonteCarlo sampling. The results are expressed as hazard ratios (HR) with 95% credible intervals (CrI). Six studies with 5,449 patients were included, 3,255 received ICI monotherapy or combination. Moreover, a total of 3,006 had PD-L1 positive tumors and 2,362 were PD-L1 negative. Median overall survival (OS) ranged from 12.1 to 31.5 months across the studies, with the combination of enfortumab vedotin and pembrolizumab demonstrating the most substantial reduction in the risk of death (HR 0.47 [95% CrI: 0.38, 0.58]), followed by avelumab monotherapy (HR 0.69 [95% CrI: 0.56, 0.86]). The limitations of this network meta-analysis include variability in study follow-up duration, lack of standardized methods for assessing PD-L1 positivity, and potential bias introduced by control arms with poorer survival outcomes across included trials. The enfortumab vedotin/pembrolizumab combination significantly improved survival and response rates. Avelumab showed notable single-agent activity. These findings provide a valuable framework to guide clinical decision-making and highlight priority areas for future research, including biomarker refinement and novel combination strategies to enhance antitumor immunity in this challenging malignancy.

2024-11-01·JOURNAL OF CUTANEOUS PATHOLOGY

Enfortumab vedotin‐induced cutaneous eruption: Ring mitotic figures as a distinctive histopathologic feature

Article

作者: Tisdale, Lauren E. ; Clawson, Rebecca C. ; Sport, Catherine ; Mochel, Mark C. ; Melson, John W.

Abstract:

Enfortumab vedotin (EV), a nectin‐4‐binding agent that affects microtubules, has become standard therapy for advanced urothelial carcinoma. The agent, now given in combination with pembrolizumab, frequently induces cutaneous reactions. Here, we report a severe EV‐induced cutaneous eruption. A 58‐year‐old woman with metastatic urothelial carcinoma developed a rash after receiving simultaneous first doses of EV and pembrolizumab. The eruption began on the flank and spread to involve her trunk and extremities with prominent involvement of folds, including the axillae and medial thighs. Skin biopsy revealed extensive vacuolar alteration of the basal epidermis and numerous epidermal keratinocytic mitotic figures, often suprabasilar, including ring and “starburst” forms. The findings supported a diagnosis of EV‐induced eruption. With EV cessation and systemic corticosteroids, the rash resolved over a few weeks. Pembrolizumab was restarted as monotherapy, and the patient's cancer showed a significant radiographic treatment response at 3 months. An emerging literature of small series and case reports, largely from oncologic literature, presents the histopathology of EV‐induced cutaneous eruption as a vacuolar interface dermatitis with the inconsistently reported feature of arrested mitotic figures. This case study demonstrates distinctive clinical and histopathologic features of EV‐induced eruption, which may inform dermatologic and oncologic management.

789

项与维恩妥尤单抗相关的新闻（医药）

2024-11-04

·BiG生物创新社

ADC 药物回顾、现状及未来方向

作者｜ momo ADC是肿瘤领域发展最快的治疗方式之一，目前已有15种ADC获批，超过210种正在进行临床试验。近年来，ADC的药物研发进入百花齐放阶段，特别是在HER2、EGFR、Trop2、CLDN18.2、Nectin-4等靶点上展示出显著的疗效和良好的安全性，联合用药，双抗ADC成果显著，为患者提供了更多的治疗选择。随着技术的不断进步和创新，ADC疗法在癌症治疗领域的应用前景十分广阔。 01 ADC 药物：癌症治疗的 “魔法子弹” 抗体药物偶联物（Antibody drug conjugates， ADC）被称为癌症治疗的“魔法子弹”，它是一种将单克隆抗体与细胞毒性药物通过化学连接子连接而成的新型生物治疗药物。其概念核心在于将抗体的特异性靶向能力和细胞毒性药物的强大杀伤作用相结合。ADC进入血液循环后，其抗体部分能够特异性地识别并结合肿瘤细胞表面的靶抗原，形成ADC - 靶抗原复合物，然后通过细胞的内吞作用将ADC摄入细胞内部。进入细胞后，连接子在特定的细胞内环境下发生裂解，释放出细胞毒性药物，从而对肿瘤细胞产生杀伤作用。这种设计旨在实现对肿瘤细胞的精准打击，减少对正常细胞的损害，提高癌症治疗的有效性和安全性。图1.ADC药物的结构特点和作用机制 ADC药物开发需综合考虑多个关键因素。首先是靶点选择，要注重其在肿瘤细胞的特异性高表达及与肿瘤生物学过程的相关性；抗体设计方面，需确保低免疫原性、强特异性、高内化效率和长的半衰期，以实现ADCs在体内的有效传递；连接子设计要兼顾稳定性与可裂解性，还有化学性质的兼容性，同时应避免引起ADC聚集，防止在血液中过早释放有效载荷，并在目标位置精确释放活性药物；细胞毒性药物要确保在生理条件下表现出稳定性，并具有能够与抗体结合的官能团；除了选择抗体、连接子和细胞毒性药物之外，将小分子组分附着到抗体上的方法是成功构建ADCs的关键要素，选择合适的偶联方式，对ADC的稳定性和疗效有显著影响。 02 回顾 ADC 药物发展历程：在挑战中铸就的抗癌传奇 ADC的概念由德国医学家、诺贝尔奖得主Paul Ehrlich在20世纪初首次提出。然而，直至20世纪70年代单克隆抗体问世以及蛋白重组工程技术成熟，ADC的研究才逐渐成为抗体药物研发的热门领域。2000年，惠氏制药研发的Mylotarg获得美国FDA加速批准，用于治疗CD33阳性的急性髓系白血病（AML）患者，此药物成为全球首款商业化的ADC药物。但因临床研究中出现致死性毒性，该药物于2010年撤市，后在2017年经规格调整和补充临床证据后再次获批上市。此后，ADC领域经历了漫长的沉寂期。在这期间的八年内，仅有Adcetris、Kadcyla、Besponsa以及Lumoxiti四款新产品获批，整个ADC市场增长缓慢。2019年成为ADC发展历程中的重要分水岭。仅在这一年，就有Polivy、Padcev、Enhertu三款ADC获批。其中，由第一三共与阿斯利康合作的Enhertu被业内视为“ADC领域急剧回暖最大的催化剂”。Enhertu在Destiny - Breast系列研究中取得了颠覆性成功，显著改善了乳腺癌患者的生存和缓解水平。并且，由于Enhertu对HER2阳性和低表达的肿瘤均具有显著活性，这使得业界更加关注ADC对靶标以外恶性细胞的“旁观者效应”。2019年之后，ADC赛道迎来了Trodelvy、Blenrep、Zynlonta等产品的密集获批，市场规模也随之呈指数增长。然而，ADC 药物市场也面临一些挑战，如企业间合作的终止、潜在的耐药性问题等。但总体而言，其增长趋势明显，市场潜力巨大，在癌症治疗及相关领域的发展值得期待。 03 ADC 药物靶点竞争激烈谁能突出重围？ HER2-ADC 自首个HER2单抗药物获批后，HER2靶点在肿瘤治疗领域就备受关注，至今已经历了二十多年的发展历程。当前，已获批的HER2 ADC药物有恩美曲妥珠单抗、德曲妥珠单抗、维迪西妥单抗三种，此外还有大量HER2 ADC药物正处于临床研究阶段，像恒瑞医药的SHR - A1811和石药集团的DP303c等。在这些药物中，德曲妥珠单抗（DS - 8201，Enhertu）因具备独特的结构和高效的抗肿瘤活性，成为HER2 ADC领域中一项重大突破（图3）。图3.2024 ASCO 最新HER2 靶点ADC药物数据 DS-8201是由第一三公与阿斯利康联合开发的人源化靶向HER2的ADC药物。自2019年首次获批以来，该药已在美国、日本、欧盟、中国多个国家和地区获批上市，适应症领域涵盖 HER2 阳性乳腺癌、HER2 阳性胃癌、HER2 低表达乳腺癌、HER2 突变非小细胞肺癌、HER2 阳性实体瘤。在获批适应症和地区不断扩展的同时，德曲妥珠单抗的销售额也是逐年上涨。2023 年，德曲妥珠单抗全球销售额约3959亿日元（约30亿美元），同比增长约78%（图4）。图4.DS-8201临床试验布局及全球销售收入 Trop2 ADC Trop2 ADC在肺癌领域的发展现状具有多面性。在疗效方面，不同公司的产品在不同亚组人群疗效各异。第一三共和科伦博泰的产品对EGFR阳性和非鳞癌人群疗效佳，但对EGFR野生型或鳞癌患者疗效受限；吉列德的产品在驱动基因突变人群疗效好，对非鳞癌和鳞癌有效性相当。戈沙妥珠单抗、SKB264、Dato - DXd在全球开发进展中领先。临床布局上各公司差异显著。科伦博泰/默沙东临床试验多，依据EGFR突变、PD - L1表达量和临床标准疗法对肺癌人群开展注册研究。第一三共/阿斯利康试验数量也较多，首个三期临床未区分基因和蛋白标志物，联合疗法布局更广，而吉列德试验数量少（图5）。图5.Trop2 ADC药物开发进展 2024年ASCO大会上，科伦博泰二期临床研究OptiTROP - Lung01初步数据亮眼，SKB264联合PD - L1单抗一线治疗驱动基因阴性NSCLC表现优异，低剂量组中位PFS达15个月，相比其他药物更具优势，凸显出SKB264（图6）与肿瘤免疫治疗药物联用在NSCLC领域潜力巨大。图6.SKB264结构 Nectin-4 ADC Nectin - 4 ADC作为一种极具潜力的肿瘤治疗药物，在研发方面取得了显著进展（图7），在国际上，Seagen的Padcev是一款较早受到关注的Nectin - 4 ADC药物，在尿路上皮癌的治疗中取得了一定突破。然而，Padcev存在着如皮肤毒性等不良反应问题，这为后续研发提出了改进方向。国产企业在Nectin - 4 ADC研发中展现出强大的创新能力。迈威生物和石药集团等企业采用了先进的第三代ADC技术。这种技术通过对药物偶联工艺进行优化，大大提高了药物的均一性，减少了副作用。以迈威生物的9MW2821和石药集团的SYS6002为代表，它们各自运用独特的技术实现了更优的疗效和安全性。9MW2821采用的IDDC技术以及SYS6002运用的转氨酶技术，都为药物的性能提升做出了贡献。这些技术使得药物能够更精准地作用于肿瘤细胞，在增强对肿瘤杀伤能力的同时，尽量避免对周围正常细胞的损害，进一步提高了治疗效果和患者的耐受性。从整体发展趋势来看，国产Nectin - 4 ADC前景广阔。随着研发的持续推进，有望在更多的适应症中展现其治疗价值。这不仅将为更多肿瘤患者提供新的治疗选择，也将进一步提升国产药物在国际肿瘤治疗领域的地位，推动全球肿瘤治疗水平的提高。图7.Nectin-4 靶点ADC药物研发进展 CLDN18.2 ADC CLDN18.2 ADC研发进展迅速（图8）。国内众多药企积极参与，其中信达生物的 IBI343、康诺亚与乐普生物合作的 CMG901、礼新医药的 LM - 302等产品已处于临床研究相对后期阶段。例如 IBI343被纳入突破性治疗药物名单，CMG901获得多项国际认定且临床数据表现出可观的客观缓解率和疾病控制率，LM - 302在不同癌症适应证的研究中也显示出较好的效果。此外，恒瑞、石药、德琪、健信等药企的相关产品也都在积极开展临床研究，大量临床数据不断涌现，为后续研发和药物优化提供依据，有望为癌症治疗带来新曙光。图8.CLDN18.2 靶点ADC药物研发进展 04 ADC 药物前瞻：多技术融合，重塑肿瘤治疗格局随着肿瘤学导向的 ADC 药物的快速批准，未来可能会继续沿着现有路径发展，包括更多携带 TOPO1i、微管抑制剂和 DNA 损伤剂的 ADC 药物的研发，对已批准 ADC 药物在未探索适应症中的测试，以及对 ADC 与免疫检查点抑制剂和其他抗癌药物组合的评估。同时，为了实现 “魔法子弹” 的梦想，需要对 ADC 药物进行进一步的创新设计。这包括对 ADC 分子特征的精细调整，如通过选择具有不同效力和作用机制的细胞毒性分子、调整药物与抗体的比例以及链接技术等，以提高药物的活性并降低毒性。此外，还可以通过联合使用其他药物或采用新的给药策略来优化 ADC 药物的性能。同时，更激进的创新思路包括替换 ADC 的一个或多个组件，如开发双特异性或多特异性 ADC、引入肽掩模、改造抗体的结合特性以及使用更小的分子替代抗体等。尽管 ADC 药物已经取得了显著进展，但我们对其作用机制的理解仍然有限。未来需要进一步深入研究 ADC 药物在体内的作用过程，包括药物的摄取、分布、代谢和排泄等环节，以及药物与靶点和其他生物分子之间的相互作用。这将有助于我们更好地设计和优化 ADC 药物，提高其治疗效果和安全性。参考资料 [1] Fu, Zhiwen et al. “Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy.” Signal transduction and targeted therapy vol. 7,1 93. 22 Mar. 2022, doi:10.1038/s41392-022-00947-7 [2] Colombo, Raffaele et al. “The Journey of Antibody-Drug Conjugates: Lessons Learned from 40 Years of Development.” Cancer discovery, OF1-OF20. 23 Oct. 2024, doi:10.1158/2159-8290.CD-24-0708 [3] Wenfeng Fang, et al. 2024 ASCO Oral 8502. [4] 中邮证券、西南证券、智慧芽研报共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

抗体药物偶联物

2024-11-04

·微信

Linker创新，助力颠覆性功效ADC诞生

试想，一款具有颠覆性功效的ADC诞生，会由怎样的技术革新所推定，究竟是更高毒性的有效载荷，还是更新型、适用范围更广、更多类型的靶向载体，抑或是更具创新意义的连接子技术？这对于不同专注领域的企业而言，答案或许有所不同。但可以确认的是，尽管根据癌细胞类型选择最佳目标特异性抗体和有效载荷非常重要，但合适的Linker才是成功ADC的重要支柱。而设计一款合适的linker，在蛋白质工程和药物传递系统中是一个复杂的过程，不仅需要考虑多个因素以确保linker的功能性和稳定性，并且在工艺生产方面同样需要考虑多种要素。 Linker 在偶联药物中的重要性所谓linker，是ADC设计中必不可少的组件，是连接抗体和有效载荷的化学桥梁，其核心作用归根到底只有一点，即“确保偶联药物在血液循环中保持稳定，并在肿瘤细胞内化时有效地释放有效载荷”。也正是因为有了linker，使得原有“靶向载体”效力较低与“有效载荷”高毒性副作用的缺点得以被补偿，使两者可以协同一起，显著扩大了其狭窄的治疗窗口。简单来讲就是，linker的特性直接影响着偶联药物的治疗指数、疗效、安全性与药代动力学。一般而言，越是稳定的linker其偶联药物在血液循环过程中就越不容易被释放，脱靶毒性也就越低，安全性也就越高。但同时，过于稳定的结构，也很可能直接影响靶向部位的释放程度，导致偶联药物的有效性不足。因此，理想的linker就是偶联药物兼顾有效性与安全性的关键，其往往需要具备以下三个关键特征：最佳稳定性：在保证血液循环过程中保持足够稳定，却又能在肿瘤细胞内或附近时能快速释放活性payloads。高释放性：偶联药物到达靶肿瘤组织时，linker需要具有被快速裂解并释放毒性分子的能力。高水溶性：疏水性连接基团和疏水性payloads通常会促进ADC小分子的聚集，从而引起免疫原性。这种无法量化，需要根据不同设计需求，当稳则稳，当断则断才是linker发展的困难所在。可裂解linker 与不可裂解linker 以目前linker的发展现状而言，其大致可以分为两种类型：可裂解型Linker和不可裂解型Liner。就不可裂解Linker而言，其主要由抗蛋白酶降解的稳定键构成，特点是在血液中非常稳定，严格依赖ADC抗体成分被胞质和溶酶体蛋白酶完全降解，最终释放出与降解抗体衍生的氨基酸残基相连的payloa来杀伤癌细胞，然而带电荷的氨基酸复合物往往缺乏细胞渗透性，无法顺利穿过靶细胞膜的疏水性脂质双层，因此其原则上无法发挥旁观者效应。而缺少了旁观者效应的加持，靶抗原阳性细胞周围低表达或阴性的癌细胞将难以得到有效的杀伤，使得治疗始终受限于肿瘤的异质性。因此该类型Linker的ADC适用范围相对有限，目前主要用于对高抗原表达肿瘤或血液肿瘤的治疗。不过，在某些情况和有效载荷下，不可裂解的linker也同样会成为理想之选。比如免疫刺激剂和免疫调节剂等非细胞毒性药物作为有效载荷时，其主要附着在肿瘤或组织靶向抗体上，通过非可分解连接体。使用不可裂解连接体可将免疫反应定位在肿瘤或组织部位，防止有效载荷散失并引发大范围炎症或免疫抑制。而针对可裂解Linker，其与不可裂解linker最大的区别在于，其在特定条件下能有效将药物释放到靶细胞处，而不需要依靠内吞环节。一般而言，可裂解linker的稳定性相对较差，更容易产生脱靶毒性，但其却能和更多类型的有效载荷一起使用，因此整体用途相对更广。设计可裂解linker的核心条件在于利用其在血液系统与肿瘤细胞之间的环境差异，根据其适用范围又可细分为化学可裂解型linker、酶可裂解型linker与其他裂解型linker三大类。第一代可裂解型linker：化学可裂解型化学可裂解型linker作为早期ADC疗法广泛使用的技术类型，推动了偶联药物领域的快速发展，根据其不同类型，可以分为酸裂解型linker、还原条件下裂解型linker与外源刺激裂解型linker三类。 1. 酸裂解型linker 酸可裂解型linker是利用肿瘤环境与血液循环之间的PH差异，在pH 7.4的生理条件下保持循环稳定性，却能在PH（4.0-5.0）的肿瘤微环境下有效释放，历史上第一款 ADC药物 Mylotarg（麦罗塔）采用的就是该项技术，由卡奇霉素通过一个包含腙键的酸可裂解Linker与Gemtuzumab偶联而成，虽然该类型ADC其最终平均药物抗体比（DAR）只有1.5，但也成功于2000年被FDA批准用于治疗急性髓系白血病（AML)。之后，陆续还有Besponsa与Trodelvy等多款新药获批上市，但随着对该技术的研究与应用的广泛，酸裂解linker稳定性不足的局限性逐渐体现，最终导致其在ADC中应用中逐渐没落。 2. 还原条件下裂解型linker 虽然多款ADC疗法利用酸可裂解技术取得了成功，但理论上，严格区分pH 5和pH 7.4环境的要求过于苛刻，因此后续绝大多数ADC连接技术已不再选用酸裂解Linker。后续，研究者发现，血浆和细胞质的还原条件似乎也可以为ADC选择性释放Payload提供机会，以二硫键为首的可还原linker开始出现，以二硫键为例，其具有还原型谷胱甘肽依赖性，与血浆（∼5μmol/L）中相比，细胞质中谷胱甘肽的水平较高（1–10 mmol/L），因此还原型二硫键连接子在血液循环中相对稳定，在细胞内谷胱甘肽还原裂解二硫键连接子以释放有效载荷。 3. 外源刺激可裂解型linker 与上述两款内源性裂解linker不同，外界刺激释放Payload虽然没有前者那么逻辑简单，但却能有效避免患者生物学差异所导致的裂解率不一，同时外源性可裂解linker也可以作为内源性裂解linker的补充措施，在内源性裂解不足以有效释放Payload时，使ADC也可以继续发挥作用。该项技术中最显著的代表即已在日本上市的Akalux，其采用近红外光敏感的Linker，通过690 nm红光照射后释放毒性IRDye700发挥治疗作用，属于近红外光免疫疗法。除此之外，目前研究较多的有金属离子（Pt、Pd、Fe、Lu）催化裂解、UV/Vis和NIR光敏感的Linker。第二代可裂解linker：酶裂解型linker 与化学裂解型连接子不同，酶裂解的连接子在作用机制上是利用细胞中独特的高浓度水解酶来切割并释放药物，在控制药物释放方面较前面几种裂解linker优势更加明显。而在临床应用方面，过去十年linker的研究重点多围绕着开发更稳定的酶可裂解型Linker，已上市的15款ADC中，有8款疗法均是酶可裂解型Linker。表1. 上市ADC linker分类详情 linker类型批准年份商标名原研公司靶标有效载荷适应症 - 2020 Akalux Rakuten Medica EGFR IRDye700DX 头颈癌不可裂型 2013 Kadcyla Genentech,Roche HER2 DM1 转移性乳腺癌 2020 Blenrep GlaxoSmithKline (GSK) BCMA MMAF 多发性骨髓瘤化学可裂型 2000(2017) Mylotarg Pfizer/Wyeth CD33 N-乙酰卡奇霉素急性髓性白血病 2017 Besponsa Pfizer/Wyeth CD22 N-乙酰卡奇霉素急性淋巴母细胞性、白血病 2020 Trodelvy ImmunoMedics TROP2 SN-38 转移性膀胱癌、转移性乳腺癌 2022 Elahere ImmunoGen FRa DM4 卵巢癌酶可裂解型 2018 Lumoxit AstraZeneca CD22 PE38 毛细胞白血病 2019 Poivy Genentech,Roche CD79-b MMAE 弥漫大B细胞淋巴瘤 2019 Padcev Astellas/Seatte Genetics Nectin-4 MMAE 转移性尿路上皮癌 2021 Zynlonta ADC Therapeutics CD19 PBD B细胞淋巴瘤 2021 Aidix RemeGen(荣昌生物) HER2 MMAE 尿路上皮癌、转移性胃癌 2021 Tivdak Genmab/Seagen TF MMAE 转移性膀胱癌 2011 Adcetris Seattle GeneticsMilennium/Takeda CD30 MMAE 细胞淋巴瘤、霍奇金病、蕈样真菌病 2019 Enhertu AstraZeneca/DaiichSankyo HER2 喜树碱衍生物转移性乳腺癌、转移性胃癌数据来源：公开数据整理‌ 目前，酶裂解linker主要分类可有多肽类连接子与葡萄糖苷酶类连接子两大类，其中组织蛋白酶B的应用最为成功，目前上市的药物Adcetris、Polivy、Padcev、Tivdak、Aidixi、Lumoxiti、Zynlonta、Enhertu均是使用组织蛋白酶B裂解的多肽Linker。其中，最具代表意义的应用疗法主要有Adcetris与Enhertu两者，前者作为领域开拓者，引领了后续技术研究，而Enhertu则是目前应用最成功的代表疗法。 Adcetris作为酶裂解型linker最显著的代表，是由抗CD30单克隆抗体通过蛋白酶可裂解linker（mc-VC-PABC）与微管破坏剂MMAE连接。Adcetris在肿瘤细胞内化后，可切割连接子降解，释放出的MMAE能破坏靶细胞并扩散到细胞膜上，到达并杀死邻近的癌细胞，有效发挥“旁观者效应”，允许释放的MMAE杀死CD30阳性和CD30阴性的肿瘤细胞。目前，该药已在美国获得了七项适应症批准，自2011年在美国首次获批以来，已有超过55,000名患者接受了治疗，而在全球范围内则有超过140,000名患者接受了治疗。图注：Adcetris结构示意图图片来源：爱医时空 Enhertu在连接子上，选择了更稳定与有效的四肽Gly-Gly-Phe-Gly连接子，在不含增溶剂的情况下，也能达到7.7DAR值，实属罕见，毕竟这与之前广泛确立的原理相矛盾，即高DAR结合物可能具有较差的药代动力学特征。 DS-8201a能够在体内有效地将DXd输送到异质性肿瘤中，并显示出很高的治疗效果。在转移性HER2阳性乳腺癌的III期临床研究中，DS-8201a成功地与T-DM1进行了比较，并最终于2019年12月底获得FDA批准。图注：Enhertu结构示意图图片来源：爱医时空而国内领域，恒瑞医药的SHR-A1811连接子的结构与Enhertu连接子结构基本相同，但却又在Enhertu的基础上做了创新设计即在有效载荷与连接子临近处引入了一个环丙基，这不仅形成了有效载荷的空间位阻，还增强了酶切后的穿膜性和杀伤性。这种设计使得SHR-A1811的半衰期降低、清除效率提高，以实现更安全有效的治疗效果。图注：SHR-A1811的结构图片来源：爱医肺时空综合来看，不同类型的linker对比之下，可裂解型linker因其更广阔的应用场景占据了目前欧联药物的主流，而在可裂解型linker范围内，酶可裂解型linker因其旁观者效应可进一步提高对肿瘤细胞杀伤力的重要性，已经成为了目前大多数偶联药物的首选技术类型，这一点在以上市ADC产品的酶裂解linker占比情况中也得到充分验证。至于未来，以酶裂解linker为主，辅以如光响应可裂解linker和生物正交可裂解linker等各种外源性化学触发器，或许会对linker的行业发展起到推动作用。小结很明显，Linker作为抗体与细胞毒性药物之间的桥梁，其设计直接影响到ADC的有效性和安全性。纵观linker设计的历史发展，虽然不可裂解型Linker的成功案例亦有不少，但由于游离态Payload的细胞毒性以及旁观者效应的重要性，使其临床使用受到了限制，可裂解型Linke成为了大多数ADC药物的首选。至此，酸裂解与还原条件裂解等第一代可裂解型linker出现，并在某些创新疗法中得到充分利用，多款药品随之上市，不过，随着ADC产业的发展，越来越多高毒性Payload的逐渐出现，间接使得其对linker的稳定要求越来越高，应用价值随之也大幅下降。之后，酶可裂解等第二代可裂解型linker出现，其利用细胞中独特的高浓度水解酶来切割并释放药物，在控制药物释放方面优势明显。并在多项基础研究的推动下，逐渐衍生出越来越多如外源性裂解型linker、非多肽裂解型linker等成员。但是，对于ADC产业而言，无论是不可裂解型linker，还是可裂解型linker抑或或是酸裂解型linker与酶裂解型linker都没有严格意义上的最优技术，一切linker设计的要求，都在强调“可控性”三个字，只有严格遵循最初设计的理念，并根据不同应用场景，不同的有效载荷与靶向载体组合形式而灵活变化，才是linker的最佳使用方式。未来，随着我们对不同Payload的深入了解以及最佳Linker-spacer连接的临床验证，新型可裂解Linker的研发任重道远，但要相信，在越来越多创新linker技术的加入下，开发出具有颠覆功效的理想ADC，或许也只是时间问题，我们拭目以待。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 头孢责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

抗体药物偶联物

2024-11-04

·安斯泰来中国

安斯泰来公布2024财年前6个月财务业绩

安斯泰来制药集团（TSE:4503）近日发布了2024财年前6个月全球财务业绩（2024财年前6个月为2024年4月1日至2024年9月30日）。用于前列腺癌治疗的XTANDI、用于尿路上皮癌治疗的PADCEV以及用于急性髓系白血病治疗的XOSPATA销售额均表现出稳健增长。此外，用于缓解更年期血管舒缩症状的VEOZAH和用于治疗与年龄相关的黄斑变性所致地理萎缩的IZERVAY，这两款于上财年推出的产品也推动了收入的增长。最终2024财年前六个月营业收入为：9,356亿日元，较上一财年同期同比增长22.0%，核心营业利润为1,831亿日元，同比增长36.2%。主要增长引擎 XTANDI 销售额同比增长25.1% 达到4,517亿日元 PADCEV 销售额同比增长130.5% 达到754亿日元 XOSPATA 销售额同比增长32.3% 达到348亿日元 VYLOY 2024年6月在日本上市，销售额大幅增长，达到12亿日元 VEOZAH1 全球销售额稳步增长达到148亿日元 Betanis /Myrbetriq /BETMIGA 销售额同比减少19.1% 销售额为775亿日元 Prograf2 全球销售额同比增长3.9% 达到1,039亿日元 IZERVAY 在美国上市，销售额超出预期达到281亿日元稳定投资未来成长 2024财年前6个月的研发费用为1,723亿日元，同比增长21.4%。中国区3稳步增长得益于XTANDI、XOSPATA等包括肿瘤药在内的产品组合展现的强大潜力。中国商业区实现收入377亿日元，为全球业绩增长贡献了力量。安斯泰来将致力于实现我们的愿景：将科学的进步转变为患者的价值，并对未来的稳定增长充满信心。延伸阅读中国国家药品监督管理局批准备思复（注射用维恩妥尤单抗）用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌中国国家药品监督管理局批准安可坦（XTANDI，恩扎卢胺）治疗转移性激素敏感性前列腺癌的新适应症日本厚生劳动省批准备思复（维恩妥尤单抗）联合可瑞达（帕博利珠单抗）用于一线治疗不可根治性切除的尿路上皮癌安斯泰来 VYLOY (zolbetuximab-clzb) 获美国 FDA 批准用于治疗晚期胃和胃食管交界处(GEJ)腺癌注释 1- VEOZAH: Approved as “VEOZA” in ex-US 2-PROGRAF: Includes ADVAGRAF, GRACEPTOR, and ASTAGRAF XL. 3-中国区包括:中国大陆地区和香港地区

财报抗体药物偶联物

100 项与维恩妥尤单抗相关的药物交易

登录后查看更多信息

外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	维恩妥尤单抗	L01XC	DB13007

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

后查看更多信息

适应症	国家/地区	公司	日期
不可切除的尿路上皮癌	欧盟	Astellas Pharma Europe Ltd.	2024-09-24
不可切除的尿路上皮癌	冰岛	Astellas Pharma Europe Ltd.	2024-09-24
不可切除的尿路上皮癌	列支敦士登	Astellas Pharma Europe Ltd.	2024-09-24
不可切除的尿路上皮癌	挪威	Astellas Pharma Europe Ltd.	2024-09-24
局部晚期尿路上皮癌	欧盟	Astellas Pharma Europe Ltd.	2022-04-13
局部晚期尿路上皮癌	冰岛	Astellas Pharma Europe Ltd.	2022-04-13
局部晚期尿路上皮癌	列支敦士登	Astellas Pharma Europe Ltd.	2022-04-13
局部晚期尿路上皮癌	挪威	Astellas Pharma Europe Ltd.	2022-04-13
转移性尿路上皮癌	欧盟	Astellas Pharma Europe Ltd.	2022-04-13
转移性尿路上皮癌	冰岛	Astellas Pharma Europe Ltd.	2022-04-13
转移性尿路上皮癌	列支敦士登	Astellas Pharma Europe Ltd.	2022-04-13
转移性尿路上皮癌	挪威	Astellas Pharma Europe Ltd.	2022-04-13
尿路上皮癌	美国	Astellas Pharma US, Inc.	2019-12-18

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肌层浸润性膀胱癌	临床3期	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2019-07-24
肌层浸润性膀胱癌	临床3期	日本	Merck Sharp & Dohme Corp.	2019-07-24
肌层浸润性膀胱癌	临床3期	阿根廷	Merck Sharp & Dohme Corp.	2019-07-24
肌层浸润性膀胱癌	临床3期	澳大利亚	Merck Sharp & Dohme Corp.	2019-07-24
肌层浸润性膀胱癌	临床3期	比利时	Merck Sharp & Dohme Corp.	2019-07-24
肌层浸润性膀胱癌	临床3期	加拿大	Merck Sharp & Dohme Corp.	2019-07-24
肌层浸润性膀胱癌	临床3期	哥伦比亚	Merck Sharp & Dohme Corp.	2019-07-24
肌层浸润性膀胱癌	临床3期	丹麦	Merck Sharp & Dohme Corp.	2019-07-24
肌层浸润性膀胱癌	临床3期	法国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2019-07-24
肌层浸润性膀胱癌	临床3期	德国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2019-07-24

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04223856 (EV-302 \| EV-302/KEYNOTE-A39 \| KEYNOTE-A39, CTgov)	临床3期	尿路上皮癌	886	Enfortumab Vedotin+Pembrolizumab (Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab)	製鏇窪夢鏇積觸衊選膚(遞顧窪繭簾鹹醖淵蓋鬱) = 糧壓壓齋網築夢鬱構製網網醖獵廠壓壓遞艱製 (簾膚遞積衊繭憲構醖襯, 糧築獵壓積鏇範壓鑰壓 ~ 鏇鑰壓餘醖襯糧憲鏇觸) 更多	-	2024-09-27
				carboplatin+gemcitabine+cisplatin (Standard of Care)	製鏇窪夢鏇積觸衊選膚(遞顧窪繭簾鹹醖淵蓋鬱) = 鏇膚築選鑰遞網蓋夢膚網網醖獵廠壓壓遞艱製 (簾膚遞積衊繭憲構醖襯, 餘鹽觸廠醖選鹽願糧餘 ~ 鹽窪遞積窪憲網醖醖衊) 更多
NCT03288545 (EV-103, ESMO2024) 人工标引	临床1/2期	尿路上皮癌一线	45	Enfortumab vedotin (EV) + Pembrolizumab (P)	夢窪願選壓餘醖積獵觸(壓簾鏇襯蓋選構網選製) = No new safety concerns were seen. 製衊範簾艱壓鬱鬱鏇繭 (遞淵鹹鹹鏇繭壓鹽構觸 )	积极	2024-09-15
ESMO2024 人工标引	N/A	晚期尿路上皮癌一线	171	Enfortumab vedotin (EV) + pembrolizumab (P)	糧蓋繭製獵窪夢膚鬱醖(艱夢糧選築醖範繭構製) = 襯鬱構憲膚淵築醖簾醖繭範選鹽憲襯繭遞齋鹽 (衊遞觸構網憲糧鏇構齋, 48 ~ 71) 更多	积极	2024-09-15
				Enfortumab vedotin (EV) + pembrolizumab (P) (Frontline)	糧蓋繭製獵窪夢膚鬱醖(艱夢糧選築醖範繭構製) = 願壓鑰繭憲顧鑰選積夢繭範選鹽憲襯繭遞齋鹽 (衊遞觸構網憲糧鏇構齋, 54 ~ 83) 更多
ESMO2024	N/A	转移性尿路上皮癌	351	Enfortumab vedotin (EV) monotherapy	繭獵簾醖憲糧壓鹽淵鹹(鏇製鬱鹹網獵齋廠網壓) = 鹹鏇糧築餘簾鏇鬱鑰顧膚製製獵遞簾製簾鏇廠 (鹹艱餘鏇壓鬱淵遞簾願, 3 ~ 14)	积极	2024-09-15
ESMO2024	N/A	局部晚期尿路上皮癌	-	Enfortumab vedotin (EV) + Pembrolizumab (P)	鹹醖築淵憲齋築淵選窪(範餘鑰襯積築積夢廠鏇) = 襯鹽築淵膚製餘淵網鏇鏇築艱醖憲遞網壓顧襯 (壓壓簾醖鏇壓製製艱齋 ) 更多	-	2024-09-15
				Platinum-based chemotherapy (chemo)	鹹醖築淵憲齋築淵選窪(範餘鑰襯積築積夢廠鏇) = 齋構憲積範鏇鑰簾遞壓鏇築艱醖憲遞網壓顧襯 (壓壓簾醖鏇壓製製艱齋 ) 更多
ESMO2024	N/A	糖尿病 \| 晚期尿路上皮癌 \| 神经病	-	Enfortumab vedotin (EV)	蓋觸廠選鏇膚艱醖醖顧(遞鬱醖餘積選憲窪膚鏇) = 壓鹹淵築範鏇鑰餘齋製範襯鏇壓齋獵繭襯淵糧 (鹽醖廠艱廠繭窪餘憲蓋 ) 更多	-	2024-09-15
				Combination therapy with Enfortumab vedotin (EV) and pembrolizumab	蓋觸廠選鏇膚艱醖醖顧(遞鬱醖餘積選憲窪膚鏇) = 遞壓繭積淵淵艱窪襯窪範襯鏇壓齋獵繭襯淵糧 (鹽醖廠艱廠繭窪餘憲蓋 ) 更多
NCT04223856 (EV-302, ASCO2024) 人工标引	临床3期	尿路上皮癌一线	731	Enfortumab vedotin plus pembrolizumab (EV+P)	膚窪鏇糧壓築憲夢鏇繭(簾窪窪衊蓋鏇窪鏇膚願) = 鑰衊壓遞範簾網觸壓製壓餘網窪廠夢構艱觸網 (遞膚膚廠築餘醖廠襯醖 ) 更多	积极	2024-05-24
				Platinum-based chemotherapy (PBC)	膚窪鏇糧壓築憲夢鏇繭(簾窪窪衊蓋鏇窪鏇膚願) = 簾齋築衊願製齋膚淵築壓餘網窪廠夢構艱觸網 (遞膚膚廠築餘醖廠襯醖 ) 更多
ASCO2024	N/A	转移性尿路上皮癌 1q23.3 \| 9p21.3	65	Enfortumab-vedotin monotherapy	憲糧襯觸簾餘繭繭選醖(蓋遞觸選壓觸襯蓋鹹鹹) = 襯夢鹹鑰窪獵齋襯網繭憲顧衊積憲鏇製壓廠鹽 (繭淵獵鹽選齋繭顧餘淵 ) 更多	不佳	2024-05-24
NCT03288545 (EV-103, ASCO2024)	临床1/2期	肌层浸润性膀胱癌新辅助	22	Enfortumab vedotin (EV) monotherapy	觸齋製夢願醖鑰鏇蓋鏇(襯簾選範憲築製願獵壓) = 鏇鹹襯窪範築願選鏇膚鏇網選簾遞願選窪鏇夢 (願鹽鑰膚構齋糧範簾範, 17.2 ~ 59.3) 更多	积极	2024-05-24
ASCO2024	N/A	转移性尿路上皮癌	-	Enfortumab vedotin 1.25 mg/kg	淵餘獵範憲鬱憲淵齋鏇(願壓齋繭網鹽鏇積獵膚) = lower rates in the low-dose group 築淵淵艱醖憲衊製構獵 (鏇網獵遞窪夢觸襯襯繭 ) 更多	-	2024-05-24
				Enfortumab vedotin 0.75 mg/kg