Shanghai LaNova Medicines Research and Development Co Ltd

李昀 | 撰文又一 | 编辑上周（4月30日），为期六天的AACR（美国癌症研究协会）年会在芝加哥闭幕。作为领域内最重要的展示平台和交流机会，来自中国的参会者给出了足够高的关注。“每年AACR来自中国的参会者都越来越多，但今年和去年相比，感觉是爆发式的增长。亚洲面孔充斥了各种场合，尤其是一些我们擅长的领域，比如ADC。”一名参会多年的行业人士说到。根据统计，这次来参会的中国药企有111家，设计创新药246款；其中ADC就有86款，占比35%。其中不少公司，已经在今年的JPM上有过亮相。但AACR和JPM、ASCO的侧重点略有不同，因此参会目的也不同。“在JPM上，投资者是主角。公司的团队也是希望能拿到合作和资金。而AACR和ASCO则更偏向科研：其中AACR上来自公司的研发人员比较多，而ASCO来的临床医生会比较多。”“所以和JPM相比，AACR的会间谈话都是有点nerd的。”上述人士调侃道，“氛围上有细微的差别。在JPM上大家身上多少带着些任务，但是来AACR就感觉就是纯粹来上学的，聊天的都是同学。”随着今年国内资本环境没有明显转好，而出海的口子却越扩越大，因此，在学术展示和交流之外，参会企业也会尤其留心两类信息：一是MNC都在干什么；二是公司核心管线的竞品数据。“有些公司会选择在JPM上接触MNC。但在JPM上，MNC展示的一般都是比较成熟的管线；而在AACR上，你能看到这些MNC又有什么新方向。可能数据的不确定性还很高，但这正是可以合作的地方。”一名在美工作的BD说到。-01-来自MNC的消息由于AACR是很多新药和新疗法首次亮相的舞台，因此展出内容以早中期临床分析为主。其中不少展现出令人惊艳的潜力，但由于距离成功还有一段距离，因此外界关注度一般。但不可否认的是，它们提示了未来行业的可能性。比如来自勃林格殷格翰的HER2突变NSCLC新药 Zongertinib，在这次大会上就受到了很大关注。这是一种TKI类药物，最新公布的三期临床数据极其乐观：ORR高达71%，为该亚型癌症中前所未有的高水平。要知道，上一个同适应症新药Enhertu在去年的全球销售额达到了37.54亿美元。这说明虽然针对HER2这一靶点的研究已经不算新鲜，但其可能带来的商业价值还远远未饱和。而Enhertu的ORR为50%左右，仅这一点而言Zongertinib就表现出很大的潜能。同时，Zongertinib 的给药方式为口服，和注射的Enhertu相比依从性更好。“单就这一个适应症而言，Zongertinib未来成为标准疗法的可能性很大。但是技术手段不同，TKI对突变位点的要求更高，所以不太适合跨癌种。”另一款引发重点讨论的新药是来自GSK的Jemperli。年会上，GSK主要展示了这款PD-1单抗的最新治疗数据：在治疗103名dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌患者时，84名出现临床完全缓解，即没有癌症迹象，而其中82名患者未接受手术。这项研究之所以重要，是因为它给予了一种可能性：未来的癌症治疗，患者不需要手术、化疗或放疗，可以实现器官保留。纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究负责人也对这项研究高度评价：如果在更大规模的试验中证实这一结果，单独使用免疫疗法是完全可能实现的。因此，尽管dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌属于小适应症，但它提示了免疫治疗在“完全治愈”和“替代入侵式治疗”上存在很大发展空间，或许会颠覆目前局部癌症的治疗模式。K药也带来了一些新鲜的适应症。比如Keynote-689这项针对局部晚期头颈部鳞状细胞癌的临床，将患者的复发或死亡风险降低了27%。虽然和其它适应症相比，K药这次数据表现比较一般，但这是该癌种“在二十多年来的首个阳性实验”，因此对患者而言具有里程碑的意义。该适应症的上市申请正在接受FDA 优先审查，将于6月得到答复。可以看到，在这次的AACR上，曝光度比较高的还是一些老药和老靶点。也因此，不少参会者认为今年是“小年”。“今年大药企很多都是公布随访数据，没有什么FIC的新动作。之后在ASCO上会有更加详细的数据释出，目的还是为临床推广做准备。”上述参会人员说到。-02-KRAS受到关注在今年AACR上，对于KRAS这一靶点来说足以称得上是大年了。在过去几年的重要行业年会上，KRAS的风头一直被TROP2、CLDN18.2等热门靶点盖过，直到今年多个KRAS G12D抑制剂首次公布临床前或临床I期数据，并表现出优异效果，引起了各方兴趣。“KRAS G12C曾经火过一阵子，但效果相对其它治疗方式，确实没有太突出的地方。现在轮到G12D了，相对于G12C来说，它适合的胰腺癌没有太多靶向药物，所以突破的意义更大。”上述参会人员解释道。劲方医药和Verastem联合开发的VS-7375公布了一项临床前数据，显示其在治疗KRAS G12D突变的胰腺癌患者上有一定发现。研究显示，VS-7375能同时作用于KRAS 蛋白的 “开启”和“关闭”状态，这意味着无论该蛋白是否促进细胞增殖，它都能发挥作用。目前，劲方已在国内开展该药的II期临床试验，而Verastem则预计于年中开启I/IIa期试验。来自Revolution的Zoldonrasib拿出了Ⅰ期结果：在 90 例KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者中，对其中18 例可评估疗效的非小细胞肺癌患者进行分析，ORR为 61%，DCR为89%，中位缓解时间为1.4 个月，这表明药物起效相对较快，且与传统标准治疗多西他赛相比有显著提高。除了KRAS G12D以外，已有药品上市的KRAS G12C药物也在曾经困扰过的问题上有了一些突破。来自安进的Sotorasib和来自Mirati的Adagrasib都属于已经上市的KRAS G12C药物，用以治疗相关突变NSCLC，在耐药性上被市场验证为较差。而在此次AACR大会上，一些新思路提供了解决方向：比如Genprex公司的研究展示了通过基因疗法克服Sotorasib获得性耐药问题等。同时，之前KRAS G12C主要用于NSCLC的治疗，而此次AACR上的报告显示：其与EGFR 抗体Sotorasib + 帕尼单抗，Adagrasib + 西妥昔单抗）的联合治疗对结直肠癌也很有效果。两家公司都在今年对临床的最新进展做了汇报。除了上述提到的几款药物，还有礼来的LY4066434、阿斯利康的AZD0240带来了相关内容的展示。由于阶段尚早，展示内容主要集中在抗肿瘤活性上。但这两家公司切入KRAS的方式比较特别：礼来做的是泛KRAS抑制剂，旨在应对多种突变；阿斯利康做的则是TCR-T疗法。那么，这一次的KRAS热是否会是昙花一现？上述BD人士认为，这股热潮能否持续下去，还要看后续的证据支持。“接下来的ASCO上，大概率会有更多相关的数据展出。但这个领域的探索比较少，临床风险比较高，所以不太可能出现一窝蜂内卷的情况。”-03-ADC的天下和之前几届一样，这一届AACR的ADC展示，依然被中国药企承包了。而一些ADC新靶点的展示，也为这次有些沉寂的大会带来了一些变化。其中讨论度最高的就是CDH17。这一靶点虽然具有很多理想特性：比如组织特异性，但它在部分正常组织中仍有可检测水平。以前，当ADC的连接子还不够稳定时，这种研发风险较高的靶点常常被视为边缘。而如今随着ADC技术的提升，对这一新靶点的尝试也越来越多。今年的AACR上，做出相关报告的中国企业就不胜枚举：包括维立志博的LBL-054、华东医药的HDM2017、宜联生物的YL127、SOTIO Biotech的SOT109、博奥信生物的BSI-721、橙帆医药的VBC108、礼新医药的LM-350、先声药业的SCR-A008等。同样第一个开始吃螃蟹的还有基石药业的CS5006，这是同类首创、靶向全新靶点ITGB4 的ADC，目标适应症包括NSCLC、头颈鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌等。AACR上展示的临床前研究显示，CS5006在多种动物模型中均表现出强效的抑瘤作用，且耐受性良好。除了新靶点以外，不少公司在技术手段上也多有探索。比如康弘药业的KH815，就是全球首款进入临床阶段的双毒素 ADC 新药。它搭载了拓扑异构酶1 抑制剂和 RNA 聚合酶 II 抑制剂两种有效载荷，可以通过协同作用进行多维打击，从而克服传统单毒素 ADC 存在的耐药现象。再比如宜联生物开发的非内吞ADC，通过肿瘤微环境特异性酶来释放毒素，进一步打开了 ADC 药物的应用空间。尽管上述创新度较高的管线目前还处于临床前或临床早期，但它们的大部分都被高盛选为今年大会上最值得关注的中国资产。由此可以看出不仅是MNC，国外资本同样意识到了国内早期开发工作的价值所在。“这次ADC展出给我的总体感觉是，国内企业的胆子确实越来越大了。”上述BD人士由于长期不在国内，同时也不是ADC领域从业者，因此对这次的全新印象感到有些惊讶。“这说明很大情况下，‘内卷’是信心不足的结果。在积累了那么多出海的成功案例之后，感觉国内越来越放开手脚了。”就在一个月后，同样在芝加哥，另一场行业盛会ASCO也将举行。尽管大环境的向好变化很难体察，但可以肯定的是：这些公司不会停下他们前往的脚步。......欢迎添加作者交流：李昀：liyun940820

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。4月28日，金斯瑞发布公告宣布金斯瑞蓬勃生物（Probio Cayman）发生股权转让，高瓴资本及其联合体持有的蓬勃生物3亿股A类优先股将以约17亿港元转让给金斯瑞及其全资控股子公司，股权转让基于蓬勃生物整体估值16.84亿美元。本次交易的3亿股份可回溯到2021年8月19日，高瓴资本以1.5亿美元（约合12亿港元）收购蓬勃生物3亿股A类优先股，同时获得认股权证。交易完成后，金斯瑞对Probio Cayman的间接持股比例将从71.72%提升至85.09%。此次收购将强化金斯瑞在CDMO领域的技术积累和市场竞争力，并有望通过Probio Cayman与礼新医药的合作（如PD-1/VEGF双抗项目）进一步拓展收入来源。截至4月28日收盘，金斯瑞股价报11.14港元，年初至今累计涨幅约12.98%，市值约241.63亿港元。其市盈率（TTM）为1.05，显示市场对其未来盈利潜力存在较高预期。金斯瑞蓬勃生物是金斯瑞生物科技股份有限公司旗下的生物医药CDMO业务。金斯瑞蓬勃生物拥有一站式生物药研发生产平台，致力于为基因和细胞治疗药物、疫苗及生物药发现、抗体蛋白药物等提供从靶点开发到商业化生产的端到端CDMO服务。参考资料：公司公告

行业动态速览热点聚焦01武汉大学张先正团队利用口服基因编辑纳米颗粒实现结直肠癌的化学免疫治疗2025年4月23日，武汉大学张先正团队在Nature Nanotechnology（IF=38.1）在线发表题为“An orally administered gene editing nanoparticle boosts chemo-immunotherapy in colorectal cancer”的研究论文，该研究表明肿瘤坏死因子受体相关蛋白1 (TRAP1)基因的破坏导致肿瘤细胞中亲环素D的移位，该基因编码肿瘤细胞中的线粒体伴侣蛋白。推荐阅读：Nat Nanotechnol | 武汉大学张先正团队利用口服基因编辑纳米颗粒实现结直肠癌的化学免疫治疗！02全球首款鞘内给药治疗渐冻症细胞药物国内获批临床2024年4月24日，国家药监局药品审评中心（CDE）正式批准上海赛尔欣生物医疗科技有限公司“人自体多克隆调节性T细胞注射液”临床试验申请（受理号：CXSL2500094），适应症为肌萎缩侧索硬化症（ALS，俗称渐冻症）。作为全球首款通过鞘内注射Treg细胞治疗ALS的创新疗法，该突破性进展将有望扭转全球数十万ALS患者的生存现状。推荐阅读：全球首款鞘内给药治疗渐冻症细胞药物国内获批临床03饶毅创建的基因治疗公司首款AAV基因药物纳入CDE突破性治疗品种2025年4月24日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网的突破性治疗公示显示，苏州华毅乐健生物科技有限公司自主研发的1类创新药物——GS1191-0445注射液，已纳入突破性治疗品种。此品种公示期为2025年4月16日至 4月23日。这是对公司在基因治疗领域持续创新实力的高度认可，也标志着我国在血友病基因治疗领域的研发步入全球先进水平。推荐阅读：饶毅创建的基因治疗公司首款AAV基因药物纳入CDE突破性治疗品种04为开发新的RNAi工具和基因治疗药物提供了新思路，西湖大学团队首次揭示人源AGO-siRNA“剪刀”的动态切割机制北京时间2025年4月16日，西湖大学生命科学学院申恩志团队联合吴建平团队在Cell Research杂志上在线发表了题为“Mechanistic Insights into RNA Cleavage by Human Argonaute2-siRNA Complex”的研究成果。该文章首次揭示了人源AGO2（hAGO2）-siRNA复合物切割靶标RNA的独特分子机制，表明AGO-siRNA复合物需要经历精确且严格调控的构象改变，来介导高效的基因沉默。推荐阅读：为开发新的RNAi工具和基因治疗药物提供了新思路，西湖大学团队首次揭示人源AGO-siRNA“剪刀”的动态切割机制05玮美基因钟桂生教授团队建立体内转录增强子重构技术，为遗传性耳聋基因治疗提供全新方案近日，钟桂生教授团队在国际学术期刊《神经元》（Neuron）上发表了题为“Deciphering enhancers of hearing loss genes for efficient and targeted gene therapy of hereditary deafness”的研究成果，提出并验证了一种创新的体内转录增强子重构技术——ARBITER（AAV reporter-based in vivo transcriptional enhancer reconstruction）。这一突破不仅在耳蜗基础科研领域开辟了新路径，还在基因表达调控的底层机制研究和遗传性耳聋精准基因治疗中展现了巨大的潜力。推荐阅读：玮美基因钟桂生教授团队建立体内转录增强子重构技术，为遗传性耳聋基因治疗提供全新方案06Mol Ther | 高光坪团队总结AAV免疫学的复杂性与挑战2025年3月28日，马萨诸塞大学chan医学院Horae 基因治疗中心高光坪（Guangping Gao）教授团队在Molecular Therapy期刊发表标题为“The curious case of AAV immunology”的综述论文，该综述主要探讨了腺相关病毒（AAV）免疫学的复杂性，包括AAV与宿主免疫系统的相互作用、临床应用中的免疫挑战以及未来研究方向。推荐阅读：Mol Ther | 高光坪团队总结AAV免疫学的复杂性与挑战创新突破01新型 mRNA 递送系统：Molecular Therapy 揭示mRNA肿抗递送系统新途径2025年2月27日，相关研究成果以“A Universal Viral Capsid Protein Based One Step RNA Synthesis and Packaging System for Rapid and Efficient mRNA Vaccine Development”为题，发表在国际权威期刊Molecular Therapy上。推荐阅读：新型 mRNA 递送系统：Molecular Therapy 揭示mRNA肿抗递送系统新途径02Mol Ther | 面向疾病治疗的基因编辑技术的最新进展2025年3月21日，美国印第安纳大学医学院儿科系和分子医学遗传学系的Renzhi Han教授团队在Molecular Therapy期刊发表标题为“Recent advances in therapeutic gene-editing technologies”的综述论文。该综述主要回顾了基因编辑技术尤其是CRISPR系统在治疗性应用中的最新进展，包括碱基编辑器（Base Editors）和先导编辑器（Prime Editors）等新一代基因编辑工具的开发及其在临床前和临床研究中的应用，并探讨了这些技术在基因治疗领域的潜力和挑战。推荐阅读： Mol Ther | 面向疾病治疗的基因编辑技术的最新进展03Cell子刊：诺奖团队揭开CRISPR基因编辑效率之谜近日，Molecular Cell 期刊发表了最新研究揭示了背后的核心机，这项由诺奖得主 Jennifer Doudna 教授（博士后史弘略为论文第一作者）领衔的研究，究揭示了广泛 PAM 识别与基因组编辑效率之间的基本权衡，提出了高效的 RNA 引导的基因组编辑依赖于优化的两步靶标捕获过程，其中选择性但低亲和力的 PAM 结合优先于快速的 DNA 解旋。这不仅解开了 CRISPR-Cas9 基因编辑效率密码，还为设计更有效的 CRISPR-Cas 及相关 RNA 引导的基因组编辑器奠定了基础。推荐阅读：Cell子刊：诺奖团队揭开CRISPR基因编辑效率之谜04Nat Commun | AAV基因治疗在CNS中引发的剂量依赖性不良事件与DNA损伤反应依赖性促炎信号传导有关2025年4月18日，意大利米兰圣拉斐尔电镜研究所基因治疗中心的Anna Kajaste-Rudnitski教授团队在Nature Communications期刊发表标题为“AAV vectors trigger DNA damage response-dependent pro-inflammatory signalling in human iPSC-derived CNS models and mouse brain”的研究论文。该研究主要探讨了腺相关病毒（AAV）载体在人类诱导多能干细胞（iPSC）衍生的中枢神经系统（CNS）模型和小鼠大脑中引发的依赖于DNA损伤响应的促炎信号通路，揭示了AAV载体基因治疗可能引发神经毒性的内在免疫机制，并提出了潜在的干预策略以提高CNS靶向AAV基因治疗的安全性。推荐阅读：Nat Commun | AAV基因治疗在CNS中引发的剂量依赖性不良事件与DNA损伤反应依赖性促炎信号传导有关资本速递01美国卫生与公众服务部计划向 Moderna 支付 1.76 亿美元用于 mRNA 禽流感疫苗据美联社报道，美国卫生与公众服务部于2025年4月22日宣布，政府将向 Moderna 投资 1.76 亿美元，以加快研发大流行性流感疫苗。推荐阅读：美国卫生与公众服务部计划向 Moderna 支付 1.76 亿美元用于 mRNA 禽流感疫苗02总投资3亿元，国内一细胞医疗产业创新基地开业为响应京津冀协同发展国家战略，紧随“健康中国2030”的时代号角，中瑞德泰生物科技集团在定州市人民政府招商引资下，从北京走进定州，投资3亿元，建设北京当代创研生物医药产业园，以3.3万平米建筑面积，打造全国领先规模的细胞医疗产业创新基地，构建“医疗器械智造、细胞技术研发、细胞医疗创新”三大核心产业板块，形成从基础研发到产业应用的生物医药产业生态闭环。作为产业园核心载体，欧创柯亿细胞医疗集团应运而生。推荐阅读：总投资3亿元，国内一细胞医疗产业创新基地开业03浦东成立10亿元生物医药基金近日，中生引领（上海）私募投资基金（以下简称“中生引领基金”）在浦东揭牌成立，浦东创投集团、中国生物制药与国投先导、孚腾资本、杭州科百特进行基金合作方签约，并与礼新医药、益方生物、英矽智能等产业合作方签约。推荐阅读：浦东成立10亿元生物医药基金【参考资料】1.https://mp.weixin.qq.com/s/neJNv1gfTOl_cpy4w3LhtQ2.https://mp.weixin.qq.com/s/L6h1YTm9nEg8yHpcItEw3Q3.https://mp.weixin.qq.com/s/1V7XaDk6pLOHhGBTyHPBxw4.https://mp.weixin.qq.com/s/kBJYMhdDkO84AAFxnpRexg5.https://mp.weixin.qq.com/s/H2qvWI8UjdfYO9LO-48VTg6.https://mp.weixin.qq.com/s/7p-c22hwV8e83XNs3Kg5rA7.https://mp.weixin.qq.com/s/j3_rdePJnIWbqZhwajhKhg8.https://mp.weixin.qq.com/s/iEhaWZ95B6GlSy0L_IZ0yg9.https://mp.weixin.qq.com/s/34A5JPxLfvY3FxTejg-kUw10.https://mp.weixin.qq.com/s/cFwzCUxmfaEFkL9qmyq52g11.https://mp.weixin.qq.com/s/1tI6ulu00JmyYhoGtorAVw12.https://mp.weixin.qq.com/s/e0_8M9-YCdZtXzvQaMRPbQ13.https://mp.weixin.qq.com/s/uJSDjgi5Vd3DiyP-EsUSog关于派真生物