Disitamab Vedotin

摘要 抗体偶联药物(antibody-drug conjugates，ADCs)正在引领肿瘤治疗的新革命，通过结合抗体的高特异性和化疗药物的强大杀伤力，为肿瘤治疗提供了一种更加精准且有效的手段。本文综述了ADCs的研发历程、国内外上市情况、临床试验情况以及监管法规，并重点探讨了ADCs在新药临床研究申请(investi gational new drug，IND)阶段药学研究的关注点。本文旨在为ADCs的药学研究和审评提供参考，进而推动此类产品的临床转化和应用。 _ 正文 _ 抗体偶联药物(antibody-drug conjugates，ADCs)是一种新兴的靶向治疗药物。它结合了抗体药物的特异性与化疗药物的杀伤力，以提供更加精准且有效的治疗方案[1]。传统的化疗药物虽然具有强大的杀伤力，但由于缺乏特异性，往往会对正常细胞造成大量的毒性损伤，进而导致患者出现严重的不良反应[2]。相比之下，抗体药物虽然可以减少对正常细胞的损伤，但其杀伤力通常弱于化疗药物[3]。ADCs的出现为解决这一矛盾提供了可能性。如图1所示，ADCs由三部分组成: 裸抗、连接子(linker)和有效载荷(payload)。 ADCs通过其裸抗部分能够特异性地识别并结合到肿瘤细胞表面的抗原，然后被肿瘤细胞内吞形成内吞囊泡。随后，内吞囊泡会与溶酶体融合，ADCs发生降解并释放出毒性药物分子，从而促使肿瘤细胞凋亡[1]; 此外，毒性药物分子还可能从肿瘤细胞中释放出来，进而杀伤周围的肿瘤细胞，该过程被称为“旁观者”效应[4]。由于其独特的作用机制，ADCs既可以保证疗效，又能减少对正常细胞的损伤。然而，ADCs的研发并不简单。首先，裸抗的选择和生产是一大挑战，因为裸抗需要具有高度的特异性和亲和力，才能精确地识别并结合到肿瘤细胞[5]。其次，连接子和有效载荷的设计及其合成也是一大难题。连接子需要在保证连接稳定性的同时，能在合适的条件下释放有效载荷[6]。而有效载荷则需要具有足够的杀伤力，且其毒性特性需要与裸抗的靶向性相匹配[6]。此外，ADCs的生产过程繁琐复杂，涉及生物技术和化学技术的结合，质量控制难度大[7]。因此，ADCs的药学研究是一项重要且复杂的工作，需要深入研究和探讨。本文将详细分析和讨论ADCs产品的国内外上市及临床申报情况、监管现状以及新药临床研究申请(investigational new drug，IND)阶段药学研究的关注点，以期为ADCs产品在IND阶段的药学研究和审评提供参考。 1 ADCs产品国内外上市及申报情况 1.1 国内外已上市ADCs产品概述 截至目前，全球已有15款ADCs产品上市(见表1)。通过对这些产品的分析，我们可以清晰地归纳出ADCs产品的发展历程。主要分为以下几个阶段: 概念提出期与早期探索(20世纪初至20世纪70年代)、第一代ADCs的兴起与挑战(1980—2000年)、第二代ADCs的发展与成熟(2011—2013年)以及第三代ADCs的创新与突破(2019年至今)。 概念提出期与早期探索(20世纪初至20世纪70年代): ADCs的概念并非近年才出现，早在20世纪初，德国科学家、诺贝尔医学奖得主PaulEhrlich就已经构思了ADCs的基本理念，并形象地将其称为“魔法子弹”[8]。然而，直到20世纪50年代，ADCs的研究才开始取得实质性进展。1958年，Mathe率先实现了鼠抗白细胞免疫球蛋白与甲氨蝶呤的偶联，并将其应用于白血病的治疗[9]。20世纪50年代后期至70年代，临床研究中开始出现偶联了有效载荷(如放射性核素、毒素或药物)的鼠单克隆抗体或多克隆抗体。由于抗体的免疫原性及其制备技术等一系列挑战，ADCs的研究进展缓慢，几十年间几乎没有显著突破。 第一代ADCs的兴起与挑战(1980—2000年): 随着1975年单克隆抗体的诞生和后续人源化抗体的出现，ADCs的研究逐渐走上正轨。20世纪80年代，第一个基于嵌合人源化单克隆抗体的ADC应用于癌症模型研究[1]。2000年，第一代ADCs产品Mylotarg获得了美国FDA批准，用于治疗急性粒细胞白血病。然而，由于靶向性、偶联技术和有效性等多个问题，这款药物在血液中的稳定性不佳，毒素小分子容易提前释放，这导致了严重的毒副反应，并最终在2010年被撤市。 第二代ADCs的发展与成熟(2011—2013年): 尽管面临困难，科学家们并未放弃对ADCs的研究。经过10余年的努力，2011年，新型ADCs产品Adce tris获得了美国FDA的批准，用于治疗间变性大细胞淋巴瘤。2013年，另一款ADCs产品Kadcyla也获得了美国FDA的批准，用于治疗HER-2阳性转移性乳腺癌。这2款药物的成功上市标志着第二代ADCs产品的诞生。相比于第一代产品，它们在肿瘤细胞靶向性、偶联技术稳定性以及细胞毒素小分子有效性等多个维度上都有了大幅改善。 第三代ADCs的创新与突破(2019年至今): 2019年，Polivy和Enhertu的相继上市标志着第三代ADCs产品的出现。定点偶联技术的采用使得药物抗体比值(drug-antibody ratio，DAR)均一化，这也带来了更少的脱靶毒性和更好的药动学效率。同时，完全人源化抗体的使用可以进一步降低免疫原性。值得一提的是，2021年，荣昌生物公司的爱地希成为了中国首个原创ADCs产品获得批准上市。这也是我国首个同时获得了美国FDA和中国国家药品监督管理局突破性疗法认定的ADCs产品。 1.2 ADCs产品的临床试验情况 截至2024年3月27日，在国际临床试验注册平台(http: //www. clinicaltrials. gov)上开展的与ADCs相关的临床试验共计281项(关键词: antibody-drug conjugate)[10]。其中，美国以189项位居首位，中国以51项位居第2，欧盟和澳大利亚分别有15和7项。同时，我们统计了每年新增的ADCs临床试验数量(见图2)。1995—2023年，新增的ADCs临床试验数量呈快速增长趋势。在近10年(2014—2023年)中，新增的ADCs临床试验数量的年化增长率达到了13.43%。 如表2所示，按照适应证进行排序，研究频次排名前5的分别是乳腺癌(59次)、实体瘤(51次)、淋巴瘤(42次)、卵巢癌(18次)及白血病(18次)，其余主要为其他类型癌症。此外，ADCs的临床研究也在拓宽适应证类型，包括轻链淀粉样变性(light chain amyloidosis)、弥漫性皮肤系统性硬化症(dif fuse cutaneous systemic Sclerosis)和大动脉炎(taka yasu arteritis)等。目前，ADCs的临床研究主要集中在早期阶段，但已有多项临床研究进入了Ⅲ期(36项)或Ⅳ期(1项)临床研究。 2 国内外对ADCs产品的监管情况 不断攀升的ADCs产品的临床试验申请数量以及ADCs固有的大分子与小分子结合的复杂模式给监管带来了更多挑战，在ADCs产品的设计过程中，需要对裸抗、连接子、有效载荷进行选择并合理组合，不断优化偶联方式与偶联位点，不同的ADCs产品呈现出巨大的差异，这就导致了其生产工艺及质量属性具有个性化的特点，也使质量控制成为了研发的重点和难点，因此业界亟需更为科学与全面的监管体系来规范ADCs产品的研发与生产。 2.1 我国对ADCs产品的监管情况 目前，我国针对ADCs产品发布了《抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则》《抗体偶联药物非临床研究技术指导原则》及《抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则》，提出了ADCs开发过程中对靶抗原、抗体、连接子、有效载荷、原液、制剂的不同考量及关注要点。其中，药学研究方面，有效载荷-连接子部分的质量控制可参考化学药物相关指导原则，如《化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则》《化学药物杂质研究技术指导原则》《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》《手性药物质量控制研究技术指导原则》以及ICH等相关指导原则; 裸抗部分的质量控制可参考《中华人民共和国药典》及相关指导原则，如《人用单克隆抗体质量控制技术指导原则》、ICH等; ADCs原液及制剂则应关注偶联引起的关键质量属性的控制。 2.2 美国对ADCs产品的监管情况 美国FDA发布了ADCs药物的临床药理行业指南“Clinical Pharmacology Considerations for Anti body-Drug Conjugates Guidance for Industry”，但尚无药学方面的指导原则，目前抗体、原液和制剂可参考生物制剂相关指南，有效载荷及连接子可参考对小分子化学药的要求。在美国，ADCs产品的药学审评涉及生物制品办公室(Office of Biological Prod ucts，OBP)和新药质量评价办公室(Office of New Drug Quality Assessment，ONDQA) 2个部门，其中，OBP负责ADCs抗体的审评，ONDQA负责有效载荷及连接子的审评，最终由OBP和ONDQA共同完成原液和制剂的审评。 3 ADCs产品的药学研究关注点 3.1 裸抗部分 3.1.1 上游构建方面 上游构建是保障ADCs产品质量与安全性的首要环节。首先，应明确目的基因的来源及序列信息，并对目的基因序列进行优化以提升蛋白质的表达和功能。目的基因合成和构建后，通过测序方法进行验证，确保其与预期一致。其次，需关注宿主细胞的来源、特性，并确保其经过适当的无血清驯化。表达载体的设计和构建是实现目的基因高效表达的核心，需确保所选用的功能元件能够促进目的基因在宿主细胞中的高效表达，并通过测序等方法验证表达载体序列与理论序列一致。 此外，应关注细胞库的建立和稳定性，如主细胞库(MCB)、工作细胞库(WCB)以及生产终末细胞库(EOPC)的建立过程，包括冻存条件、密度、体积、数量和批号等信息，并开展细胞库的稳定性研究，评估其在传代和贮存过程中的生长稳定性、表达稳定性、遗传稳定性。根据《中华人民共和国药典》2020年版要求，对细胞库开展全面的检定，包括细胞鉴别、微生物检测、内外源病毒因子检测、逆转录病毒检测等，以确保最终产品的安全性。生产工艺的模拟和优化有助于确保产品在商业化生产中的稳定性和一致性，药学研究应根据稳定性研究结果(细胞生长、蛋白表达、遗传稳定性及病毒安全性)优化生产工艺，并合理拟定限传代次。此外，由于单克隆细胞株的筛选和评估是确保生物制品一致性的关键，应通过科学的方法筛选出合适的细胞株，并评估其生产能力和产品质量，同时采用多种方法进行单克隆性确认。 3.1.2 生产用原材料方面 ADCs产品的生产过程涉及不同类型原材料的使用，原材料的来源与用途需被明确记录和追踪，以确保其质量和供应的连续性。同时，制定严格的内控标准，包括对原材料的纯度、活性、安全性等关键指标进行质控，并提供质量分析证书(certificate of analysis，COA)，以满足生产的具体要求。安全性检测是另一个不可忽视的方面，特别是对于动物源性物料，必须进行牛海绵状脑病(bovine spongiform encephalopathy，BSE)和传染性海绵状脑病(transmissible spongiform encephalopa thy，TSE)风险评估，以确保原材料不会引入任何传染性疾病的风险。此外，对生产用原材料开展全面的风险评估，建立和完善原材料分级管理体系，是确保原材料风险可控的有效手段。 在原材料供应链中，可能涉及原材料变更，这要求进行充分的评估和验证工作，以确保新旧原材料的质量和安全性相当，甚至新采用的原材料更优。对于企业自产的原材料，申请人需提供完整的药学研究资料，包括生产工艺和质控信息等。 3.1.3 裸抗生产工艺方面 裸抗生产工艺流程主要涉及上游细胞培养工艺的种子复苏、逐级扩增、生产培养和收获澄清等步骤以及下游纯化工艺中的亲和层析、离子交换层析和除病毒过滤等关键技术。通过对关键工艺步骤及其参数的控制，以确保抗体中间体的质量和纯度。未处理收获液检测是评估产品微生物安全性的重要手段，需要对病毒、支原体、真菌和细菌等潜在污染物进行全面监测。此外，病毒去除/灭活验证是确保生物制品安全性的关键环节，要求涵盖不同模式病毒，常见的如小鼠细小病毒(minute virus of mice，MVM)、异嗜性小鼠白血病病毒(xenotropic murine leukemia virus，X-MuLV)等; 并应在最差条件下评估病毒的安全系数，以验证生产工艺中病毒去除或灭活步骤的有效性。 在工艺稳健性和批间一致性方面，通过持续的工艺优化和数据分析，可以提高生产过程的稳定性，确保产品质量的一致性。同时，工艺变更管理要求对任何工艺调整进行严格的评估和验证，以保障变更后工艺的质量和安全性。对于生产规模放大或生产场地转移等情况，由于其可能会对产品质量产生潜在影响，因此需要采取措施确保不同规模和场地下生产的产品均符合质量标准。此外，如果涉及委托生产，应加强对受托生产企业的审计和监督，建立完善的质量管理体系，保障临床受试者的安全。 3.1.4 裸抗质量研究方面 对于裸抗的质量控制，涉及从分子结构到生物学功能等诸多层面。首先，需确认裸抗的一级结构，即氨基酸序列，并通过高级结构分析确保其正确折叠及功能，对于游离巯基和二硫键错配情况需重点关注。其次，对裸抗的翻译后修饰，如糖基化、磷酸化以及潜在的脱酰胺化或天冬氨酸异构化等，进行深入分析，以保证其生物活性和稳定性与预期相符。由于裸抗的糖基化发生在细胞培养阶段，其修饰类型及水平可能受到下游纯化影响，除非偶联过程直接涉及到糖链，否则ADCs原液和制剂生产过程都不会影响糖基化。因此，重点控制裸抗的糖基化修饰[11]。生物学活性评估包括抗原结合活性、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)和补体依赖的细胞毒性(complement dependent cyto toxicity，CDC)研究，是确保疗效的重要环节。此外，纯度和杂质控制是保证裸抗安全性和有效性的关键，对于分子大小异质体和电荷变异体，需关注其对于产品安全性和有效性的影响。工艺相关杂质也应进行限度控制，如蛋白质A残留、外源性DNA残留、宿主细胞蛋白质残留、消泡剂、胰岛素和筛选剂等，以避免这些杂质对产品安全性和有效性产生负面影响。裸抗下游纯化的清除能力可减少外源性DNA残留和宿主细胞蛋白质残留，而ADCs原液和制剂的生产均不是这些杂质的重要来源，因此在裸抗部分加以重点控制。对于可能存在的微生物安全问题，需对裸抗的微生物限度及细菌内毒素含量进行控制。在此基础上，制定和完善裸抗的质量标准，确立纯度、杂质、生物学活性等关键质量属性的标准限度，并通过积累多批次数据合理拟定各检项标准限度的范围。同时对分析方法进行初步的验证，包括准确性、精密度和专属性等关键项目。 3.1.5 裸抗稳定性研究方面 参照生物制品稳定性研究的有关指导原则，对裸抗开展长期、加速稳定性研究，以评估其在整个有效期内的稳定性表现; 开展不同影响因素(如高温、光照、振荡、冻融、pH变化、氧化等)的稳定性研究，为确定最佳储存和运输条件提供数据支持。同时，在检项中应增加微生物限度考察，确保裸抗在储存过程中的微生物安全性。稳定性研究结果应能支持Ⅰ期临床试验。 3.2 有效载荷-连接子部分 有效载荷指的是药物到达肿瘤细胞、肿瘤微环境或其他靶细胞后发挥作用的小分子，目前最常见的是小分子细胞毒性药物; 而连接子指的是使裸抗与有效载荷稳定连接的化学结构。 生产工艺方面，要重点关注起始物料的选择和生产工艺，基于ICH Q11指南的要求，对于起始物料和中间体加强质量控制，减少潜在杂质的引入[12]。 结构确证方面，应采用各种分析技术(如核磁共振、质谱、红外光谱等)确证有效载荷和连接子的化学结构，包括平面结构和立体构型。 质量研究方面，深入分析生产过程中可能产生的杂质，包括有机杂质、无机杂质、元素杂质、基因毒性杂质、降解杂质、残留溶剂等，参考ICH Q3指南的要求，并制定合理的杂质限度。对于含有手性中心的化合物，需重点关注手性杂质的研究和控制; 对于可与抗体偶联的各种衍生杂质，关注检查方法的专属性，保证拟定方法对各种潜在杂质可有效分离、检出。对于实际检出量较高的杂质进行结构鉴定，必要时作为特定杂质订入各质量标准。总之，杂质含量应控制在药理毒理研究的安全范围内。确保有效载荷和连接子的质量满足临床研究标准也至关重要，包括对外观、纯度、有关物质(特定和非特定杂质)、残留溶剂、水分和含量等方面的严格质量控制。同时，还需建立和完善质量标准，并通过方法学验证以确保检测的准确性和可靠性。此外，连接子与裸抗中的某些残基反应形成共价键的能力理应得到重视。 对有效载荷和连接子也应开展稳定性研究，以确保最佳的储存条件和有效期，稳定性研究结果应支持临床试验期间的研究。在临床研究过程中，根据技术要求和工艺认知的深入，要不断优化生产工艺，并进行批量放大研究和验证，以满足临床试验和后续商业化生产的需求。需要注意的是，用于临床的有效载荷-连接子样品的生产应在符合GMP条件下制备。 3.3 ADCs原液和制剂部分 3.3.1 ADCs原液和制剂生产工艺方面 ADCs原液和制剂的生产工艺与裸抗的生产工艺相比，有诸多方面的差异。首先，ADCs原液需对偶联工艺进行重点关注，研究偶联反应的条件，如抗体浓度、还原剂与抗体的摩尔比、连接子-载荷与抗体的摩尔比、pH值、还原时间、偶联时间等，以确保有效载荷连接子与抗体的有效偶联。同时在中间体和关键质量属性控制环节，ADCs原液需对DAR值、游离小分子药物含量等进行监控，这些是评估偶联效率和产品质量的关键指标。对于ADCs原液和制剂来说，还需要额外关注工艺相关杂质，如小分子药物残留、连接子残留、溶剂残留等，并进行相应的去除和安全性评估。同时，ADCs制剂需要进行处方开发，包括辅料的选择和使用，确保辅料的质量和安全性，考虑辅料与小分子药物的相容性以及辅料对ADCs制剂稳定性的影响。在工艺验证研究方面，无菌工艺模拟也应被纳入开展。 对于工艺稳健性、批间一致性、工艺变更管理、生产规模及转移和委托生产管理的要求，则与裸抗部分保持严格的一贯要求，确保产品的质量一致性和临床安全性。在ADCs药物开发中，经常涉及不同类型的变更，如原材料或中间体供应商变动、处方工艺调整、生产规模扩大、生产场地更迭以及质量标准更新等。多数变更应根据风险评估的基本原则，并参照ICH Q5E等相关指南，通过开展可比性研究来确认其影响，尤其重视变更前后关键质量属性的差异[12]。对于临床试验期间发生的重大变更，申请人应主动及时地与监管机构进行沟通交流。 3.3.2 ADCs原液和制剂质量研究方面 在结构及理化性质表征模块，除了一级结构、高级结构、翻译后修饰、生物学活性、纯度和杂质、微生物安全这些裸抗常规的关注点外，对于ADCs原液还需额外关注偶联位点、DAR值、药物载药量分布等。其中药物载药量分布环节，由于赖氨酸偶联、半胱氨酸偶联及位点特异性偶联等偶联技术所形成的DAR值分布有明显差异，应加以区分。此外，对于产品相关杂质，应开展对于未偶联裸抗、杂质偶联ADCs、空载连接子、游离小分子、有效载荷-连接子中间体等的检测; 对于工艺相关杂质，要额外开展还原剂残留、偶联试剂/酶残留、有机溶剂残留等检测。 对于ADCs原液和制剂的质量标准及其限度的制定，除了考虑抗体类产品的常规检测项外，还需将DAR值、药物载药量分布、未偶联抗体含量、游离小分子含量等纳入检测项。临床试验期间要持续完善质量标准，同时积累多批次数据合理拟定各检项标准限度范围。 关于ADCs对照品，需关注ADCs对照品的详细来源、标定研究、验收标准、检测报告、稳定性研究结果，如使用多批次对照品，要关注其可溯源性。 3.3.3 ADCs原液和制剂稳定性研究方面 参照生物制品稳定性研究的有关指导原则，对ADCs原液和制剂开展长期、加速稳定性研究，并根据情况有选择性地开展影响因素研究，以评估其在整个有效期内的稳定性表现。在稳定性考察项目中，ADCs原液除了裸抗稳定性研究包含的考察项目，还应特别关注偶联所产生的稳定性问题，如DAR值的变化、新的产品相关杂质等。由于偶联过程中引入了化学结构，ADCs原液通常对光照和温度更为敏感，应加以重视; 同时，ADCs原液和制剂的降解途径可能与裸抗不同，需特别关注由于偶联产生的新降解产物和降解途径。 对于ADCs制剂需开展使用稳定性研究，模拟临床使用条件，评估ADCs制剂在稀释、配伍、输注等过程中的稳定性，确保产品在临床使用过程中保持其疗效和安全性。临床研究用样品的保存、运输和使用均应有稳定性研究数据的支持。 3.3.4 内包材方面 裸抗、ADCs原液和制剂所使用的包装材料，需确保来源明确并符合质量标准，包括对供应商的严格评估和对包材类型、材质、规格的信息收集。其次，开展初步的包材相容性研究，评估其化学惰性、物理稳定性和生物相容性，以确保包材不会影响产品的稳定性，同时防止产品成分从包材中迁移。 3.4 药学研究变更方面 在ADCs的开发过程中，常涉及生产用原材料的变更、处方工艺的调整、生产规模的扩大、生产场地的转移以及质量标准的更新等。面对这些变更，开展可比性研究是至关重要的。可比性研究应以风险评估为基础，并遵循ICH Q5E等相关指南的要求，重点监测变更前后关键质量属性的波动。由于ADCs自身的复杂性，制定和实施变更应更加审慎。如上游生产工艺的变更所造成的裸抗、有效载荷的质量属性差异，这些差异是否会对后续的偶联工艺或ADCs的关键质量属性造成不利影响。此外，在临床研究开展过程中，任何重大变更应及时与监管机构进行沟通和交流，确保变更的透明性和科学性，从而保障ADCs的安全性和有效性。 4 结语 随着ADCs在肿瘤治疗领域的快速发展，其独特的作用机制和广阔的应用前景受到了广泛关注[13]。本文综述了ADCs的研发历程、国内外上市情况、临床申报现状以及监管法规，并重点探讨了IND阶段药学研究的关注点。在IND阶段，药学研究的核心在于确保ADCs产品的安全性。从裸抗的选择和生产、连接子和有效载荷的设计到ADCs的生产过程和质量控制，每一步都需严格把关。我们期待通过不断的技术创新和深入研究使ADCs产品能够为患者带来更多的治疗选择。同时，监管机构和科研人员应通力合作，确保这类创新药物的安全性和有效性，让更多患者受益于这一革命性的治疗手段。 参考文献 详见《中国新药杂志》 2025年 第34卷第1期 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

摩根大通医疗健康年会（J.P. Morgan Healthcare Conference），即JPM大会，作为全球规模最大、最具影响力的医疗健康投资与合作会议，自1993年首次举办以来，历经三十余载，已成为医疗健康行业年度盛会。每年，世界各地的生物医药企业高管、专家学者、投资人士等齐聚一堂，分享最新研究成果、探讨行业趋势、寻求合作机遇。 在这样的行业顶级舞台上，中国药企带着创新的锋芒与不懈的努力，踏上蝶变之旅，在国际舞台与全球同行激烈竞逐！ 作者｜momo   01   百济神州——聚焦肿瘤领域，即将迈入全球增长期 1月14日，百济神州在JPM大会上进行了题目为“An Inflection Point”的报告。报告指出，历经15年砥砺前行，百济神州已稳健迈入关键转折点，即将开启全球增长新篇章。其在2024年成绩斐然（图1），第三季度单季度收入强势突破10亿美元，同时有力推进 13 种新分子实体进入临床阶段，30多项肿瘤临床管线正在推进，这些里程碑式成果为后续发展筑牢根基。  图1.百济神州2024年里程碑式成果 在研发策略层面，百济神州独辟蹊径。组建超 3600 人的全球化内部临床开发团队成效显著，临床试验去CRO化进程加速。使用CRO的比例从2019年77%锐减至2024年5%，成功实现降本增效，大幅缩短临床概念验证周期，有力提升研发回报（图2）。  图2.百济神州已稳健迈入关键转折点 在核心产品方面，泽布替尼在全球市场表现卓越，已在72个国家和地区获批上市。在美国慢性淋巴细胞白血病（CLL）市场独占鳌头，销售额持续飙升（图3），2023年破10亿美元，2024年第三季度同比激增93%。其后续研发不断深化，如BGB – 16673（BTK蛋白降解）等项目积极推进，在耐药性攻克与疗效提升方面潜力巨大，有望重塑 BTK 抑制剂市场格局，引领血液肿瘤治疗新方向。  图3.泽布替尼销售额飙升 此外，百济神州还披露了其最新研发管线布局（图4），包括25款1期阶段管线，8款2期和7款3期阶段管线，涵盖了小分子、抗体、抗体偶联药物（ADC）、蛋白降解药物CDAC等多种分子类型。2025 - 2026年期间百济神州多项产品有重要进展节点，包括泽布替尼的临床研究分析、替雷利珠单抗新适应症提交与批准等，未来将巩固血液学领导地位、加速内部研发管线推进，并全力提升财务业绩表现。 图4.百济神州管线布局   02   再鼎医药——旧绩为基，新程启幕 再鼎医药创始人、董事长兼首席执行官杜莹博士在2025年JPM大会上携最新进展与未来规划重磅登场，全方位展示了其在创新药领域的深厚实力与战略布局。2024年再鼎医药斩获多项里程碑式成果（图5）。在中国市场，公司成功收获4项新药上市申请（NDA）批准，丰富其产品管线。同时，针对精神分裂症的药物KarXT已经向中国NMPA递交了监管申请，有望在2025-2026年获批上市。此外，再鼎医药全力推进具有“同类首创”和“同类最佳”潜力的全球研发管线，持续拓展创新药的边界。 图5.在鼎医药2024年主要成就 2025年将是再鼎医药的“变革之年”（图6）。多款在研管线即将迎来新的临床数据披露，部分新药获批上市并启动商业化的计划也在稳步推进，进一步提升市场影响力。此外，再鼎医药将积极开展全球BD授权合作，通过与外部伙伴的携手，整合资源，加速创新成果转化。 图6.2025年将是再鼎医药的“变革之年” 再鼎医药早期在研管线聚焦实体瘤和自身免疫性疾病两大领域，肿瘤领域重磅产品ZL – 1310（DLL3 ADC）将于2026年提交二线治疗小细胞肺癌适应症的加速批准申请，并有望在2027 - 2028年在美国商业化。与此同时，处于1期临床研究阶段的ZL – 1218（CCR8），以及预计在2025年获批临床试验申请（IND）的ZL – 6301（ROR1 ADC）、ZL – 6201（LRRC15 ADC）、ZL – 1503（IL-13/IL-31）三款产品，共同构建起了再鼎医药坚实的早期研发矩阵。不仅如此，2025 - 2026年，再鼎医药预计有3个潜在重磅药物获批上市（图7）。  图7.2025 - 2026年再鼎医药预计有3个潜在重磅药物获批上市 展望未来，再鼎医药将在2025 - 2026年将迎来高速成长浪潮。2027-2028年实现首个具有全球权益的项目ZL-1310商业化，2029年后通过内部新药开发和业务拓展持续增长。此外，公司预期在2025年底前实现盈利，到2028年手握15个商业化产品，攀登20亿美元营收高峰。   03   信达生物——迈进双极驱动和全球创新发展新时期 信达生物集团创始人俞德超博士发表专题演讲，分享公司最新业务进展和展望。报告指出信达生物正稳步迈进第二个十年战略发展期（图8），全力朝着全球创新与可持续增长的目标奋勇前行。  图8.信达生物正迈进第二个十年战略发展期 在肿瘤学板块，信达生物的“IO + ADC”战略成效显著，极大地巩固了其在“PD - 1 + 精准治疗”领域的领先地位。旗下的达伯舒（Tyvyt®）作为中国PD - (L)1领域的佼佼者，已开展20余项联合临床试验，为肿瘤治疗开辟新路径（图9）。同时，多款ADC药物研发进展顺利，如 IBI354（HER2 ADC）、IBI3009（DLL3 ADC）、IBI343（CLDN18.2 ADC）等，部分已获突破性疗法认定（BTD）或已进入关键临床试验阶段，为肿瘤患者带来新希望。  图9.利用“IO + ADC”战略改变癌症治疗 信达生物全面覆盖肥胖/超重、高脂血症、2 型糖尿病（T2D）、非酒精性脂肪性肝病（MAFLD）、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、银屑病、甲状腺眼病（TED）等多个疾病领域（图10）。重点产品 Mazdutide（GCG/GLP-1）在肥胖和超重人群的治疗中成绩斐然，目前围绕该产品的多项临床试验正在有序推进；Teprotumumab（IGF - 1R）有望成为中国首个针对甲状腺眼病的特效药物；Picankibart（IL - 23p19）在银屑病治疗方面表现卓越，达到同类最佳水平。  图10.信达生物全面多个疾病领域 2025年公司有7款药物计划递交新药上市申请或关键临床进行中，7款创新管线计划启动关键注册临床（基于PoC数据），为公司快速增长持续提供强劲动力。此外，具有全球潜力的创新分子将陆续读出PoC数据、新靶点、新技术产品进入临床，向2030年“成长为国际一流的生物制药公司”的愿景迈进。   04   荣昌生物——创新驱动多元布局，多款重磅产品蓄势待发 荣昌生物联合创始人、首席执行官房健民博士发表演讲，展示了其强大的研发实力与广阔的发展前景，公司凭借泰它西普和维迪西妥单抗两款商业化产品奠定基础，同时拥有 30 +项临床试验、6款临床阶段新分子和 30款pre-IND 阶段项目，构建起坚实的创新驱动平台（图11）。  图11.坚实的平台驱动创新和盈利能力 2025年，公司将迎来一系列重要进展。泰它西普已获批系统性红斑狼疮和类风湿关节炎适应症，重症肌无力适应症上市申请已递交，有望 2025 年二季度获批。另有5 +适应症处于3期临床，8 +适应症处于研究启动或计划阶段（图12）；维迪西妥单抗已有胃癌、尿路上皮癌获批上市，其治疗 HER2 阳性肝转移晚期乳腺癌的上市申请已被受理并纳入优先审评，且至少有15项临床研究在全球推进，还积极探索与PD - 1抑制剂、化疗等的联合方案用于多种实体瘤治疗。 图12.泰它西普最大化商业潜力 在抗肿瘤研发布局方面，荣昌生物有6款临床阶段癌症治疗药物正在开展近30项临床研究，涵盖尿路上皮癌、宫颈癌、乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌等适应症。其中RC88靶向MSLN 的ADC药物获 FDA 快速通道资格治疗铂耐药复发性卵巢癌；RC148为PD - 1/VEGF双抗，非小细胞肺癌研究已进入2期；RC108靶向c - MET的ADC产品有联合EGFR抑制剂的3期临床研究计划；RC118 靶向CLDN18.2的ADC联合PD - 1或RC148的2期研究正在入组且疗效良好；RC248 靶向DR5的ADC治疗 DR5 + 非小细胞肺癌 1 期临床研究正在推进（图13）。 图13.关键肿瘤试验 荣昌生物后续将继续探索ADC+PD-1、ADC+化疗、ADC+双抗等不同的联合疗法组合，加强下一代技术平台的开发和能力建设，包括探索新的有效载荷、二价连接器、特异位点偶联等、通过新技术增强ADC的安全性和疗效等。   05   科伦博泰——国内ADC赛道的先行者， 成为世界一流Biopharma 科伦博泰作为国内ADC赛道的先行者，拥有30多款在研管线资产，涉及肿瘤、免疫等领域，超10款产品处于临床研究阶段，4款产品的6项适应症已递交NDA，2款产品已商业化。其建立的一体化ADC研发平台OptiDC™保证了创新产品的核心竞争力，打造了11款ADC产品（图14），包括已获批上市的芦康沙妥珠单抗（Sac-TMT）和两项NDA已受理的靶向HER2的A166。  图14.ADC在研管线资产 “优化创新”构想及平台驱动的管线开发策略是其在ADC领域保持领先的关键。科伦博泰基于“多管齐下”战略，在肿瘤领域朝着“取代化疗”和“超越化疗”推进ADC平台（图15），在非肿瘤领域探索ADC治疗潜力。通过多种技术手段开发相关疗法，已成功设计出7款早期临床研发阶段的ADC药物或衍生物，还在开发治疗非肿瘤疾病的ADC。 图15.ADC研发平台OptiDC™ 此外，多项非ADC资产也在积极推进，PD-L1单抗塔戈利单抗已获批上市，EGFR单抗A140的NDA被受理，RET抑制剂A400和TSLP单抗SKB378与海外公司合作开展注册临床研究（图16）。  图16.非ADC在研管线资产 2024年，科伦博泰取得了多项里程碑进展，两款创新产品国内获批上市、4项NDA及7项IND被受理、多项关键临床研究启动、芦康沙妥珠单抗获突破性疗法资格认定及重要临床数据公布等；未来，科伦博泰将继续深化国际合作，提升创新管线全球估值，扩大ADC领域优势，推出更多候选药物进入临床验证，以实现成为全球领先Biopharma的目标。   06   传奇生物——CAR-T疗法创造传奇， 11款细胞疗法稳步推进 在2025年JPM大会上，传奇生物首席执行官黄颖博士进行了题为“Transforming Cancer Care”的报告，全面展示了公司的发展情况。 传奇生物是CAR-T细胞疗法领域的先驱之一，除已获批的西达基奥仑赛（Carvykti）外，构建了包含11条早期研发管线的CAR-T细胞治疗产品组合（图17），涉及血液系统恶性肿瘤、实体瘤、自身免疫疾病等领域，并与强生、诺华等达成合作。 图17.传奇生物公司概况 西达基奥仑赛是其与强生共同开发的首个在多发性骨髓瘤中显著延长OS的靶向BCMA CAR-T疗法。2024年治疗效果取得显著进展，截至目前，全球已有超过4500名患者接受了西达基奥仑赛的治疗，2024年Q3销售额达到2.86亿美元，前三季度累计销售额高达6.29亿美元（图18）。公司拥有多样化的同种异体疗法技术平台，包括非基因编辑通用型CAR-T和CAR-NK等异体平台及内部抗体筛选和工程能力，以克服实体瘤治疗挑战。 图18.西达基奥仑赛是一款靶向BCMA CAR-T疗法 在传奇生物最新的研发管线中（图19），处于1期或临床前研究阶段的11款产品涉及多个创新靶点，适应症广泛，涵盖自身免疫性疾病、非霍奇金淋巴瘤、小细胞肺癌、急性淋巴细胞白血病等。其中，LB2102是靶向DLL3的CAR-T疗法，与诺华签订全球许可协议，具有创新设计和独特机制，已获美国FDA孤儿药资格并启动临床试验；LB1908（LCAR-C18S）是靶向CLDN18.2的CAR-T细胞疗法，利用专有VHH抗体设计，已在美国开展临床试验并招募受试者。  图19.传奇生物研发管线 传奇生物后续将继续致力于西达基奥仑赛的适应症的早期治疗扩展，开发血液学/肿瘤学领域创新疗法；预计在未来几年将在产品商业化、生产制造及临床研发领域迎来多个里程碑。   07   药明系——聚焦CRDMO模式，未来依旧可期 药明康德全力打造全球顶尖的医疗健康开放平台，全球布局广泛，在9个国家拥有32个基地。超6000家活跃客户是公司达成耀眼成绩的坚实基础，包括2023年销售额前10的小分子药物，药明康德生产其中4个；2024年美国FDA批准的31个小分子药物，药明康德生产其中6个；2023年10个年度分子候选药物，药明康德生产其中7个。 2024年Q3临床III期及商业小分子药物数量大增。尤其是当下最为热门的GLP-1赛道，药明康德同样占据一定市场份额，TIDES业务收入在2024年同比增长超过60%。  图20.药明康德GLP-1 管线增速领先 财务数据令人瞩目，营收利润稳步上扬，2018 - 2024E年调整后净利润CAGR超25%，累计订单增长显著。自由现金流充足，有力支撑公司发展与股东回报，2024年多项财务指标表现稳健。2024年收入有望达383 - 405亿元。 药明合联 2024年，药明合联在业务增长上实现多维度突破（图21），在技术与生产方面，成功实施 WuXiDARxTM 技术，进一步提升偶联能力，全年完成 30 个 IND 提交，交付 300 多个 GMP 批次；业务增长上，药明合联连续两年荣获“Best CDMO”奖，客户项目数量显著增加，iCMC 提案请求同比增长 38%，其中美国市场增长更是高达 43%。公司营收和利润实现大幅增长，营收在 2021 - 2024E 期间的复合年增长率（CAGR）超过 85%。  图21.药明合联2024年成绩 2025 年药明合联将继续稳步增长，全力推进无锡和新加坡基地的建设与交付工作，更加注重高质量增长并积极争取后期项目，为承接国际商业项目做好充分准备。至 2030 年，公司预计 CAGR 将超越行业平均水平，持续强化“一体化”优势，全力提升在行业内的领导地位。 药明生物 药明生物得益于独特的CRDMO商业模式，将继续成功执行“跟随分子”和“赢得分子”战略，凭借卓越的研发能力和优秀的执行力持续赋能全球客户，在2024年保持强劲增长业务势头，研究、开发、生产三大业务板块全面开花，多元化全球布局加速推进，预期2025年将加速增长（图22）。 图22.药明生物2024年成绩 2024年新增151个综合项目，再创历史新高，其中超过一半来自美国市场。综合项目总数达817个，含66个临床Ⅲ期项目和21个非新冠商业化项目。2024年赢得20个项目，包括13个临床Ⅲ期和商业化项目，2024年赋能七个分子发现服务项目，潜在总交易金额超过23亿美元。   结语   从JPM的稀客和看客，成为熟客和重要参会者，短短数年，中国药企在努力蜕变的时候逐渐参与国际竞争，这样的进步是显而易见的。从这次大会中可以看出，紧跟全球医药市场需求趋势进行战略布局十分关键。中国企业敏锐捕捉市场动态，在肿瘤、免疫、代谢等重点疾病领域精准发力，同时合理规划研发、生产与商业化进程，提高资源利用效率。 此外，以药明系为代表的中国CRO力量也在时刻跟随市场变化，打造出一体化 ADC 研发平台和TIDES高效研发生产平台，助力全球生物医药行业大幅提高研发效率与产品质量。中国生物医药产业应注重整合资源，加强跨学科合作，打造涵盖药物研发各环节的综合性技术平台，推动产业技术升级。 国际合作与交流是必由之路，科伦博泰与默沙东、传奇生物与强生、再鼎医药与Vertex等的合作实例体现了国际合作的重要性。中国生物医药企业应积极寻求与国际药企、科研机构及投资机构的合作，学习借鉴国际先进经验、技术与管理模式，拓展国际市场，融入全球生物医药产业链。 在国际舞台上，中国药企需在研发、生产、质量控制、商业化等多方面全面提升自身实力，并严格遵循国际标准与规范。这要求产业加强人才培养、完善质量管理体系、优化运营管理，促进产业整体规范化发展，增强国际竞争力。 参考资料 JPM大会材料，各企业官网、官微等公开资料 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？