An Randomized, Open-label, Multicenter Phase 2 Study Comparing the Efficacy and Safety of Disitamab Vedotin With Toripalimab Verus Disitamab Vedotin Monotherapy in Subjects With Endocrine-resistant Hormone Receptor-positive, HER2-Low Unresectable Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer

This study will evaluate the efficacy, safety and tolerability of RC48-ADC with JS001 compared with RC48-ADC in endocrine-resistant hormone receptor (HR) positive, human epidermal growth factor receptor (HER)2-low advanced breast cancer.

开始日期2024-12-20

申办/合作机构

荣昌生物制药（烟台）股份有限公司

NCT06642545 / Not yet recruiting临床2期

A Randomized, Open-label, Controlled, Multicenter Phase II Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Disitamab Vedotin Combined With RC148 Versus Albumin-bound Paclitaxone Alone or in Combination With Toripalimab in Subjects With HR-negative, HER2-low Expressing Unresectable Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer

Evaluating the Efficacy of Disitamab Vedotin in Combination with RC148 Compared to Albumin-bound Paclitaxone Monotherapy or in Combination with Toripalimab for Subjects with HR-negative, HER2-low Expressing Unresectable Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer

开始日期2024-11-01

申办/合作机构

荣昌生物制药（烟台）股份有限公司

NCT06558682 / Not yet recruitingN/AIIT

Disitamab Vedotin Combined with Cisplatin for Neoadjuvant Therapy in Locally Advanced Cervical Cancer: a Prospective, Single-arm Clinical Trial

In the comprehensive dataset of clinical diagnoses and treatments for cervical cancer in China, 49.8% of patients with stage IB3 and IIA2 receive surgical intervention following neoadjuvant chemotherapy. This indicates a pressing need to optimize neoadjuvant chemotherapy regimens for locally advanced cervical cancer. While paclitaxel combined with cisplatin is the conventional approach, 9.8% to 30.6% of patients demonstrate suboptimal responses, with a pathological complete response rate of approximately 10%.
Currently, the efficacy of antibody-drug conjugates in neoadjuvant chemotherapy for cervical cancer remains unexplored. This study seeks to address this gap by evaluating the combination of Disitamab Vedotin and Cisplatin in patients with stage IB3 and IIA2 cervical cancer with positive HER2 expression.The study will assess the impact of this regimen on pathological complete response rates, surgical complications, surgical resection rates, and overall survival.

开始日期2024-10-20

申办/合作机构

山东大学齐鲁医院

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100 项与维迪西妥单抗相关的临床结果

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100 项与维迪西妥单抗相关的转化医学

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100 项与维迪西妥单抗相关的专利（医药）

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项与维迪西妥单抗相关的文献（医药）

2024-11-01·JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY A

In-depth characterization of a cysteine-linked ADC disitamab vedotin by multiple LC-MS analysis methods and cutting-edge imaged capillary isoelectric focusing coupled with native mass spectrometry

Article

作者: Yu, Chuanfei ; Wu, Gang ; Xu, Gangling ; Li, Meng ; Wang, Xin ; Zhang, Xiaoxi ; Du, Jialiang ; Du, Min

The characterization of cysteine-linked antibody‒drug conjugates (ADCs) can be more challenging than that of monoclonal antibodies (mAbs) and lysine-linked ADCs because the interchain disulfide bonds are reduced for payload conjugation, and the chains are noncovalently bonded to each other. Furthermore, payload conjugation and disulfide bond reduction/scrambling may introduce additional charge heterogeneity to biomolecules. This study illustrates an innovative workflow employing multiple separation techniques and tandem high-resolution mass spectrometry for comprehensive and in-depth characterization of disitamab vedotin, a recent-generation cysteine-linked ADC, including reversed-phase liquid chromatography (RPLC), ion exchange chromatography (IEX) and image capillary isoelectric focusing (icIEF). RPLC was employed for reduced chains analysis, subunit analysis and peptide mapping. IEX and icIEF were used for charge heterogeneity analysis. The innovation of the integrated methodology emphasizes the importance of cutting-edge icIEF-MS online coupling under near-native conditions to reveal the heterogeneity of disitamab vedotin.

2024-10-01·Heliyon

Case report: Successful treatment of advanced urothelial carcinoma with trophoblastic differentiation using Tislelizumab and Disitamab vedotin

Article

作者: Wu, Zheng ; Han, Yaqian ; Chen, Han ; Zhou, Yujuan ; Han, Chen ; Liu, Lin

Background:

Urothelial carcinoma with trophoblastic differentiation represents an uncommon and aggressive malignancy for which there is currently no established standard treatment. Systemic chemotherapy as the main treatment has limited efficacy. However, recent research has demonstrated significant improvements in patient survival with the use of immune checkpoint inhibitors and antibody-drug conjugates. To our knowledge, this case represents the first successful application of an immune checkpoint inhibitor (Tislelizumab) combined with human epidermal growth factor receptor 2-targeting antibody-drug conjugate (Disitamab vedotin) in the treatment of advanced urothelial carcinoma with trophoblastic differentiation.

Case report:

We describe the case of a 36-year-old male patient diagnosed with urothelial carcinoma with trophoblastic differentiation, showing high expression of programmed death-ligand 1. Tumor progression occurred after six cycles of Tislelizumab combined with chemotherapy (gemcitabine and cisplatin) followed by five cycles of Tislelizumab monotherapy. Re-biopsy confirmed metastatic urothelial carcinoma with trophoblastic differentiation, now with epidermal growth factor receptor 2 overexpression. Treatment with Disitamab vedotin in combination with Tislelizumab resulted in a biochemical and imaging complete response, leading to an overall survival exceeding 24 months. Notably, no grade 3 or 4 adverse events were observed during treatment.

Discussion:

The prognosis of advanced urothelial carcinoma with trophoblastic differentiation is unfavorable, and the available therapeutic options are limited. Combining Tislelizumab with Disitamab vedotin presents a promising anti-tumor strategy that warrants further investigation.

2024-08-05·The oncologist

Optimal Sequential Strategies for Antibody-Drug Conjugate in Metastatic Breast Cancer: Evaluating Efficacy and Cross-Resistance

Article

作者: Pan, Fei ; Xue, Cong ; Chen, Rishang ; Shi, Yanxia ; An, Xin ; Huang, Riqing ; Rong, Qixiang ; Shen, Xiujiao ; Chen, Meiting ; Li, Haifeng

Abstract:

Background:

The optimal sequential strategy for antibody-drug conjugates (ADCs) in breast cancer remains uncertain. This study aimed to evaluate the efficacy and potential resistance of second ADC (ADC2) following the first ADC (ADC1) in human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive and HER2-low MBC.

Methods:

This retrospective, multicenter, real-world study enrolled patients with MBC who received at least 2 different types of ADCs in 3 hospitals in China between July 1, 2017 and May 1, 2023. Outcomes included the objective response rate (ORR) for ADC1 and ADC2, progression free survival 2 (PFS2), defined as the time from initiation of ADC2 to progression, and overall survival (OS).

Results:

Seventy-nine female patients were included, 64 of whom had HER2-positive disease. The ORR for ADC2 with similar payload of ADC1 was found to be 5.3%. When switching to a different payload, the ORR of ADC2 increased to 22.6%. The PFS2 for ADC2 remained similar regardless of whether the payload was similar or different. Switching to different payload showed a higher ORR in patients with rapid progression and a durable response longer than 6 months (41.2% vs 15.0%). Specifically, significantly longer PFS2 and OS were seen in patients treated with trastuzumab deruxtecan (T-Dxd) compared to those treated with disitamab vedotin (RC48) after progression from trastuzumab emtansine (T-DM1; median PFS2 5.37 months vs 3.30 months, HR = 0.40, 95% CI 0.17-0.93, P = .034; median OS 50.6 months vs 20.2 months, HR = 0.27, 95% CI 0.08-0.91, P = .034). For patients who progressed after T-Dxd, the median PFS2 was 6.05 months for those treated with RC48 versus 0.93 months for those treated with T-DM1 (HR = 0.03, 95% CI 0.002-0.353, P = .0093). Genomic analysis revealed that alternation of retinoblastoma1 was significantly associated with superior PFS.

Conclusion:

The alternation of payload achieves different responses in different settings. T-Dxd followed by RC48 may be a potentially beneficial strategy in HER2-positive disease. Further research is needed to elucidate the mechanism of cross-resistance.

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项与维迪西妥单抗相关的新闻（医药）

2024-11-04

·BiG生物创新社

ADC 药物回顾、现状及未来方向

作者｜ momo ADC是肿瘤领域发展最快的治疗方式之一，目前已有15种ADC获批，超过210种正在进行临床试验。近年来，ADC的药物研发进入百花齐放阶段，特别是在HER2、EGFR、Trop2、CLDN18.2、Nectin-4等靶点上展示出显著的疗效和良好的安全性，联合用药，双抗ADC成果显著，为患者提供了更多的治疗选择。随着技术的不断进步和创新，ADC疗法在癌症治疗领域的应用前景十分广阔。 01 ADC 药物：癌症治疗的 “魔法子弹” 抗体药物偶联物（Antibody drug conjugates， ADC）被称为癌症治疗的“魔法子弹”，它是一种将单克隆抗体与细胞毒性药物通过化学连接子连接而成的新型生物治疗药物。其概念核心在于将抗体的特异性靶向能力和细胞毒性药物的强大杀伤作用相结合。ADC进入血液循环后，其抗体部分能够特异性地识别并结合肿瘤细胞表面的靶抗原，形成ADC - 靶抗原复合物，然后通过细胞的内吞作用将ADC摄入细胞内部。进入细胞后，连接子在特定的细胞内环境下发生裂解，释放出细胞毒性药物，从而对肿瘤细胞产生杀伤作用。这种设计旨在实现对肿瘤细胞的精准打击，减少对正常细胞的损害，提高癌症治疗的有效性和安全性。图1.ADC药物的结构特点和作用机制 ADC药物开发需综合考虑多个关键因素。首先是靶点选择，要注重其在肿瘤细胞的特异性高表达及与肿瘤生物学过程的相关性；抗体设计方面，需确保低免疫原性、强特异性、高内化效率和长的半衰期，以实现ADCs在体内的有效传递；连接子设计要兼顾稳定性与可裂解性，还有化学性质的兼容性，同时应避免引起ADC聚集，防止在血液中过早释放有效载荷，并在目标位置精确释放活性药物；细胞毒性药物要确保在生理条件下表现出稳定性，并具有能够与抗体结合的官能团；除了选择抗体、连接子和细胞毒性药物之外，将小分子组分附着到抗体上的方法是成功构建ADCs的关键要素，选择合适的偶联方式，对ADC的稳定性和疗效有显著影响。 02 回顾 ADC 药物发展历程：在挑战中铸就的抗癌传奇 ADC的概念由德国医学家、诺贝尔奖得主Paul Ehrlich在20世纪初首次提出。然而，直至20世纪70年代单克隆抗体问世以及蛋白重组工程技术成熟，ADC的研究才逐渐成为抗体药物研发的热门领域。2000年，惠氏制药研发的Mylotarg获得美国FDA加速批准，用于治疗CD33阳性的急性髓系白血病（AML）患者，此药物成为全球首款商业化的ADC药物。但因临床研究中出现致死性毒性，该药物于2010年撤市，后在2017年经规格调整和补充临床证据后再次获批上市。此后，ADC领域经历了漫长的沉寂期。在这期间的八年内，仅有Adcetris、Kadcyla、Besponsa以及Lumoxiti四款新产品获批，整个ADC市场增长缓慢。2019年成为ADC发展历程中的重要分水岭。仅在这一年，就有Polivy、Padcev、Enhertu三款ADC获批。其中，由第一三共与阿斯利康合作的Enhertu被业内视为“ADC领域急剧回暖最大的催化剂”。Enhertu在Destiny - Breast系列研究中取得了颠覆性成功，显著改善了乳腺癌患者的生存和缓解水平。并且，由于Enhertu对HER2阳性和低表达的肿瘤均具有显著活性，这使得业界更加关注ADC对靶标以外恶性细胞的“旁观者效应”。2019年之后，ADC赛道迎来了Trodelvy、Blenrep、Zynlonta等产品的密集获批，市场规模也随之呈指数增长。然而，ADC 药物市场也面临一些挑战，如企业间合作的终止、潜在的耐药性问题等。但总体而言，其增长趋势明显，市场潜力巨大，在癌症治疗及相关领域的发展值得期待。 03 ADC 药物靶点竞争激烈谁能突出重围？ HER2-ADC 自首个HER2单抗药物获批后，HER2靶点在肿瘤治疗领域就备受关注，至今已经历了二十多年的发展历程。当前，已获批的HER2 ADC药物有恩美曲妥珠单抗、德曲妥珠单抗、维迪西妥单抗三种，此外还有大量HER2 ADC药物正处于临床研究阶段，像恒瑞医药的SHR - A1811和石药集团的DP303c等。在这些药物中，德曲妥珠单抗（DS - 8201，Enhertu）因具备独特的结构和高效的抗肿瘤活性，成为HER2 ADC领域中一项重大突破（图3）。图3.2024 ASCO 最新HER2 靶点ADC药物数据 DS-8201是由第一三公与阿斯利康联合开发的人源化靶向HER2的ADC药物。自2019年首次获批以来，该药已在美国、日本、欧盟、中国多个国家和地区获批上市，适应症领域涵盖 HER2 阳性乳腺癌、HER2 阳性胃癌、HER2 低表达乳腺癌、HER2 突变非小细胞肺癌、HER2 阳性实体瘤。在获批适应症和地区不断扩展的同时，德曲妥珠单抗的销售额也是逐年上涨。2023 年，德曲妥珠单抗全球销售额约3959亿日元（约30亿美元），同比增长约78%（图4）。图4.DS-8201临床试验布局及全球销售收入 Trop2 ADC Trop2 ADC在肺癌领域的发展现状具有多面性。在疗效方面，不同公司的产品在不同亚组人群疗效各异。第一三共和科伦博泰的产品对EGFR阳性和非鳞癌人群疗效佳，但对EGFR野生型或鳞癌患者疗效受限；吉列德的产品在驱动基因突变人群疗效好，对非鳞癌和鳞癌有效性相当。戈沙妥珠单抗、SKB264、Dato - DXd在全球开发进展中领先。临床布局上各公司差异显著。科伦博泰/默沙东临床试验多，依据EGFR突变、PD - L1表达量和临床标准疗法对肺癌人群开展注册研究。第一三共/阿斯利康试验数量也较多，首个三期临床未区分基因和蛋白标志物，联合疗法布局更广，而吉列德试验数量少（图5）。图5.Trop2 ADC药物开发进展 2024年ASCO大会上，科伦博泰二期临床研究OptiTROP - Lung01初步数据亮眼，SKB264联合PD - L1单抗一线治疗驱动基因阴性NSCLC表现优异，低剂量组中位PFS达15个月，相比其他药物更具优势，凸显出SKB264（图6）与肿瘤免疫治疗药物联用在NSCLC领域潜力巨大。图6.SKB264结构 Nectin-4 ADC Nectin - 4 ADC作为一种极具潜力的肿瘤治疗药物，在研发方面取得了显著进展（图7），在国际上，Seagen的Padcev是一款较早受到关注的Nectin - 4 ADC药物，在尿路上皮癌的治疗中取得了一定突破。然而，Padcev存在着如皮肤毒性等不良反应问题，这为后续研发提出了改进方向。国产企业在Nectin - 4 ADC研发中展现出强大的创新能力。迈威生物和石药集团等企业采用了先进的第三代ADC技术。这种技术通过对药物偶联工艺进行优化，大大提高了药物的均一性，减少了副作用。以迈威生物的9MW2821和石药集团的SYS6002为代表，它们各自运用独特的技术实现了更优的疗效和安全性。9MW2821采用的IDDC技术以及SYS6002运用的转氨酶技术，都为药物的性能提升做出了贡献。这些技术使得药物能够更精准地作用于肿瘤细胞，在增强对肿瘤杀伤能力的同时，尽量避免对周围正常细胞的损害，进一步提高了治疗效果和患者的耐受性。从整体发展趋势来看，国产Nectin - 4 ADC前景广阔。随着研发的持续推进，有望在更多的适应症中展现其治疗价值。这不仅将为更多肿瘤患者提供新的治疗选择，也将进一步提升国产药物在国际肿瘤治疗领域的地位，推动全球肿瘤治疗水平的提高。图7.Nectin-4 靶点ADC药物研发进展 CLDN18.2 ADC CLDN18.2 ADC研发进展迅速（图8）。国内众多药企积极参与，其中信达生物的 IBI343、康诺亚与乐普生物合作的 CMG901、礼新医药的 LM - 302等产品已处于临床研究相对后期阶段。例如 IBI343被纳入突破性治疗药物名单，CMG901获得多项国际认定且临床数据表现出可观的客观缓解率和疾病控制率，LM - 302在不同癌症适应证的研究中也显示出较好的效果。此外，恒瑞、石药、德琪、健信等药企的相关产品也都在积极开展临床研究，大量临床数据不断涌现，为后续研发和药物优化提供依据，有望为癌症治疗带来新曙光。图8.CLDN18.2 靶点ADC药物研发进展 04 ADC 药物前瞻：多技术融合，重塑肿瘤治疗格局随着肿瘤学导向的 ADC 药物的快速批准，未来可能会继续沿着现有路径发展，包括更多携带 TOPO1i、微管抑制剂和 DNA 损伤剂的 ADC 药物的研发，对已批准 ADC 药物在未探索适应症中的测试，以及对 ADC 与免疫检查点抑制剂和其他抗癌药物组合的评估。同时，为了实现 “魔法子弹” 的梦想，需要对 ADC 药物进行进一步的创新设计。这包括对 ADC 分子特征的精细调整，如通过选择具有不同效力和作用机制的细胞毒性分子、调整药物与抗体的比例以及链接技术等，以提高药物的活性并降低毒性。此外，还可以通过联合使用其他药物或采用新的给药策略来优化 ADC 药物的性能。同时，更激进的创新思路包括替换 ADC 的一个或多个组件，如开发双特异性或多特异性 ADC、引入肽掩模、改造抗体的结合特性以及使用更小的分子替代抗体等。尽管 ADC 药物已经取得了显著进展，但我们对其作用机制的理解仍然有限。未来需要进一步深入研究 ADC 药物在体内的作用过程，包括药物的摄取、分布、代谢和排泄等环节，以及药物与靶点和其他生物分子之间的相互作用。这将有助于我们更好地设计和优化 ADC 药物，提高其治疗效果和安全性。参考资料 [1] Fu, Zhiwen et al. “Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy.” Signal transduction and targeted therapy vol. 7,1 93. 22 Mar. 2022, doi:10.1038/s41392-022-00947-7 [2] Colombo, Raffaele et al. “The Journey of Antibody-Drug Conjugates: Lessons Learned from 40 Years of Development.” Cancer discovery, OF1-OF20. 23 Oct. 2024, doi:10.1158/2159-8290.CD-24-0708 [3] Wenfeng Fang, et al. 2024 ASCO Oral 8502. [4] 中邮证券、西南证券、智慧芽研报共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

抗体药物偶联物

2024-11-04

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Linker创新，助力颠覆性功效ADC诞生

试想，一款具有颠覆性功效的ADC诞生，会由怎样的技术革新所推定，究竟是更高毒性的有效载荷，还是更新型、适用范围更广、更多类型的靶向载体，抑或是更具创新意义的连接子技术？这对于不同专注领域的企业而言，答案或许有所不同。但可以确认的是，尽管根据癌细胞类型选择最佳目标特异性抗体和有效载荷非常重要，但合适的Linker才是成功ADC的重要支柱。而设计一款合适的linker，在蛋白质工程和药物传递系统中是一个复杂的过程，不仅需要考虑多个因素以确保linker的功能性和稳定性，并且在工艺生产方面同样需要考虑多种要素。 Linker 在偶联药物中的重要性所谓linker，是ADC设计中必不可少的组件，是连接抗体和有效载荷的化学桥梁，其核心作用归根到底只有一点，即“确保偶联药物在血液循环中保持稳定，并在肿瘤细胞内化时有效地释放有效载荷”。也正是因为有了linker，使得原有“靶向载体”效力较低与“有效载荷”高毒性副作用的缺点得以被补偿，使两者可以协同一起，显著扩大了其狭窄的治疗窗口。简单来讲就是，linker的特性直接影响着偶联药物的治疗指数、疗效、安全性与药代动力学。一般而言，越是稳定的linker其偶联药物在血液循环过程中就越不容易被释放，脱靶毒性也就越低，安全性也就越高。但同时，过于稳定的结构，也很可能直接影响靶向部位的释放程度，导致偶联药物的有效性不足。因此，理想的linker就是偶联药物兼顾有效性与安全性的关键，其往往需要具备以下三个关键特征：最佳稳定性：在保证血液循环过程中保持足够稳定，却又能在肿瘤细胞内或附近时能快速释放活性payloads。高释放性：偶联药物到达靶肿瘤组织时，linker需要具有被快速裂解并释放毒性分子的能力。高水溶性：疏水性连接基团和疏水性payloads通常会促进ADC小分子的聚集，从而引起免疫原性。这种无法量化，需要根据不同设计需求，当稳则稳，当断则断才是linker发展的困难所在。可裂解linker 与不可裂解linker 以目前linker的发展现状而言，其大致可以分为两种类型：可裂解型Linker和不可裂解型Liner。就不可裂解Linker而言，其主要由抗蛋白酶降解的稳定键构成，特点是在血液中非常稳定，严格依赖ADC抗体成分被胞质和溶酶体蛋白酶完全降解，最终释放出与降解抗体衍生的氨基酸残基相连的payloa来杀伤癌细胞，然而带电荷的氨基酸复合物往往缺乏细胞渗透性，无法顺利穿过靶细胞膜的疏水性脂质双层，因此其原则上无法发挥旁观者效应。而缺少了旁观者效应的加持，靶抗原阳性细胞周围低表达或阴性的癌细胞将难以得到有效的杀伤，使得治疗始终受限于肿瘤的异质性。因此该类型Linker的ADC适用范围相对有限，目前主要用于对高抗原表达肿瘤或血液肿瘤的治疗。不过，在某些情况和有效载荷下，不可裂解的linker也同样会成为理想之选。比如免疫刺激剂和免疫调节剂等非细胞毒性药物作为有效载荷时，其主要附着在肿瘤或组织靶向抗体上，通过非可分解连接体。使用不可裂解连接体可将免疫反应定位在肿瘤或组织部位，防止有效载荷散失并引发大范围炎症或免疫抑制。而针对可裂解Linker，其与不可裂解linker最大的区别在于，其在特定条件下能有效将药物释放到靶细胞处，而不需要依靠内吞环节。一般而言，可裂解linker的稳定性相对较差，更容易产生脱靶毒性，但其却能和更多类型的有效载荷一起使用，因此整体用途相对更广。设计可裂解linker的核心条件在于利用其在血液系统与肿瘤细胞之间的环境差异，根据其适用范围又可细分为化学可裂解型linker、酶可裂解型linker与其他裂解型linker三大类。第一代可裂解型linker：化学可裂解型化学可裂解型linker作为早期ADC疗法广泛使用的技术类型，推动了偶联药物领域的快速发展，根据其不同类型，可以分为酸裂解型linker、还原条件下裂解型linker与外源刺激裂解型linker三类。 1. 酸裂解型linker 酸可裂解型linker是利用肿瘤环境与血液循环之间的PH差异，在pH 7.4的生理条件下保持循环稳定性，却能在PH（4.0-5.0）的肿瘤微环境下有效释放，历史上第一款 ADC药物 Mylotarg（麦罗塔）采用的就是该项技术，由卡奇霉素通过一个包含腙键的酸可裂解Linker与Gemtuzumab偶联而成，虽然该类型ADC其最终平均药物抗体比（DAR）只有1.5，但也成功于2000年被FDA批准用于治疗急性髓系白血病（AML)。之后，陆续还有Besponsa与Trodelvy等多款新药获批上市，但随着对该技术的研究与应用的广泛，酸裂解linker稳定性不足的局限性逐渐体现，最终导致其在ADC中应用中逐渐没落。 2. 还原条件下裂解型linker 虽然多款ADC疗法利用酸可裂解技术取得了成功，但理论上，严格区分pH 5和pH 7.4环境的要求过于苛刻，因此后续绝大多数ADC连接技术已不再选用酸裂解Linker。后续，研究者发现，血浆和细胞质的还原条件似乎也可以为ADC选择性释放Payload提供机会，以二硫键为首的可还原linker开始出现，以二硫键为例，其具有还原型谷胱甘肽依赖性，与血浆（∼5μmol/L）中相比，细胞质中谷胱甘肽的水平较高（1–10 mmol/L），因此还原型二硫键连接子在血液循环中相对稳定，在细胞内谷胱甘肽还原裂解二硫键连接子以释放有效载荷。 3. 外源刺激可裂解型linker 与上述两款内源性裂解linker不同，外界刺激释放Payload虽然没有前者那么逻辑简单，但却能有效避免患者生物学差异所导致的裂解率不一，同时外源性可裂解linker也可以作为内源性裂解linker的补充措施，在内源性裂解不足以有效释放Payload时，使ADC也可以继续发挥作用。该项技术中最显著的代表即已在日本上市的Akalux，其采用近红外光敏感的Linker，通过690 nm红光照射后释放毒性IRDye700发挥治疗作用，属于近红外光免疫疗法。除此之外，目前研究较多的有金属离子（Pt、Pd、Fe、Lu）催化裂解、UV/Vis和NIR光敏感的Linker。第二代可裂解linker：酶裂解型linker 与化学裂解型连接子不同，酶裂解的连接子在作用机制上是利用细胞中独特的高浓度水解酶来切割并释放药物，在控制药物释放方面较前面几种裂解linker优势更加明显。而在临床应用方面，过去十年linker的研究重点多围绕着开发更稳定的酶可裂解型Linker，已上市的15款ADC中，有8款疗法均是酶可裂解型Linker。表1. 上市ADC linker分类详情 linker类型批准年份商标名原研公司靶标有效载荷适应症 - 2020 Akalux Rakuten Medica EGFR IRDye700DX 头颈癌不可裂型 2013 Kadcyla Genentech,Roche HER2 DM1 转移性乳腺癌 2020 Blenrep GlaxoSmithKline (GSK) BCMA MMAF 多发性骨髓瘤化学可裂型 2000(2017) Mylotarg Pfizer/Wyeth CD33 N-乙酰卡奇霉素急性髓性白血病 2017 Besponsa Pfizer/Wyeth CD22 N-乙酰卡奇霉素急性淋巴母细胞性、白血病 2020 Trodelvy ImmunoMedics TROP2 SN-38 转移性膀胱癌、转移性乳腺癌 2022 Elahere ImmunoGen FRa DM4 卵巢癌酶可裂解型 2018 Lumoxit AstraZeneca CD22 PE38 毛细胞白血病 2019 Poivy Genentech,Roche CD79-b MMAE 弥漫大B细胞淋巴瘤 2019 Padcev Astellas/Seatte Genetics Nectin-4 MMAE 转移性尿路上皮癌 2021 Zynlonta ADC Therapeutics CD19 PBD B细胞淋巴瘤 2021 Aidix RemeGen(荣昌生物) HER2 MMAE 尿路上皮癌、转移性胃癌 2021 Tivdak Genmab/Seagen TF MMAE 转移性膀胱癌 2011 Adcetris Seattle GeneticsMilennium/Takeda CD30 MMAE 细胞淋巴瘤、霍奇金病、蕈样真菌病 2019 Enhertu AstraZeneca/DaiichSankyo HER2 喜树碱衍生物转移性乳腺癌、转移性胃癌数据来源：公开数据整理‌ 目前，酶裂解linker主要分类可有多肽类连接子与葡萄糖苷酶类连接子两大类，其中组织蛋白酶B的应用最为成功，目前上市的药物Adcetris、Polivy、Padcev、Tivdak、Aidixi、Lumoxiti、Zynlonta、Enhertu均是使用组织蛋白酶B裂解的多肽Linker。其中，最具代表意义的应用疗法主要有Adcetris与Enhertu两者，前者作为领域开拓者，引领了后续技术研究，而Enhertu则是目前应用最成功的代表疗法。 Adcetris作为酶裂解型linker最显著的代表，是由抗CD30单克隆抗体通过蛋白酶可裂解linker（mc-VC-PABC）与微管破坏剂MMAE连接。Adcetris在肿瘤细胞内化后，可切割连接子降解，释放出的MMAE能破坏靶细胞并扩散到细胞膜上，到达并杀死邻近的癌细胞，有效发挥“旁观者效应”，允许释放的MMAE杀死CD30阳性和CD30阴性的肿瘤细胞。目前，该药已在美国获得了七项适应症批准，自2011年在美国首次获批以来，已有超过55,000名患者接受了治疗，而在全球范围内则有超过140,000名患者接受了治疗。图注：Adcetris结构示意图图片来源：爱医时空 Enhertu在连接子上，选择了更稳定与有效的四肽Gly-Gly-Phe-Gly连接子，在不含增溶剂的情况下，也能达到7.7DAR值，实属罕见，毕竟这与之前广泛确立的原理相矛盾，即高DAR结合物可能具有较差的药代动力学特征。 DS-8201a能够在体内有效地将DXd输送到异质性肿瘤中，并显示出很高的治疗效果。在转移性HER2阳性乳腺癌的III期临床研究中，DS-8201a成功地与T-DM1进行了比较，并最终于2019年12月底获得FDA批准。图注：Enhertu结构示意图图片来源：爱医时空而国内领域，恒瑞医药的SHR-A1811连接子的结构与Enhertu连接子结构基本相同，但却又在Enhertu的基础上做了创新设计即在有效载荷与连接子临近处引入了一个环丙基，这不仅形成了有效载荷的空间位阻，还增强了酶切后的穿膜性和杀伤性。这种设计使得SHR-A1811的半衰期降低、清除效率提高，以实现更安全有效的治疗效果。图注：SHR-A1811的结构图片来源：爱医肺时空综合来看，不同类型的linker对比之下，可裂解型linker因其更广阔的应用场景占据了目前欧联药物的主流，而在可裂解型linker范围内，酶可裂解型linker因其旁观者效应可进一步提高对肿瘤细胞杀伤力的重要性，已经成为了目前大多数偶联药物的首选技术类型，这一点在以上市ADC产品的酶裂解linker占比情况中也得到充分验证。至于未来，以酶裂解linker为主，辅以如光响应可裂解linker和生物正交可裂解linker等各种外源性化学触发器，或许会对linker的行业发展起到推动作用。小结很明显，Linker作为抗体与细胞毒性药物之间的桥梁，其设计直接影响到ADC的有效性和安全性。纵观linker设计的历史发展，虽然不可裂解型Linker的成功案例亦有不少，但由于游离态Payload的细胞毒性以及旁观者效应的重要性，使其临床使用受到了限制，可裂解型Linke成为了大多数ADC药物的首选。至此，酸裂解与还原条件裂解等第一代可裂解型linker出现，并在某些创新疗法中得到充分利用，多款药品随之上市，不过，随着ADC产业的发展，越来越多高毒性Payload的逐渐出现，间接使得其对linker的稳定要求越来越高，应用价值随之也大幅下降。之后，酶可裂解等第二代可裂解型linker出现，其利用细胞中独特的高浓度水解酶来切割并释放药物，在控制药物释放方面优势明显。并在多项基础研究的推动下，逐渐衍生出越来越多如外源性裂解型linker、非多肽裂解型linker等成员。但是，对于ADC产业而言，无论是不可裂解型linker，还是可裂解型linker抑或或是酸裂解型linker与酶裂解型linker都没有严格意义上的最优技术，一切linker设计的要求，都在强调“可控性”三个字，只有严格遵循最初设计的理念，并根据不同应用场景，不同的有效载荷与靶向载体组合形式而灵活变化，才是linker的最佳使用方式。未来，随着我们对不同Payload的深入了解以及最佳Linker-spacer连接的临床验证，新型可裂解Linker的研发任重道远，但要相信，在越来越多创新linker技术的加入下，开发出具有颠覆功效的理想ADC，或许也只是时间问题，我们拭目以待。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 头孢责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

抗体药物偶联物

2024-11-03

·米内网

10月10个品种获批新适应症，12个品种首家过评，这4家企业仿制申报最多

摘要 abstract 2024年10月，4个1类新药、10个改良型新药申报上市；241个品种按新分类仿制申请申报，其中39个品种暂无国内仿制获批，富马酸伏诺拉生片有7家企业提交仿制申请，有4家企业仿制申报品种数最多，各有4个；28个存量品种有企业申报一致性评价，其中1个品种为首次申报；5个1类新药、1个新复方制剂获批上市，10个品种获批新适应症；12个品种首家过评，其中5个为首仿。创新药品种申报情况 2024年10月，133个创新药品种（药品注册分类为“1”的品种）获CDE承办。4个品种申请上市：Aficamten片(Cytokinetics)、SHR2554片(江苏恒瑞医药)、康太替尼颗粒(首药控股(北京))、注射用芦康沙妥珠单抗(四川科伦博泰生物医药)。2024年10月创新药上市申请承办情况2024年10月创新药临床申请承办情况改良型新药品种申报情况 2024年10月，50个改良型新药品种获CDE承办。埃万妥单抗注射液(皮下注射)(强生)以及利拉鲁肽注射液(深圳翰宇药业)为剂型优化或新给药途径，海曲泊帕乙醇胺片(江苏恒瑞医药)、甲磺酸兰泽替尼片(强生)、甲磺酸仑伐替尼胶囊(卫材)、米吉珠单抗注射液(礼来)、米吉珠单抗注射液(皮下注射)(礼来)、盐酸安罗替尼胶囊(正大天晴药业集团)、注射用泰它西普(荣昌生物制药(烟台))、注射用维迪西妥单抗(荣昌生物制药(烟台))8个品种为新适应症上市申请。2024年10月改良型新药上市申请承办情况2024年10月改良型新药临床申请承办情况新分类仿制药品种申报情况 2024年10月，241个品种仿制申请获CDE承办，其中39个品种目前暂无国内仿制药获批。富马酸伏诺拉生片的仿制申请企业最多，有7家：安徽宏业药业、成都秦润医药科技、海南葫芦娃药业集团、江苏中邦制药、山东诚创蓝海医药科技、山东齐都药业、天地恒一制药。此外，山东齐都药业、山东百诺医药、辰欣药业、北京福元医药等企业的申报品种数最多，均有4个。2024年10月新分类仿制药品种申报情况存量品种一致性评价申报情况 2024年10月，28个品种的一致性评价补充申请获CDE承办。多索茶碱片首次有企业按补充申请申报。2024年10月存量品种一致性评价申报情况获批情况 2024年10月有5款1类新药首次获批上市：艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液(齐鲁制药)、昂戈瑞西单抗注射液(上海君实生物医药科技)、夫那奇珠单抗注射液(苏州盛迪亚生物医药)、甲磺酸普雷福韦片(西安葛蓝新通制药)、伊努西单抗注射液(康融东方(广东)医药)，尼拉帕利阿比特龙片(强生)为新复方制剂。此外，还有10个品种获批新适应症。139个品种按新分类仿制申请获批并视同过评，54个品种按存量品种一致性评价补充申请过评。有12个品种首家过评，其中，波生坦片(北京四环科宝制药)、复方聚乙二醇(3350)电解质维C散(舒泰神(北京)生物制药)、来特莫韦注射液(南京正大天晴制药)、利奥西呱片(齐鲁制药)、美沙拉秦肠溶缓释颗粒(江苏安必生制药)5个品种为国内首仿。2024年10月主要注册类型品种获批情况数据来源：米内网中国申报进度数据库（MED）、CDE、NMPA；相关统计字段按药品名称统计，申报企业数按主申报企业统计，时间截至2024年10月31日；获批品种按NMPA发布时间统计；药物作用靶点以及适应症整理自公开资料。本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com 稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092 【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

一致性评价上市批准

100 项与维迪西妥单抗相关的药物交易

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研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
HER2阳性尿路上皮癌	中国	荣昌生物制药（烟台）股份有限公司	2021-12-31
HER2阳性胃癌	中国	荣昌生物制药（烟台）股份有限公司	2021-06-08

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
乳腺癌肝脏转移	申请上市	中国	荣昌生物制药（烟台）股份有限公司	2024-10-15
HER2阳性胃食管结合部腺癌	临床3期	中国	荣昌生物制药（烟台）股份有限公司	2024-02-07
尿路上皮癌	临床3期	美国	Seagen Inc.	2023-09-22
尿路上皮癌	临床3期	阿根廷	Seagen Inc.	2023-09-22
尿路上皮癌	临床3期	澳大利亚	Seagen Inc.	2023-09-22
尿路上皮癌	临床3期	巴西	Seagen Inc.	2023-09-22
尿路上皮癌	临床3期	加拿大	Seagen Inc.	2023-09-22
尿路上皮癌	临床3期	智利	Seagen Inc.	2023-09-22
尿路上皮癌	临床3期	法国	Seagen Inc.	2023-09-22
尿路上皮癌	临床3期	以色列	Seagen Inc.	2023-09-22

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03556345 (RC48-C008, NEWS) 人工标引	临床2期	胃食管交界处癌 \| 胃癌	127	Disitamab vedotin 2.5 mg/kg	餘淵鑰壓繭鹹簾繭鏇鏇(構壓鏇願獵鹽鬱壓齋鹹) = 積顧範壓觸獵鑰鑰醖壓齋鏇鑰壓衊願餘壓範網 (餘製艱夢觸醖衊窪網鏇, 11.8 ~ 25.9) 更多	积极	2024-10-05
				Disitamab vedotin 2.5 mg/kg (接受2线)	餘淵鑰壓繭鹹簾繭鏇鏇(構壓鏇願獵鹽鬱壓齋鹹) = 壓構範夢廠醖窪夢憲廠齋鏇鑰壓衊願餘壓範網 (餘製艱夢觸醖衊窪網鏇 )
NCT05331326 (ESMO2024) 人工标引	临床2期	HER2阳性乳腺癌 HER2-positive \| PAM pathway activation	61	Disitamab vedotin (HER2-expressing)	築醖獵艱襯齋壓獵夢艱(廠範築鏇餘夢餘艱衊襯) = 築範顧淵壓築築積範鹹鹹窪鹹網遞範簾夢觸簾 (襯簾選選鏇鬱淵遞獵鏇 ) 更多	积极	2024-09-16
				Disitamab vedotin (HER2-positive)	築醖獵艱襯齋壓獵夢艱(廠範築鏇餘夢餘艱衊襯) = 願憲淵醖餘夢糧膚製鑰鹹窪鹹網遞範簾夢觸簾 (襯簾選選鏇鬱淵遞獵鏇 ) 更多
NCT04264936 (RC48-C014, ESMO2024) 人工标引	临床1/2期	尿路上皮癌 HER-2 expressing \| PD-L1 positive	41	Disitamab Vedotin+ Toripalimab	窪獵衊衊艱鑰淵顧醖糧(鏇構衊壓遞壓憲範鑰醖) = gamma-glutamyltransferase increased (12.2%), asthenia (9.8%), hypertriglyceridaemia (7.3%), and alanine aminotransferase increased (7.3%). 獵齋齋憲齋鬱餘遞齋淵 (襯鑰鏇夢獵醖簾鏇憲餘 ) 更多	积极	2024-09-15
NCT04879329 (RC48G001, ESMO2024) 人工标引	临床2期	HER2阳性尿路上皮癌 HER2 Positive	20	Disitamab vedotin (DV) + Pembrolizumab (P) (HER2 IHC ≥1+)	鑰蓋餘網構鬱顧構鑰膚(構網繭獵遞膚艱積衊願) = 蓋繭襯蓋壓願艱製鑰蓋壓積願鏇廠壓憲廠蓋獵 (繭艱襯壓壓憲積選鹽範 ) 更多	积极	2024-09-15
				Disitamab vedotin (DV) + Pembrolizumab (P) (HER2-low pts (IHC 1+ or IHC2+/non-amplified))	醖齋艱鏇繭蓋壓鬱積鏇(鹽鹹蓋鑰網鹹鑰繭築憲) = 範遞積憲鏇蓋製積蓋簾衊簾築醖鬱顧餘齋艱夢 (遞鹹積觸廠簾憲壓糧艱, 46.2 ~ 95.0) 更多
ESMO2024	N/A	肌层浸润性膀胱癌新辅助 HER2 status	102	RC48-ADC (disitamab vedotin) combined with toripalimab	鬱鑰鏇廠顧艱鹽鬱鏇製(壓鏇觸糧範夢鏇鹹網鬱) = 艱夢鹹糧鏇廠壓糧遞遞鑰遞蓋鏇製積鏇鏇蓋鑰 (鏇鬱鑰積獵壓壓遞遞鹹, 92.6% ~ 100.0%)	积极	2024-09-15
				RC48-ADC (disitamab vedotin) combined with tislelizumab	鬱鑰鏇廠顧艱鹽鬱鏇製(壓鏇觸糧範夢鏇鹹網鬱) = 構窪鏇鏇鬱願鹹糧觸範鑰遞蓋鏇製積鏇鏇蓋鑰 (鏇鬱鑰積獵壓壓遞遞鹹, 92.6% ~ 100.0%)
ESMO_GI2024 人工标引	N/A	晚期胃癌二线 \| 末线 \| 三线 HER2 Expression	57	RC48 plus PD-1 inhibitor	鏇積衊製鑰範窪餘築積(襯廠鹽簾艱鑰膚壓願鏇) = 糧窪蓋積蓋壓顧糧餘顧鹽願廠積鏇鏇鹹簾簾鹹 (鹹鏇遞築選衊顧築糧積 ) 更多	积极	2024-06-27
				RC48	鏇積衊製鑰範窪餘築積(襯廠鹽簾艱鑰膚壓願鏇) = 鬱艱鬱醖構壓築繭鏇襯鹽願廠積鏇鏇鹹簾簾鹹 (鹹鏇遞築選衊顧築糧積 ) 更多
NCT05297552 (RC48-C017, ASCO2024) 人工标引	临床2期	HER2阳性肌层浸润性膀胱癌新辅助 HER2 Expression	44	Disitamab vedotin 2 mg/kg plus toripalimab 3 mg/kg	網艱獵襯鹽網鬱構鹹艱(選願繭網鑰醖醖鑰廠構) = 築選襯繭鏇憲願築鏇衊鹹醖選餘簾顧範鏇蓋齋 (餘憲鏇夢糧鹽憲鏇醖鏇 ) 更多	积极	2024-05-24
ChiECRCT20210564 \| Hope-03 (ASCO2024) 人工标引	临床1/2期	肌层浸润性膀胱尿路上皮癌新辅助 HER2 Positive	18	RC48-ADC+tislelizumab	壓鬱鏇衊齋襯衊鏇鏇艱(顧憲構淵夢夢鬱窪鏇夢) = 繭糧製鏇鏇製衊衊憲鹽範製簾顧觸艱餘遞鑰衊 (積鏇淵襯鬱醖築齋簾蓋 ) 更多	积极	2024-05-24
NCT05661357 (ASCO2024) 人工标引	临床4期	HER2阳性结直肠癌 ERBB2 Mutation (Activating) \| HER2 Expression	11	Disitamab vedotin+fruquintinib	憲窪廠遞選膚蓋蓋齋鏇(壓醖齋餘觸窪醖窪範顧) = 願壓積顧鏇齋繭憲襯積鏇壓艱鹽糧範製網鹽構 (襯鬱鬱鹽繭範壓獵願範 ) 更多	积极	2024-05-24
NCT05586061 (RCTS, ASCO2024) 人工标引	临床2期	HER2表达胃食管交界处腺癌 \| HER2阳性胃癌一线 PD-L1 Expression \| HER2 Overexpression	44	RC48	衊願簾艱壓獵鹽餘鏇願(壓範壓鑰築構憲齋簾齋) = 艱鹹窪願遞觸鹹遞醖鹽構製繭淵遞窪膚願衊糧 (鬱夢顧醖鏇築壓範糧鏇, 83.1 ~ 99.4) 更多	积极	2024-05-24