ADO-Trastuzumab Emtansine

内容来源：小药说药 前言 抗体偶联药物（ADC）是一种强大的抗癌治疗方法，通过靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成。ADC利用抗体对其靶抗原的特异性，结合细胞毒性药物的效力，选择性地杀死表达靶抗原的肿瘤细胞。兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。 在ADC的开发中，选择在恶性细胞上高表达但在正常组织和免疫细胞上低表达的靶抗原被认为是实现选择性和效力的关键，同时最大限度地减少靶向肿瘤外毒性。除此之外，选择用于ADC的抗原需要考虑与靶抗原的表达模式和生物学特征相关的几个因素。 靶抗原选择的因素 在ADC中使用高效细胞毒性有效载荷需要合理的靶抗原选择，目的是最大限度地提高肿瘤选择性和抗肿瘤效力，同时最大限度地降低靶向肿瘤外剂量限制毒性。因此，在试图平衡安全性和有效性等因素的同时，尽可能地向癌细胞递送有效载荷对ADC设计至关重要。 根据目前公认的原则，有效ADC的理想靶抗原应在肿瘤细胞表面以足够的密度和均匀性表达，在正常细胞上以最小的表达量表达，以限制靶向肿瘤外毒性并优化治疗指数。除了特异性和过表达外，最佳的靶抗原还需要是细胞外的，以便抗体结合抗原表位。此外，ADC疗效通常取决于有效的靶向介导内化，肿瘤抗原与ADC结合后的内化率和内化溶酶体运输动力学可能直接影响有效载荷释放和癌细胞杀伤。 了解抗原靶点主要指向循环或溶酶体靶向途径也是至关重要的。抗原-ADC复合物再循环到质膜被认为会影响ADC向溶酶体的有效递送，并可能阻碍有效载荷向胞质的释放，从而损害ADC的效力。最后，影响ADC有效性的另一个因素是从细胞表面去除抗原的速率，通常由肿瘤细胞产生的蛋白酶介导，这一过程被称为抗原脱落。 靶标表达水平 达到ADC活性的抗原表达阈值水平根据几个参数而显著变化，其中许多参数尚未完全阐明。已知表达水平取决于特定靶点、识别的抗原表位和癌症适应症，这对于靶向实体瘤的ADC尤其明显。例如，评估Kadcyla对HER2阳性转移性乳腺癌疗效的临床经验表明，与HER2低表达亚组相比，高表达亚组的生存率更好。 然而，Enhertu对HER2低表达乳腺癌患者的突出疗效表明，没有广泛适用的靶抗原表达阈值来确保ADC的疗效。在体外和体内实验中，一些HER2阴性细胞系可能仍然保持活跃的HER2信号传导，并且对抗HER2疗法敏感。这表明，由于表面表达的HER2水平较低，导致的较低水平的促肿瘤信号传导仍可能支持肿瘤生长。其它的靶点也不尽相同，例如选择仅高表达FRα靶抗原的患者组似乎与治疗益处相关。而在肾细胞癌临床研究中的ADC靶点CD70，仅观察到抗原表达水平与CD70靶向ADC敏感性之间的有限相关性。 总的来说，针对ADC治疗几种癌症类型的临床前研究和临床评估表明，不存在将抗原表达水平与ADC活性相关联的总体范式。因此，需要根据经验确定每种肿瘤类型和ADC的抗原表达的理想Cut-off值。 脱靶毒性 ADC治疗在临床上观察到的毒性最常见是由于脱靶效应，而ADC的靶向-靶外肿瘤毒性可能受到靶抗原选择的影响。 为了减轻毒性，还必须考虑靶抗原的生理作用及其发挥这一作用的机制。因此，新ADC靶标的临床前毒性研究不仅需要研究靶标在肿瘤和正常组织之间的差异表达，还需要研究靶标的生理功能，以确定潜在的毒性。例如，CD44抗体bivatuzumab与DM-1的ADC用于治疗鳞状细胞癌的I期试验报告了致命的皮肤毒性，这可能归因于健康角质形成细胞表达CD44。 然而，尽管正常细胞表达靶抗原是一个值得考虑的重要因素，但它并不一定会阻碍ADC的开发和最终成功。例如，尽管TROP-2在一些正常组织中高水平表达，但Trodelvy已成功开发并获得FDA的批准，用于治疗转移性三阴性乳腺癌。这表明，对于抗TROP-2 ADC，与恶性组织相比，正常组织中抗原的表达差异可能足以避免严重的毒性。此外，也有人认为，TROP-2在正常细胞上的细胞内而非细胞表面表达，或在抗体或ADC无法接近的导管或腺上皮管腔侧等部位的表达，可能起到重要作用。 抗原脱落 当选择ADC靶点时，抗原的脱落率可能是一个重要的考虑因素。在基于抗体的治疗方法中，抗原脱落是指去除细胞表面表达的靶抗原，这一过程通常由蛋白酶介导，作为功能调节的一种手段。早期对免疫毒素的研究表明，抗原脱落的增加可能会减少可用于靶向和肿瘤结合的ADC的量，从而损害ADC的有效性。然而，其他使用数学和实验模型的研究表明，高抗原脱落率可能增加还是降低ADC的有效性取决于几个因素，包括ADC内吞率、ADC再循环率和通过肿瘤微环境的外渗率。例如，对于抗间皮素和抗CD25免疫毒素的相同模型表明，脱落率的增加会增加前者的效力，但会降低后者的效力。 血液肿瘤的ADC靶点 对于血液肿瘤，免疫谱系特异性生物标志物如CD19、CD20、CD22、CD33、BCMA和CD79在恶性血液细胞上以高水平广泛而均匀地表达，因此已被广泛探索为ADC发展的候选靶点。此外，批准的ADC的靶抗原在结合后都很容易发生内化，这也是有助于ADC疗效的一个重要特征。 CD33 CD33是一种67kda跨膜糖蛋白受体，是唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（SIGLEC）家族成员，通常在正常髓系细胞上表达，由于其在AML细胞上优先过表达，是Gemtuzumab ozogamicin的靶点。CD33的胞内免疫受体酪氨酸基抑制基序（ITIM）调节CD33的内吞作用，可通过网格蛋白介导的内吞作用（CME）激活内吞作用。关于内吞效率，AML细胞中CD33的表达水平与其内吞率之间没有相关性。CD33是一种缓慢内化的抗原，此外，CD33交联并不能改善内吞作用。对GO无响应的AML患者可能与CD33受体内吞的功能低下有关。 CD22 CD22是一种140 kDa的跨膜糖蛋白，与CD33一样，它也是Siglec家族的成员，并与该家族共享多种结构特征。关键的区别在于CD22比CD33大得多，因为它有多个Ig结构域和ITIM/ITIM样基序。CD22的表达仅限于B细胞，CD22在各种B细胞恶性肿瘤（包括ALL）的大多数母细胞中表达水平升高。 CD22通过CME进行内吞作用。类天然配体通过CD22的结构性快速内吞在细胞内积聚。这些配体在溶酶体中被分类降解，而CD22则循环回到细胞表面。此外，CD22配体诱导的内吞激活细胞内池，补充或增加细胞表面CD22的表达水平。因此，CD22对ADC具有良好的内吞特性。 CD19 CD19被认为是一种泛B细胞标志物，也是成熟B细胞表面多分子复合物的主要信号传导成分。CD19的表达在大多数B细胞恶性肿瘤中高度保守，此外CD19具有快速内化动力学，不会脱落到循环中，使其成为理想的ADC靶抗原。 CD79b CD79b仅在未成熟和成熟的B细胞中表达，在恶性肿瘤≥80%的B细胞中过表达。CD79a和CD79b是两种非共价结合的跨膜蛋白，介导信号传导和内吞作用。对于后者，CD79a-CD79b异二聚体是控制BCR内吞的支架。BCR内吞作用主要由CME完成，并由AP-2介导。有趣的是，CD79a直接与AP-2的μ亚单位相互作用，进而激活CD79b并导致整个BCR复合物的内吞。 此外，对于ADC来说，CD79a可以作为单体内化，但CD79b却不能。如果CD79b的近端膜酪氨酸（Y195）发生突变，AP-2与CD79a的结合就会被阻断，内吞也被阻断。在18%的活化B细胞样DLBCL标本中，Y195发生突变。总之，有证据表明CD79b其内吞活性依赖于整个BCR复合体的内化，而不是作为单体的内化。 BCMA BCMA或CD269，也称为TNFR超家族成员17，转导诱导B细胞存活和增殖的信号。BCMA的分子量仅为20.2 kDa，其配体结合的胞外区域具有“臂椅”构象，由六个CRD组成。除了多发性骨髓瘤外，BCMA还表达于许多血液系统恶性肿瘤，如霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。 然而，关于BCMA所利用的精确内吞途径的知之甚少。与内吞作用有关，唾液酸化是一种调节功能，它可能诱导BCMA利用CME发生内吞作用。 CD30 CD30是一种120kda跨膜糖蛋白，属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族。其细胞外部分由六个扩展构象的富含半胱氨酸的结构域（CRD）组成。CD30在活化的T细胞和B细胞以及各种淋巴肿瘤（包括霍奇金淋巴瘤和ALCL）上表达。 CD30不具有内吞作用，相反，它因蛋白水解裂解而脱落，CD30的脱落由基质金属蛋白酶（MMPs）介导。脱落是CD30生物学的一个特征，高浓度的循环可溶性CD30可以作为监测肿瘤进展的血清标志物。对于ADC的疗效，升高的CD30循环水平似乎会隔离注射的ADC，从而减少能够定位于CD30阳性肿瘤部位的ADC的数量。因此，缺乏内吞作用的结果表明CD30不是理想的ADC靶点。 实体瘤的ADC靶点 设计用于治疗实体瘤的ADC针对一系列抗原，这些抗原通常包括可能与促肿瘤途径有关的肿瘤相关膜蛋白或受体。迄今为止，FDA批准用于治疗实体瘤的ADC靶向包括HER2、TROP2、Nectin-4、FRα和TF。 HER2 HER2是一种185kda跨膜糖蛋白，属于EGFR家族。HER2/neu基因的扩增是已知的人类恶性肿瘤和转移的驱动因素。由于HER2在癌症中的作用，几十年来一直被作为治疗靶点。HER2也一直是ADCs的靶点，T-DM1和T-DXT都被批准用于HER2阳性转移性乳腺癌患者。 HER2的内吞存在多种机制，首先是CME，共免疫沉淀清楚的显示HER2直接与AP-2结合，此外，dynasore能完全阻断SKBR3细胞的HER2内吞作用。另外，有研究证明HER2可以利用小窝介导的内吞途径和CLIC/GEEC的内吞途径。 TROP-2 Trop2是一种46kDa的单体糖蛋白，具有选择性过表达、结构性内吞作用和导向溶酶体等特性，使其成为ADC的一个非常有吸引力的靶点。Trop2的内化机制与CME有关。 此外，Trop2与多种配体结合，如claudin-1、claudin-7、cyclin D1和IGF1，然而，这些配体都没有证明在与Trop2结合或相互作用时被内化。因此，与正常细胞相比，Trop2在肿瘤细胞中发生的内吞作用更为强烈，这些都表明Trop2是ADC的一个很好的靶点。 Nectin-4 Nectin-4是一种66 kDa 的I型跨膜蛋白，其主要作用是促进细胞间的接触。Nectin-4作为ADC靶点很有吸引力，因为研究表明，它在几种肿瘤类型中过表达，但在正常成人组织中几乎不存在。 目前，没有发现天然配体或mAb/ADC与nectin-4的复合物内吞的信息，但是可以借鉴nectin-4结合病原体内吞的研究。Nectin-4也是麻疹病毒的受体，研究表明，麻疹病毒通过巨胞饮作用进入MCF7、HTB-20乳腺癌和DLD-1结直肠癌细胞。病毒进入需要PAK1，相反，dynamin抑制剂Dynasore对病毒进入没有影响。此外，表达显性负性小窝蛋白的细胞并不能消除病毒的内吞作用。基于这些间接研究，nectin-4表现出病毒受体所需的强大的内吞活。 TF TF（组织因子），也称为凝血活酶因子III或CD142，是一种具有促凝血活性的跨膜糖蛋白，具有与蛋白水解酶因子VIIa（FVIIa）复合诱导细胞内信号传导的能力。TF被认为通过调节细胞生存、增殖、转移和血管生成的FVIIa依赖性细胞内信号通路促进癌症进展。由于缺氧诱导的信号传导，它在各种实体瘤和肿瘤血管系统中上调。 这种抗原的内化特性是开发TF靶向ADC的理想选择。此外，已报道的TF-FVIIa介导的表面TF表达诱导的机制，其中TF-FVIIa复合物的形成导致TF从高尔基体释放，然后运输到膜，导致细胞表面TF表达增强。如果这种作用可以由抗TF ADC诱导，那么这可以允许重复靶向表达TF的恶性细胞。 FRα FRα（叶酸受体α）是一种膜结合代谢叶酸受体，参与叶酸的细胞内运输。一旦与叶酸结合，受体-配体复合物通过非经典的脂筏内吞机制内化。FRα在卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、间皮瘤和肺癌中高表达，而在正常细胞中几乎不表达，使得该受体非常适合ADC靶向。 此外，FRα被认为通过与叶酸结合来辅助促肿瘤信号传导，诱导下游效应，如STAT3的激活、FRα的细胞内转运以作为促生长途径的转录因子，以及叶酸的细胞内运输用于DNA生物合成。 小结 对于ADC选择针对实体瘤和血液瘤的靶抗原，可能需要考虑几个因素：包括（1）抗原在肿瘤和健康组织中的表达程度；（2）抗原在正常细胞和肿瘤细胞中的生理功能；（3）抗原的内吞特性和内吞机制；（4）抗原是否、在何处以及如何脱落，脱落对ADC有效性的潜在影响；（5）抗原循环及其对ADC作用机制的影响。 深入了解靶抗原的这些属性，并且仔细考量抗原的选择可能如何影响ADC性能的其他方面，将有助于我们设计用于治疗实体瘤和血液瘤临床安全、有效的最佳ADC。 参考文献： 1.Target Antigen Attributes and Their Contributions to Clinically Approved Antibody-Drug Conjugates (ADCs) in Haematopoietic and Solid Cancers. Cancers (Basel).2023 Mar; 15(6): 1845. 2. Impact of EndocytosisMechanisms for the Receptors Targeted by the Currently Approved Antibody-DrugConjugates (ADCs)—A Necessity for Future ADC Research and Development. Pharmaceuticals(Basel). 2021 Jul; 14(7): 674. 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

摘要：抗体-药物偶联物（ADCs）已成为一类有前景的抗癌药物。目前，食品药品监督管理局已批准12种化合物，其中2种后来被撤回。此外，还有几种其他化合物目前正在不同的临床开发阶段。尽管在不同类型的肿瘤中观察到显著的抗肿瘤活性，但不良事件和耐药性的发展在它们的使用中代表了重大挑战。在过去几年中，越来越多的临床试验一直在测试这些药物与其他抗癌药物的不同组合，例如传统化疗、免疫检查点抑制剂、单克隆抗体和小分子靶向药物，报告了基于可能的协同效应和在不同类型的肿瘤中改善治疗结果的潜力的有希望的结果。在这里，我们将回顾ADCs与其他抗肿瘤药物的组合，旨在描述当前的最新技术和未来的发展方向。 1.引言 抗体-药物偶联物（ADCs）是抗癌药物中发展最快的类别之一。在过去的几年中，已有几种ADCs被批准作为癌症治疗的单药疗法（见表1和2），还有许多其他药物目前正在临床开发中。 ADCs由三个主要成分组成：单克隆抗体（mAb）、连接子和细胞毒素药物（也称为有效载荷）（见图1）。有效载荷通过连接子与mAb连接。一旦mAb组分与其目标抗原结合，抗原-ADC复合物就会被肿瘤细胞内化，并且在肿瘤部位投递和释放有效载荷。目前，连接子被分类为可切割和不可切割。在可切割连接子中，存在不同程度的稳定性：不太稳定的连接子在被切割时可能会触发旁观者效应，释放远离目标肿瘤细胞的有效载荷，导致邻近细胞的破坏。不可切割连接子在循环中稳定，在内部化后响应溶酶体酶释放有效载荷。考虑到旁观者效应被认为是ADC活性的重要组成部分，优化连接子稳定性对ADC效果至关重要。三种组分在血液中的比例因使用的连接子类型和分子的整体完整性而异。 图1. 抗体-药物偶联物（ADC）的特异性。不同组分和特异性的ADC的图形表示。每个ADC都因其靶点、有效载荷和连接体的不同而与其他ADC不同。它可以与不同的药物结合。BCMA：B细胞成熟抗原；EGFR：表皮生长因子受体；HER2：人类表皮生长因子受体2；FRα：叶酸受体α；Trop-2：滋养层细胞表面抗原-2；MMAE：单甲基奥瑞他汀E；MMAF：单甲基奥瑞他汀F。 尽管最初有效，但肿瘤细胞最终会对ADCs产生抗性，限制了它们的使用。已经描述了几种抗性机制，包括抗原水平的变化（如表达改变或突变）、内吞作用机制和囊泡运输的变化、溶酶体活性缺陷（pH、蛋白酶）、促凋亡和抗凋亡因子的不平衡、信号通路的改变、药物外排泵活性增加。为了克服抗性，正在积极研究几种策略，包括改进ADC组分，如改变细胞毒素剂，以减少外排泵的亲和力，改变连接子，使用双特异性或双表位ADCs，以及开发组合策略。与其他抗癌药物的组合策略被视为提高ADCs效果和克服抗性的潜在方法，最终改善治疗结果。理想的组合应该是与以协同方式促进抗肿瘤效果的药物，同时具有最小的重叠毒性。迄今为止，ADCs与其他药物的组合主要在血液恶性肿瘤领域获得批准（见表3）。其中，brentuximab vedotin（BV）和polatuzumab vedotin（PV）已与化疗药物和利妥昔单抗联合开发，用于治疗各种类型的B细胞和T细胞淋巴瘤。此外，gemtuzumab ozogamicin（GO）与化疗联合已获批准用于治疗急性髓系白血病（AML）。最近，enfortumab vedotin（EV）和pembrolizumab的组合已获得食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC），与标准护理相比，这种组合显示了改善的总生存期（OS）。 尽管已有这些批准，但仍有很大的改进空间，并且有许多正在进行的试验正在评估ADCs与各种抗癌药物的组合。在研究最多的组合中，与化疗的组合经常面临毒性的挑战，这可能取决于非靶向毒性，但也取决于ADC的特性，如可切割连接子的存在和高药物-抗体比率。另一方面，尽管许多临床试验评估了与免疫检查点抑制剂（ICIs）的组合，但只有上述EV与pembrolizumab的组合显示了与之前标准疗法相比的OS益处。最后，双重ADC靶向剂阻断可以提高治疗效果的假设仍然很有趣，特别是随着新一代ADCs的发展。在这里，我们将回顾ADCs与其他抗癌药物组合的主要临床结果。 2.临床开发中的组合：ADCs与化疗的组合 ADCs所释放的细胞毒素有效载荷与化疗药物之间的协同作用来自于对肿瘤细胞的双重细胞毒素影响，类似于使用具有不同作用机制的药物的传统化疗组合。这种方法旨在防止通常与单一药物治疗相关的抗性发展。然而，将ADCs与细胞毒素药物结合存在挑战，主要是由于重叠毒性的风险。理想的化疗伴侣应该能够增强效果而不是增加毒性。深入理解细胞周期以及不同药物作用的阶段，以及了解化疗如何影响表面抗原表达的调节，可能有助于决定要开发的组合。目前正在开发多种ADCs与细胞毒素药物的组合，用于实体瘤和血液恶性肿瘤的治疗。某些组合已经获得批准，用于治疗淋巴瘤和白血病（见表3）。在以下段落中，我们将概述ADCs与化疗组合的主要临床发现（见表S1）。 2.1.ADCs 作为单一药物与化疗联合使用的批准：临床试验的主要结果 2.1.1.Gemtuzumab ozogamicin （GO）是一种通过可切割连接子与一种细胞毒素抗生素卡利奇霉素衍生物相连的重组单克隆抗体，靶向CD33抗原。2000年5月，FDA加速批准了GO用于治疗不适合常规化疗的CD33阳性复发性急性髓系白血病（AML）患者。然而，III期SWOG S0106试验发现，将GO添加到化疗[柔红霉素和阿糖胞苷（DA）]中与单独化疗相比，在结果上没有统计学上显著差异，并且组合臂的死亡率更高。基于这些结果，2010年6月，辉瑞自愿从市场上撤回了GO。尽管如此，GO在III期ALFA-0701试验中与DA一起使用替代的分次剂量计划进行了进一步评估，并在II期AML-19试验中作为单药治疗。在ALFA-0701试验中，将较低分次剂量的GO与化疗结合使用，结果显示无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）有显著改善，尽管GO组中3级（G3）或更高不良事件（AEs）的频率更高（主要是感染和皮肤毒性）。基于这些结果，GO在2017年被FDA重新批准，与DA或作为单药治疗用于治疗CD33阳性新诊断的AML患者。2020年6月，基于AAML0531试验的结果，该批准被扩展到儿科人群，该试验表明与单独化疗相比，接受GO和化疗组合治疗的患者有更好的结果。其他研究还探讨了GO与其他化疗方案在AML患者中的组合，如阿糖胞苷和米托蒽醌以及高剂量阿糖胞苷、米托蒽醌和全反式维甲酸。此外，正在进行的研究正在探索GO、米托蒽醌和依托泊苷（NCT03839446）以及脂质体阿糖胞苷-柔红霉素（NCT05558124）对同一患者群体的联合应用。 2.1.2.Brentuximab vedotin （BV）是一种抗CD30单克隆抗体，通过蛋白酶可切割连接子与抗有丝分裂细胞毒素单体auristatin-E（MMAE）相连。基于其已证明的临床疗效和对霍奇金淋巴瘤（HL）和间变性大细胞淋巴瘤患者的批准，BV进一步与其他治疗方案联合进行了研究。在涉及未经治疗的HL患者的I期试验中，BV与标准ABVD（多柔比星-博来霉素-长春新碱-氮烯咪胺）方案或修改后的AVD（不含博来霉素的ABVD）方案联合进行了评估。结果显示，完全缓解（CR）率相当，但ABVD臂的G3不良事件（AEs）率显著更高，特别是肺毒性。基于这些结果，得出结论BV不应在含有博来霉素的方案如ABVD中使用。III期ECHELON-1研究比较了BV加AVD与标准ABVD方案在以前未经治疗的III期或IV期HL患者中的疗效。实验臂与ABVD组相比，在无进展生存期（PFS）和OS率方面有所提高，并且安全性可控。基于这些结果，2018年3月，FDA批准了BV与AVD的组合用于治疗以前未经治疗的III/IV期HL。BV加化疗与单独化疗相比的优越性也在以前未经治疗的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者中得到证明。在III期ECHELON-2试验中，标准CHOP（环磷酰胺-多柔比星-长春新碱-泼尼松）方案与实验臂BV加CHP（由于与BV的神经毒性重叠，省略了长春新碱的修改CHOP）进行了比较，实验臂在PFS和OS方面都有所提高，G3或更高AEs的发生率相似。这种组合已在2018年11月获得FDA批准。2022年11月，治疗中出现了一个重大进展，FDA批准了涉及BV的第三种组合与化疗。这一批准代表了对2岁以上以前未经治疗的高风险经典HL（cHL）儿科患者的可用治疗选择的显著补充。III期AHOD1331研究表明，与标准ABVE-PC（多柔比星-博来霉素-长春新碱-依托泊苷-泼尼松-环磷酰胺）臂相比，BV与多柔比星、长春新碱、依托泊苷、泼尼松和环磷酰胺的组合有更优越的结果。目前正在进行许多其他试验，探索与血液恶性肿瘤的不同化疗方案的组合。一项包括1500名患者的大型III期试验比较了新组合方案BrECADD（BV加到依托泊苷、环磷酰胺、多柔比星、氮烯咪胺、地塞米松）与强化BEACOPP（博来霉素-依托泊苷-多柔比星-长春新碱-丙卡巴肼-泼尼松）方案在新诊断的高风险HL患者中的效果。初步结果表明新方案不逊色。 2.1.3.Polatuzumab vedotin Polatuzumab vedotin（PV）由一种抗CD79b单克隆抗体通过可切割连接子与MMAE相连。PV作为单药并未获得批准，但在2019年6月，基于一项Ib/II期试验的结果，该试验比较了其与苯达莫司汀和利妥昔单抗的疗效和安全性，PV获得了FDA的批准，用于治疗复发或难治性（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的治疗。在不同的淋巴瘤亚型中，与其他化疗组合中，最显著的是III期POLARIX试验，该试验比较了R-CHP与标准R-CHOP方案在未经治疗的DLBCL患者中的组合。实验臂在PFS方面有所获益，OS率相似。这项研究促成了2023年4月FDA批准PV-R-CHP组合用于未经治疗的DLBCL，未另行规定（NOS）或高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）的治疗。 2.1.4.Inotuzumab ozogamicin Inotuzumab ozogamicin（INO），一种通过可切割连接子与卡利奇霉素有效载荷相连的抗CD22抗体，基于III期IN-NOVATE试验的结果，获得了FDA批准，作为单药用于治疗R/R B细胞前体急性淋巴细胞性白血病（ALL）患者。一项单臂II期试验研究了INO与mini-hyper CVD（环磷酰胺-长春新碱-甲氨蝶呤-阿糖胞苷）联合使用，有无blinatumomab，在B细胞ALL患者中的疗效。它在OS方面显示出有希望的疗效，并且在加入blinatumomab的臂中，生存结果更加有利。在带有费城染色体阴性B细胞ALL的老年患者（≥60岁）亚组中，超过70%的患者经历了G3-4血液学毒性。因此，需要进一步调整和改进组合方案，以提高耐受性。其他研究评估了INO与各种化疗药物联合使用的疗效和安全性。 2.1.5.Trastuzumab emtansine Trastuzumab emtansine（T-DM1）是一种ADC，它通过不可切割连接子将针对人表皮生长因子受体2（HER2）的人源化单克隆抗体曲妥珠单抗与美登素毒素-DM1结合起来。它成为了第一个获得批准用于实体恶性肿瘤治疗的ADC，基于III期EMILIA试验，该试验包括晚期乳腺癌（BC）患者，并与拉帕替尼加卡培他滨相比，在PFS和OS方面有所获益。在KATHERINE研究的结果之后，T-DM1也获得了批准，用于新辅助治疗后仍有残留疾病的HER2阳性BC患者，并已在其他HER2阳性实体肿瘤中进行了评估。T-DM1与化疗方案（如多西他赛和卡培他滨）的组合治疗没有带来任何改善，并与增加的毒性相关。II期TRAXHER2试验评估了T-DM1与卡培他滨联合使用与单独T-DM1在转移性BC（mBC）患者中的疗效和安全性。组合臂的患者经历了更高频率的G3-4 AEs，而在临床结果上没有任何显著益处。在两项Ib/IIa期研究中，也证明了由于重叠毒性导致的AEs增加，这些研究评估了T-DM1与多西他赛和紫杉醇，有无帕妥珠单抗，在mBC或局部晚期BC（LABC）患者中的组合。虽然这种联合用药显示出显著的临床活性，但由于不良事件（AEs）的发生，其临床应用受到限制，导致频繁的剂量减少和中断。因此，需要寻找一个可以安全与T-DM1联合使用的不同的搭档。一个有前途的潜在组合可能涉及吉西他滨，它已被证明可以在胰腺导管腺癌细胞和乳腺癌细胞中上调HER2的表达。目前，没有正在进行的临床试验评估这种组合。 2.1.6.Trastuzumab deruxtecan Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) 是一种由抗HER2单克隆抗体和拓扑异构酶I抑制剂exatecan衍生物DXd组成的抗体-药物偶联物（ADC）。T-DXd已获得FDA批准，用于治疗HER2阳性和HER2低表达的转移性乳腺癌（mBC）患者以及HER2阳性胃腺癌患者。此外，FDA还加速批准了T-DXd用于治疗转移性HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC），并授予其突破性疗法认定，用于治疗HER2阳性转移性结直肠癌（mCRC）和晚期HER2阳性实体瘤患者。目前正在进行的临床试验正在研究T-DXd的组合。I/IIb期Destiny-Breast07试验正在探索各种方案，包括T-DXd与紫杉醇的组合，用于HER2阳性mBC患者。另外，另一项Ib期研究Destiny-Breast08将评估五种不同的方案，结合T-DXd与卡培他滨、阿那曲唑和氟维司群在HER2低表达mBC患者中的组合。涉及T-DXd和化疗的治疗组合的研究不仅限于乳腺癌。在晚期HER2阳性胃癌中，Ib/II期Destiny-Gastric03试验目前正在评估T-DXd与细胞毒性化疗药物[5-氟尿嘧啶（5-FU）、卡培他滨、奥沙利铂]和/或免疫治疗药物的组合。 2.1.7.Mirvetuximab soravtansine Mirvetuximab soravtansine（MIRV）是一种由人源化叶酸受体α（FRα）靶向单克隆抗体连接到通过抑制微管动力学诱导有丝分裂停滞的maytansinoid DM4的ADC。根据III期SORAYA试验的结果，FDA授予MIRV优先审查，并在2022年11月加速批准用于治疗表达FRα的铂类耐药上皮性卵巢癌患者。MIRV已在一项Ib期试验中与卡铂联合用于铂类敏感、复发性卵巢癌患者。该组合显示出临床活性和可管理的安全性概况。 2.2.未批准的ADC与化疗的组合 2.2.1.Anetumab ravtansine Anetumab ravtansine（AR）是一种由完全人IgG1抗间皮素单克隆抗体通过可裂解连接子连接到微管抑制剂DM4的ADC，已在体外研究中显示出对表达间皮素的肿瘤（如间皮瘤、胰腺癌、NSCLC和卵巢癌）具有高细胞毒性活性。在晚期或转移性实体瘤患者中显示出令人鼓舞的临床活性，特别是在间皮瘤患者中。Ib期试验的结果表明，与聚乙二醇化脂质体多柔比星的组合在铂类耐药卵巢癌患者中显示出临床活性和耐受性。 2.2.2.Depatuxizumab mafodotin Depatuxizumab mafodotin（Depatux-M）是一种针对表皮生长因子受体（EGFR）的ADC。它由人源化重组单克隆抗体ABT-806组成，通过不可裂解连接子连接到抗微管剂单甲基奥瑞他汀F（MMAF）。在II期INTELLANCE 2试验中，研究了Depatux-M和替莫唑胺（TMZ）的组合用于复发性EGFR扩增的胶质母细胞瘤患者。这项研究比较了单独使用Depatux-M或与TMZ联合使用与单独使用洛莫司汀或TMZ。组合臂与对照臂相比显示出改善的OS，表明潜在的临床益处。Depatux-M臂中最常见的不良事件是可逆的角膜上皮病变G3-4。意大利神经肿瘤协会进行的多中心研究进一步研究了这种组合治疗在复发性胶质母细胞瘤患者中的应用，并报告了类似的结果。然而，需要进行更大规模的前瞻性研究以确认其有效性并进一步探索其安全性。目前没有正在进行的研究。 2.2.3.Lorvotuzumab mertansine Lorvotuzumab mertansine（LM）是一种通过可裂解连接子连接到maytansinoid DM1的人源化抗CD56单克隆抗体。在一项I/II期试验中，它与卡铂和依托泊苷联合使用，与单独使用卡铂和依托泊苷进行了比较。这项研究涉及未经治疗的广泛期小细胞肺癌患者，但在安全性和有效性方面都取得了令人失望的结果。该药物不再开发，没有正在进行的LM研究。 3.在临床开发中的组合：ADC与ICIs的结合 开发ADC与ICIs组合的基本原理在于它们互补的免疫调节效应。ADC针对特定的肿瘤抗原，并可能增强肿瘤抗原呈递和T细胞浸润，这种效应可以由ICIs补充。在临床前和早期临床研究中探索了许多ADC与ICIs的组合。FDA最近批准EV与pembrolizumab联合用于la/mUC患者，标志着新组合开发的重要里程碑。这里我们将回顾评估ADC与ICIs组合疗法的临床试验（表S2）。 3.1.作为单一药物批准的ADC与ICI的组合：临床试验的主要结果 3.1.1.Enfortumab vedotin EV是一种针对Nectin-4的ADC，由完全人源化单克隆抗体连接到MMAE。它在预先治疗过的la/mUC患者中作为单药治疗显示出生存益处，并在2023年12月与pembrolizumab联合获得FDA批准。组合的有效性依赖于EV触发免疫原性细胞死亡和增强T细胞浸润的能力。Pembrolizumab进一步增强了抗肿瘤免疫反应，补充了EV的作用。批准基于EV-302/KN-A39试验的结果，该试验证明了与基于顺铂的化疗相比，接受EV和pembrolizumab治疗的la/mUC患者的PFS和OS有显著改善，确认EV与pembrolizumab作为一线la/mUC的新标准治疗。进一步扩大EV组合的临床探索，VOLGA试验（NCT04960709）评估其与durvalumab和tremelimumab在新辅助和辅助设置中的组合，在肌肉浸润性BC（MIBC）患者中。这项试验针对不符合顺铂基础化疗条件的患者群体，解决了MIBC管理中的一个重要未满足需求。基本原理是利用EV诱导免疫原性细胞死亡的能力与两种ICIs的免疫调节效应相结合。这旨在改善手术前的疾病控制并延迟复发。 3.1.2.Brentuximab vedotin BV与ICIs的组合已成为几项临床试验的焦点。I/II期试验CheckMate 436评估了BV与nivolumab在R/R原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBL）患者中的组合。这项试验显示了显著的抗肿瘤活性和可管理的安全性概况，强调了BV与nivolumab的疗效和安全性。此外，BV还在另一项涉及R/R HL患者的I/II期研究中进行了检查，与ipilimumab、nivolumab或两者联合使用。这些组合显示出高度活性，并保持了普遍有利的安全性概况，随访报告表明PFS方面的益处。目前，正在进行的II期和III期试验（NCT04561206, NCT03138499）旨在进一步评估nivolumab与BV的组合。此外，还进行了一项涉及BV和pembrolizumab的小队列研究，作为对10例R/R HL患者的单中心回顾性分析。该研究在客观反应率（ORR）和完全代谢反应率方面揭示了令人印象深刻的结果，以及快速的最佳反应时间中位数。正在进行的II期临床试验（NCT04609566）将评估这种组合在先前程序性细胞死亡1（PD-1）抑制剂进展后的转移性实体瘤患者中的疗效和安全性。其他研究也在进行中，评估BV和pembrolizumab在R/R HL、R/R T细胞淋巴瘤和复发性PTCL中的组合（NCT05180097, NCT05313243, NCT04795869）。 3.1.3.Trastuzumab emtansine 基于T-DM1可能引发抗肿瘤免疫并使肿瘤细胞对ICIs敏感的证据，该药物已在各种临床试验中与atezolizumab和pembrolizumab联合评估。2期KATE2试验评估了T-DM1与atezolizumab在先前治疗过的HER2阳性晚期BC患者中的组合。尽管它没有显示出整体人群PFS的显著改善，但亚组分析表明PD-L1阳性肿瘤患者有PFS优势。这些发现导致了III期KATE3试验（NCT04740918）的启动，重点关注HER2阳性和PD-L1阳性LABC/mBC患者。此外，一项Ib期试验研究了atezolizumab与T-DM1在HER2阳性早期BC（eBC）、LABC或mBC中的组合，显示出可接受的安全性概况，以及与mBC相比，eBC肿瘤中增强的适应性免疫反应。在另一项研究中，调查了T-DM1和pembrolizumab在HER2阳性mBC患者中的组合，该方案显示出临床活性并且耐受性良好。然而，由于队列样本量小，生物标志物分析受到限制，需要进行更大规模的研究以确定反应的预测标记。 3.1.4.Trastuzumab deruxtecan 在BC患者中进行的II期DESTINY-Breast01和III期DESTINY-Breast04试验的结果，以及来自临床前模型的数据，正在研究新的组合策略，将T-DXd和ICIs纳入HER2表达肿瘤。一项Ib期研究评估了T-DXd与nivolumab在HER2表达晚期乳腺癌或尿路上皮癌中的组合。这项研究报告了有希望的结果，在HER2阳性患者中疾病控制率（DCR）为90.6%，在HER2低表达BC患者中为75%，安全性可接受，PFS方面有益处。Ib/II期BEGONIA试验更深入地研究了T-DXd，这次将其与durvalumab结合用于未经治疗的HER2低表达三阴性BC（TNBC）。初步结果令人印象深刻，显示100%的ORR。预计会有更多数据阐明PD-L1表达对这些结果的影响。此外，目前正在进行的Ib期试验正在研究T-DXd与pembrolizumab的组合，针对HER2表达的晚期/mBC或NSCLC患者。管线中的另一项研究是胃癌的Ib/II期试验，DESTINY-Gastric03（NCT04379596）。此外，正在进行的临床试验正在评估T-DXd、durvalumab和pertuzumab在HER2阳性mBC中的安全性和抗肿瘤活性（NCT04538742, NCT04784715）。 3.1.5.Sacituzumab govitecan Sacituzumab govitecan（SG）由抗Trop2的单克隆抗体连接到伊立替康的活性代谢物SN-38组成。该药物已获得FDA批准，作为乳腺癌和尿路上皮癌的单一药物治疗。TROPHY-U-01队列3评估了SG与pembrolizumab在铂类方案进展后的转移性尿路上皮癌患者中的组合，显示出令人鼓舞的ORR和临床获益率，以及可管理的安全性概况。除此之外，正在进行的研究正在评估SG在各种其他临床环境和更早期治疗阶段的活性。例如，EVOKE-02 II期试验正在评估SG与化疗和ICIs作为非致癌基因成瘾NSCLC患者的一线治疗（NCT05186974）。同样，一项I/II期研究探索了SG与ipilimumab和nivolumab作为一线治疗的潜力，用于不适合顺铂的晚期尿路上皮癌（UC），为代表未满足的医疗需求的患者群体展示了抗肿瘤活性。 3.1.6.Tisotumab vedotin 基于innovaTV 204试验的发现，FDA加速批准了tisotumab vedotin（TV），该药物针对组织因子并与MMAE连接，用于复发或转移性宫颈癌（r/mCC）患者。Ib/II期试验innovaTV 205/GOG-3024/ENGOT-cx8的剂量扩展臂评估了TV与卡铂作为一线治疗或与pembrolizumab作为第一或第二/三线治疗在r/mCC患者中的组合。该研究达到了其主要终点，展示了有希望的抗肿瘤活性和可接受的安全性概况。 3.1.7.Mirvetuximab soravtansine 临床前数据表明MIRV可能激活单核细胞并在卵巢癌细胞中上调免疫原性细胞死亡标志物。在这些发现的基础上，Ib/II期FORWARD II研究进一步探讨了MIRV与pembrolizumab和bevacizumab的组合，重点关注铂类耐药卵巢癌患者。MIRV与pembrolizumab的组合通常耐受性良好，G3 AEs较少。补充这些发现，正在进行的额外研究正在子宫内膜癌患者中进行（NCT03835819）。 3.2.未经批准的ADCs与ICIs的组合 3.2.1.Ladiratuzumab vedotin Ladiratuzumab vedotin (LV) 是一种新型ADC，它将抗LIV-1单克隆抗体与MMAE结合，通过蛋白酶可裂解的连接子。LIV-1是一种具有锌转运蛋白和金属蛋白酶活性的跨膜蛋白，在黑色素瘤、乳腺癌和前列腺癌中主要表达，而在正常组织中的表达有限。早期研究表明其具有有希望的抗肿瘤活性，特别是在经过大量治疗的转移性三阴性乳腺癌(TNBC)中。LV与pembrolizumab的组合已在TNBC患者的一线治疗中进行了评估，显示出良好的耐受性概况和临床活性。目前正在进行的研究正在探索LV与atezolizumab在局部晚期和转移性TNBC中的组合(NCT03424005)。 3.2.2.Disitamab vedotin Disitamab vedotin (RC48-ADC) 是一种抗HER2 ADC，由一种新型抗HER2单克隆抗体(hertuzumab)组成，通过可裂解的连接子与MMAE结合。在HER2阳性和HER2阴性的la/mUC人群中观察到了有希望的数据。在Ib/II期试验中，RC48-ADC与toripalimab（一种已知在UC中具有临床活性的抗PD-1抗体）联合进行了研究。该组合在la/mUC患者中显示出75%的ORR。对于HER2阳性和PD-L1阳性的患者，ORR甚至更高。然而，在HER2 2+、1+、0的患者中，以及PD-L1水平低于1的患者中也观察到了抗肿瘤活性。同样的组合在表达HER2的晚期胃癌或胃食管交界处的患者中进行了探索，发现结果相似且积极。 3.2.3.Anetumab ravtansine 在胸膜间皮瘤患者中进行的Anetumab ravtansine（AR）与pembrolizumab联合治疗的研究表明，与单独使用pembrolizumab相比，其稳定疾病率和中位无进展生存期（PFS）更高，尽管这些差异没有统计学意义，可能的原因是样本量较小。此外，在胰腺癌的Ib期研究中，AR与免疫疗法或化疗的组合显示出良好的DCR和耐受性。 3.2.4.Belantamab mafodotin Belantamab mafodotin (BM) 是一种使用针对B细胞成熟抗原(BCMA)的单克隆抗体开发的新型ADC。BCMA是肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族的一部分，表达在正常和恶性浆细胞以及晚期B细胞上。抗体部分通过蛋白酶抗性的连接子与MMAF连接。BM在治疗R/R多发性骨髓瘤(MM)中的有效性已在几项临床研究中进行了评估，显示出PFS、OS的益处和可管理的安全性概况。这些结果最初导致了其在经过四线或更多治疗的R/R MM患者中单药治疗的FDA批准。然而，在2022年11月，由于DREAMM-III研究的结果没有达到FDA的加速批准指南(NCT04162210)，这一批准被撤回。在实验研究中，将BM与OX40激动剂结合使用已被证明可以增强抗癌效果，导致肿瘤内T细胞和树突状细胞的活性增加。像DREAMM-5这样的临床试验正在探索这种方法，研究BM与各种免疫疗法的组合，包括抗PD-1和抗诱导性T细胞共刺激因子(ICOS)抗体，以及γ-分泌酶抑制剂。这项试验对23名患者的初步分析表明，通过剂量调整，BM与抗ICOS的组合显示出令人鼓舞的临床活性和可管理的安全性概况[106]。此外，DREAMM-4研究调查了BM和pembrolizumab的组合，得出结论，这种组合产生了有利的ORR，并且安全性概况与BM单药治疗相当。 3.2.5.Datopotamab deruxtecan Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) 是一种新型ADC，由一种人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体组成，通过可裂解的连接子与强效DNA拓扑异构酶I抑制剂连接。TROPION系列的早期试验评估了Dato-DXd在不同阶段的多种肿瘤中的有效性和安全性，揭示了在NSCLC和TNBC中具有有希望的临床活性。早期试验中令人鼓舞的结果导致了Dato-DXd与ICIs的进一步探索。例如，TROPION-Lung02试验研究了Dato-DXd与pembrolizumab ±化疗在转移性NSCLC患者中的组合，报告了可接受的安全性概况和临床活性。这导致了正在进行的研究，如TROPION-Lung07和TROPION-Lung08，旨在探索Dato-DXd与ICIs的组合，有或没有化疗，可能作为一线治疗。在转移性TNBC中，Ib/II期BEGONIA试验评估了Dato-DXd和durvalumab的组合，无论PD-L1表达水平如何，都显示出非常鼓舞人心的79%的ORR，安全性概况与两种药物的已知概况一致。此外，其他研究正在评估从围手术期治疗到晚期疾病治疗的不同阶段的BC中相同的组合(NCT06112379, NCT05629585, NCT06103864)。最后，TROPION-PanTumor03将评估Dato-DXd作为单药治疗以及与其他抗肿瘤药物的组合，用于各种实体癌症类型(NCT05489211)。 4.在临床开发中的组合：ADC与靶向疗法（单克隆抗体和小分子药物）的结合 ADC与小分子靶向疗法（如酪氨酸激酶抑制剂（TKI）或其他药物）或单克隆抗体（mAb）的组合具有巨大潜力，因为它们可能提供增加的选择性，从而可能提高治疗的有效性。这里我们将回顾评估ADC与裸mAb和小靶向药物组合疗法的临床试验（表S3）。 4.1.作为单一药物批准的ADC与靶向疗法的组合：临床试验的主要结果 4.1.1.Brentuximab vedotin ECHELON-3研究评估了BV、lenalidomide和rituximab在不适合进行造血干细胞移植（HSCT）或CAR-T疗法的R/R DLBCL患者中的新型组合疗法。该研究涉及10名患者，显示出70%的ORR和可管理的安全性概况，表明这种三联方案在R/R DLBCL中具有有希望的疗效，目前随机研究阶段正在进行中。 4.1.2.Polatuzumab vedotin PV目前正在评估与rituximab和双特异性抗体的组合。Ib/II期研究将PV与mosunetuzumab（一种针对CD20和CD3的双特异性抗体）结合使用，在复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（non-HL）中显示出有希望的安全性和疗效，特别是对于治疗选择有限的老年患者。此外，一项II期研究评估了rituximab与PV或pinatuzumab vedotin在类似患者群体中的疗效，显示出疗效，由于反应持续时间更长和更好的安全性概况，更倾向于rituximab-PV。Ib/II期研究评估了PV与obinutuzumab和lenalidomide在经过大量预处理的难治性滤泡性淋巴瘤患者中的组合。此外，PV还与bcl-2抑制剂venetoclax以及作为三联疗法的一部分与venetoclax和rituximab一起进行了研究。Ib期研究调查了PV与venetoclax和rituximab在R/R DLBCL中的组合，显示出有希望的活性和有利的安全性概况。相同的组合在R/R滤泡性淋巴瘤患者中进行了探索，用obinutuzumab替换rituximab，也取得了令人鼓舞的结果。 4.1.3.Inotuzumab ozogamicin INO和rituximab的组合在I/II期试验中进行了探索，用于DLBCL的滤泡性淋巴瘤患者，显示出高抗肿瘤活性和可管理的安全性概况。III期试验未能证明实验臂与标准治疗相比的优越性。I期试验评估了INO与temsirolimus在R/R CD22阳性B细胞non-HL患者中的组合。由于在治疗剂量下毒性高，得出结论认为这种药物组合的进一步开发不可行，尽管显示出临床活性。另一项早期阶段试验探索了INO与bosutinib在R/R费城染色体阳性ALL或慢性髓性白血病的淋巴细胞性爆发阶段的组合，显示出ORR方面的临床活性和良好的耐受性概况。 4.1.4.Loncastuximab tesirine Loncastuximab tesirine (LT) 是一种抗CD19 ADC，与pyrrolobenzodiazepine二聚体细胞毒素SG3199相连。LOTIS-2试验的结果导致FDA批准LT作为单一药物用于治疗R/R大B细胞淋巴瘤（DLBCL、转化DLBCL和HGBL）患者。I/II期研究探索了LT和ibrutinib在DLBCL和mantle cell lymphoma患者中的组合，显示出抗肿瘤活性和可管理的毒性。目前的评估包括其与rituximab在R/R滤泡性淋巴瘤和各种DLBCL设置中的组合(NCT04998669, NCT05144009, NCT04384484)。 4.1.5.Trastuzumab emtansine 在KAITLIN、MARIANNE和KRISTINE的III期试验中，无论在早期还是晚期HER2阳性BC中使用T-DM1与pertuzumab的组合，与标准护理相比均未显示出改善的临床活性。II期试验TEAL探索了T-DM1、lapatinib和nab-paclitaxel与trastuzumab、pertuzumab和paclitaxel在新辅助HER2阳性BC中的组合。实验臂与标准臂相比具有更高的活性。III期研究HER2CLIMB-02调查了T-DM1和tucatinib在晚期HER2阳性BC中的组合，在2023年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上展示了结果。这种组合与对照臂相比显著改善了PFS，也在脑转移患者中显示出反应。然而，它与更高的AEs率相关，尽管通常可管理。Neratinib，一种不可逆的panHER抑制剂，通过抑制下游途径有潜力克服曲妥珠单抗耐药性。在一小部分HER2阳性mBC患者中，该组合产生了63%的ORR和可接受的安全性概况。其他研究正在探索T-DM1与ribociclib或alpelisib在HER2阳性mBC患者中的组合，显示出良好的耐受性和有希望的活性。 T-DM1和pertuzumab的组合在HERACLES-B试验中用于HER2阳性晚期结直肠癌患者，但试验未能达到其主要终点（ORR ≥ 30%）。另一项研究调查了osimertinib plus T-DM1在晚期EGFR突变和HER2阳性NSCLC患者中的组合，显示出有限的疗效。 4.1.6.Enfortumab vedotin I期试验评估了EV与SG在mUC中的组合，显示出显著的临床活性，有完全反应的证据。EV与erdafitinib正在I期研究中进行评估，涉及转移性尿路上皮癌患者(NCT04963153)。另一项试验正在调查EV与cabozantinib在局部晚期或转移性尿路上皮癌受试者中的组合(NCT04878029)。 4.1.7.Sacituzumab govitecan 临床前证据表明，在TNBC模型中将SG与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂组合使用可能有益。SG和rucaparib的组合已在Ib SEASTAR研究中进行了评估，用于晚期TNBC、晚期铂类耐药卵巢癌以及具有同源重组修复基因突变的实体瘤患者。尽管显示出活性迹象，但由于安全问题，特别是高骨髓抑制率，需要进一步调查。几项研究正在调查SG加talazoparib在转移性TNBC（mTNBC）中的组合，以及berzosertib[一种强效且选择性的小型分子Rad3相关激酶（ATR）抑制剂]在SCLC和对PARP抑制剂进展的同源重组缺陷肿瘤中的组合(NCT04826341)。最近发表了调查SG和berzosertib的I期试验的初步结果：在12名可评估患者中有3名观察到客观反应，正在进行的II期扩展队列目前正在评估疗效。 4.1.8.Mirvetuximab soravtansine Ib/II期FORWARD II评估了MIRV与pembrolizumab和bevacizumab在铂类耐药卵巢癌患者中的组合。与bevacizumab的组合得到了支持，证据表明其增强了抗肿瘤活性，这归因于bevacizumab促进肿瘤渗透和ADC暴露的能力。它显示出显著的有效性，在无论铂类敏感性状态如何的患者中都提高了反应。该组合在高FRα表达肿瘤患者和之前未接受过bevacizumab的患者中特别有效。这些发现表明，MIRV与bevacizumab的组合可能是卵巢癌标准疗法的一个有希望的替代方案，即使是之前接受过治疗的患者。目前正在进行的I期研究正在评估MIRV与rucaparib在复发性子宫内膜癌、卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者中的组合(NCT03552471)。另一项Ib期试验正在评估MIRV与SL-172154在铂类耐药卵巢癌患者中的组合，SL-172154是一种由人类信号调节蛋白α (SIRPα) 和通过人类Fc连接的CD40L组成的融合蛋白(NCT05483933)。 4.2.未批准的ADC与靶向疗法的组合 4.2.1.Belantamab mafodotin BM与lenalidomide和dexamethasone的组合已在两项临床试验中进行了评估：针对未经治疗的MM患者的BelaRd研究和针对R/R MM患者的DREAMM-6研究。这两项研究表明，在不同剂量水平下G3 AEs的比例高达94%。然而，这些AEs通常可以通过剂量调整来管理，并且有显著的临床活性迹象。III期试验DREAMM-8目前正在探索BV与dexamethasone和pomalidomide在R/R MM中的组合(NCT04484623)。其他正在进行的组合方案包括BM与lenalidomide和daratumumab在复发或新诊断的MM中的组合(NCT04892264)，BM加bortezomib和dexamethasone(NCT04246047)等。 4.2.2.Anetumab ravtansine 一项II期试验评估了AR与bevacizumab的组合，与paclitaxel与bevacizumab在铂类R/R卵巢癌患者中的比较，报告了AR和bevacizumab组合的较差结果，导致研究终止。 4.2.3.Patritumab deruxtecan Patritumab deruxtecan由一种抗HER3 mAb组成，通过可裂解的连接子连接到拓扑异构酶I抑制剂。临床前发现表明，EGFR-TKI的治疗增加了HER3的表达，从而提高了patritumab deruxtecan的抗癌活性，为正在进行的研究提供了理由，该研究正在评估patritumab deruxtecan加osimertinib在晚期EGFR突变NSCLC患者中的组合(NCT04676477)。 4.2.4.Coltuximab ravtansine Coltuximab ravtansine (SAR3419)是一种ADC，由一种抗CD19 mAb与可裂解的连接子结合到DM4。在R/R DLBCL的II期研究中，作为单一药物显示出有希望的活性，PFS和OS方面都有益处。进行了一项II期试验，将rituximab与R/R DLBCL患者联合使用。未达到主要目标ORR，目前没有正在进行的研究探索这种药物。 4.2.5.Moxetumomab pasudotox Moxetumomab pasudotox (MOXE)是一种ADC，由一种mAb抗CD22与假单胞菌外毒素A (PE38)链接。该药物于2018年获得FDA批准，用于治疗经过预处理的毛细胞白血病(HCL)患者。2023年7月，阿斯利康公司决定由于使用不足和其他治疗选择的可用性，将该药物撤出市场。 5.讨论和未来方向 在过去的几年中，进入临床前和临床开发的ADC数量显著增加。除了批准的单一药物化合物外，其中一些也已经与其他抗癌药物联合批准，而许多其他药物正在不同的临床开发阶段和组合中进行测试。组合疗法被视为提高ADC疗效的可能性。通过与化疗和最近的ICIs的组合，取得了最显著的成果。与化疗的批准组合已在血液恶性肿瘤领域得到发展。如上所述，BV已获批准与传统化疗联合用于HL和T细胞淋巴瘤，通过替换化疗药物之一（由于重叠毒性）加入已建立的化疗方案中。虽然成功，ADC与标准化疗的组合也存在一些挑战，特别是确定正确的剂量和治疗时间表，从而在毒性和疗效之间取得平衡。在像GO与DA治疗AML的重新批准这样的情况中，需要较低的分数剂量计划。最近批准用于血液恶性肿瘤组合的药物是PV。这种药物没有作为单一药物治疗获得批准，而是直接与rituximab和bendamustine或R-CHP联合批准用于治疗复发和治疗naive DLBCL，后者仅基于PFS的改善。因此，当将ADC与化疗联合使用时，应特别注意毒性，并采用谨慎的剂量递增方案。此外，应在随机试验中证明明确的临床益处和对标准化疗方案的优越性。 除了与化疗的组合外，支持ADC与ICIs组合的临床前证据促使进行几项临床试验，旨在评估这种组合的安全性和有效性。EV与pembrolizumab的组合于2023年12月获得FDA批准，用于治疗尿路上皮癌，基于III期试验的结果，该试验显示OS有所改善。其他组合的结果正在等待中。 尽管ADC在不同肿瘤类型中观察到强大的抗肿瘤活性，但ADC的使用仍然面临几个挑战，包括安全性以及患者选择，这两个因素在考虑组合策略时可能变得更加相关。关于安全性，ADC与裸mAb之间存在显著差异。ADC具有与其连接的化疗药物、ADC的组成以及正常组织中目标表达相关的剂量限制毒性。另一方面，选择那些更有可能受益的患者仍然是一个未解决的问题。尽管需要，但在大多数情况下，抗原表达并未与抗肿瘤活性明确相关。 目前许多试验正在进行（图2），可能在不久的将来更好地定义这类化合物在癌症治疗中的作用以及它们在组合方案中的整合。新型结构的出现，如双特异性ADC，允许同时针对多种抗原，潜在地增强特异性和有效性，免疫刺激性抗体结合物（ISACs）或针对免疫检查点的药物结合物（IDCs），旨在将ADC的细胞毒性与免疫刺激性特性融合，从而放大抗肿瘤免疫反应，也可能为创新策略开辟新的可能性。研究预测性生物标志物和开发解决肿瘤微环境复杂性的创新临床前模型可能有助于将发现转化为临床相关策略。探索这些创新方式及其整合到组合策略中的潜力可能会改变癌症治疗的格局。 图2. 正在进行的试验。正在进行的研究的图形表示：活跃未招募、招募中、活跃尚未招募。数据来源于ClinicalTrial.gov，更新日期为2024年1月。CT：化疗；mAb：单克隆抗体；Mono：单药治疗；Ph：阶段；TA：靶向药物；MIX：三种或更多药物的组合。 6.结论 在过去的十年中，ADC的开发取得了相当大的进展。越来越多的临床试验现在正在探索新型ADC及其与其他疗法的组合。在这些组合中，涉及化疗的组合是最先获得血液恶性肿瘤批准的。然而，它们需要特别注意，因为与毒性相关。另一方面，与ICIs的组合可能呈现较少的重叠毒性。未来的试验将需要解决最有可能从这些组合中受益的患者的最佳选择标准。最近，FDA批准了第一种ADC与ICI的组合，用于治疗尿路上皮癌患者。与此同时，正在进行的试验调查了各种肿瘤类型中与小靶向药物和mAb的组合，迄今为止产生了有限的结果。为了确保基于ADC的治疗组合在未来的成功开发，建立临床前理由、进行仔细的早期临床试验，并在II期和III期临床试验中为评估定义明确的疗效终点至关重要。 为促进抗体行业的交流与创新，2024年10月16-17日第七届金秋十月抗体产业发展大会如约而至。会议旨在为研究人员提供一个互动交流的平台，有助于推动抗体产业的进一步发展。 会议内容 时间：2024年10月16-17日 地点：上海张江（酒店定向通知） 规模：600-800人 主办单位：生物制品圈、抗体圈 演讲支持：Entegris、瑞孚迪、AS ONE CORPORATION 会议费用：免费FREE!（仅收取100元报名定金，含参会学习、茶歇、会议手册，定金概不退还），先到先得，报完即止！ 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