SHR-A1904

在前文的ADC药物全梳理系列中，恒瑞医药是笔者最不敢触碰的公司，原因是其宏大的管线布局，以及丰富的平台储备，更在于十几年反复探索此领域，信息的繁杂让人无从下手。 恒瑞最早对ADC药物的探索可以追溯至2011年，开发首代罗氏HER-2 ADC药物T-DM1的类似药SHR-A1201， 2013年推进至临床，但随后消失在恒瑞的在研管线列表中。c-Met靶点同样如此，早期一度在开发了c-Met药物SHR-A1403，甚至还申报了FDA的IND申请，但随后放弃转向了下一代拓扑异构酶抑制剂毒素的产品SHR-1826。 由此可以发现，和其它国内头部的ADC药物研发不一样的是，他们多是基于外部局势转型到此领域，而恒瑞显然是十几年深耕此领域，并始终没有放弃这条路线，直到第一三共一己之力推动了第三代ADC药物的开发，恒瑞似乎找到了灵感，全面转向新一代ADC药物的开发，建立HRMAP ADC策略平台，从多个维度进行创新。 恒瑞医药HRMAP ADC药物平台 来源：2023 JPM 据不完全统计，自2020年以来，恒瑞已经有12款型ADC药物进入临床，一款HER2 ADC药物已经递交上市申请，五款药物处于临床III期，其是目前国内ADC管线最为深厚的公司，并且多款药物研发进度排在前列。 恒瑞医药临床在研ADC药物管线 来源：CDE 除此之外，恒瑞还建立了多个ADC平台，进行了数个BD授权交易，恒瑞在ADC领域的投入已经使其脱离大药企的特质，在创新的深度和厚度方面达到了biotech的灵活度，并将独领国内ADC药物的风骚，本文简要进行梳理。 1 SHR-A1811 SHR-A1811作为恒瑞创新ADC平台的首发产品，对标第一三共的新一代HER2 ADC药物DS-8201，SHR-A1811于2020年5月国内首次进行IND申请，而DS-8201已经于2019年12月首次在美国获批上市，差距不可谓不大。 SHR-A1811由曲妥珠单抗、可裂解四肽连接子GGFG和新型拓扑异构酶I抑制剂载荷（SHR9265）组成，毒素SHR9265在Dxd的酰胺α位引入了环丙基团，同时恒瑞也在比较5.7和8的DAR值情况下，综合产品疗效和安全性，进行差异化的药物抗体比（DAR）值设定为5.7。 显然从这个产品开始，恒瑞就已经摆脱了此前简单fast-follow的策略，这需要的不仅仅是技术，更需要勇气，基于其更快速的研发进度，也让其一度承受了超越DS-8201的高压。 SHR-A1811产品结构 来源：2024 AACR 根据2023年AACR期间公布I期数据显示，SHR-A1811在多种既往多线治疗失败的晚期实体瘤中均有显著的肿瘤应答，307例实体瘤患者的总体客观缓解率为59.9%。 SHR-A1811 I期临床数据 来源：2024 AACR SHR-A1811针对HER2阳性乳腺癌后续治疗的ORR可达81.5%，既往DS-8201在DESTINY-Breast01研究中的数据为62%; SHR-A1811针对HER2低表达乳腺癌后线治疗的ORR可达55.8%，既往DS-8201在DESTINY-Breast04研究中的数据为52.3%。 此外在安全性方面，不良反应和DS-8201处于同一水平，但是SHR-A1811的间质性肺炎的发生率仅3.2%，显著低于DS-8201的12.1%~15%，优势明显，差异化的平台转化效果。 SHR-A1811与DS-8201疗法比较 来源：安信证劵 同样在2024年AACR期间公布的，针对HER2突变NSCLC后线治疗的研究结果显示，全剂量组ORR为38.1%，疾病控制率为90.5%，中位无进展生存期PFS为9.5个月。 4.8mg/kg剂量组（II期推荐剂量，N=43）经研究者评估确认的客观响应率为41.9%，DCR为95.3%，中位PFS为8.4个月（95% CI：7.1-15.0）。DS-8201在DESTINY-Lung01研究中的ORR为54.9%，中位PFS为8.2个月，处于同一水平。 SHR-A1811 I期临床数据 来源：2024 AACR 该临床随后进行的II期拓展研究显示，截至2024年6月，共计94例患者接受SHR-A1811单药治疗，与预设的历史数据相比，SHR-A1811单药在HER2突变NSCLC患者中取得了显著的且有临床意义的改善，达到方案预设的主要终点优效标准。 2024年9月恒瑞医药宣布， SHR-A1811（瑞康曲妥珠单抗）的上市申请获得NMPA受理，并纳入优先审评，用于既往接受过至少一种系统治疗的局部晚期或转移性HER2突变成人非小细胞肺癌患者，这也是国内首个在非小细胞肺癌中上市申请的HER2 ADC药物。 目前，SHR-A1811正在晚期乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌和结直肠癌中正在进行共计6项III期临床研究，还有多个单药和联合治疗的临床正在开展，研发进度均位于前列，基于HER2药物的广泛市场，SHR-A1811或有望成为恒瑞后期最重要的资产之一。 2 SHR-A1921 注射用SHR-A1921为TROP-2 ADC药物，同样采用可裂解四肽连接子GGFG和新型拓扑异构酶I抑制剂载荷（SHR9265）组成，和第一三共的Dato采用了相同的DAR4，2021年8月进行首次临床试验申报。 2024年ESMO会议期间，恒瑞公布了SHR-A1921治疗铂耐药卵巢癌的首次人体I期研究数据。截止时间到2024年3月20日， 3.0mg/kg剂量组中，26例患者可评估，客观缓解率（ORR）为42.3%，疾病控制率为100.0%。2.0+2.0mg/kg剂量组中，17例患者可评估，ORR为58.8%，DCR为94.1%。 SHR-A1921 I期临床数据 来源：2024 EMSO ITT人群中，3.0mg/kg剂量组的中位缓解持续时间为9.9个月，中位无进展生存期为7.9个月。2.0+2.0mg/kg剂量组的中位缓解持续时间为6.3个月，中位无进展生存期为6.9个月。 SHR-A1921 I期临床数据 来源：2024 EMSO 综合来看，SHR-A1921单药治疗复发性铂耐药卵巢癌的ORR大于40%，且缓解具有可持续性，中位PFS达到7个月左右。推荐剂量下安全性可控、耐受性良好。目前SHR-A1921正在铂耐药复发上皮性卵巢癌中进行一项III期临床试验，未来有望改变铂耐药复发上皮性卵巢癌的治疗现状，值得期待。 3 SHR-A1904 注射用SHR-A1904为CLND18.2 ADC药物，同样采用可裂解四肽连接子GGFG和新型拓扑异构酶I抑制剂载荷（SHR9265）组成， 2021年1月进行首次临床试验申报。 2024年ESMO会议期间，恒瑞公布了SHR-A1904治疗Claudin 18.2阳性的胃癌/胃食管结合部腺癌首次人体I期研究数据。截止时间到2024年3月18日，共有73例胃癌/胃食管结合部腺癌患者入组。 该临床恒瑞选择选择了6.0mg/kg剂量和8.0mg/kg剂量进行疗效扩展试验，在6.0mg/kg剂量组，患者的ORR和DCR分别为55.6%和88.9%，在8.0mg/kg剂量组，患者的ORR和DCR分别为36.7%和86.7%。 SHR-A1904 I期临床数据 来源：2024 EMSO 初步临床结果显示，SHR-A1904在经治的Claudin 18.2阳性GC/GEJC患者中显示出可控的安全性和良好的抗肿瘤活性。目前SHR-A1904正在二线Claudin（CLDN）18.2阳性晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者中进行一项单药III期临床试验，研发进度处于全球第一阵营，市场前景广阔。 值得注意的是，2023年10月，恒瑞将SHR-A1904和口服PARP1小分子抑制剂HRS-1167的海外权益，一并以潜在总额14亿欧元授权给了德国默克，这也是恒瑞ADC药物首次出海，平台初步得到认可。 4 SHR-A2009 注射用SHR-A2009为HER3 ADC药物，同样采用可裂解四肽连接子GGFG和新型拓扑异构酶I抑制剂载荷（SHR9265）组成，但是和第一三共的Patritumab Deruxtecan采用了差异化的DAR值设计，DAR值为4，2021年8月进行首次临床试验申报。 由于SHR-A2009的DAR值只有Patritumab Deruxtecan的一半，第一三共于2021年ASCO已公布RP2D剂量为5.6mg/kg，恒瑞医药在2021年10月启动的首个临床试验，一度将最高剂量推动第7个剂量组（10.5或12.0或13.5mg/kg）。 在2024年ESMO年会上，恒瑞医药公布了SHR-A2009在晚期EGFR突变NSCLC患者队列的的疗效和安全性初步I期临床试验结果。 截止2024年4月30日，共有103例EGFR突变的NSCLC患者入组并接受治疗。中位随访时间为8.6个月。在以9.0mg/kg 的扩展剂量治疗的患者中（n=52），可评估患者的客观缓解率（ORR）为46.9%，疾病控制率（DCR）为93.9%。 SHR-A2009 I期临床数据 来源：2024 EMSO 考虑所有接受治疗的患者，9.0mg/kg队列的中位无进展生存期（PFS）为9.6个月，所有剂量队列的中位PFS为6.7个月。总体而言，103例患者中有56.3%报告了≥3级治疗相关不良事件（TRAE），所有发生率≥5%的均为血液毒性。TRAE导致8.7%的患者停药，8.7%的患者发生间质性肺病。 基于该临床结果， 2024年11月，恒瑞在含铂化疗治疗EGFR TKI治疗失败的EGFR突变晚期或转移性非小细胞肺癌患者中启动了SHR-A2009的单药III期临床，其也是首个本土HER3 ADC药物进入III期临床。 5 SHR-A2102 注射用SHR-A2102为Nectin-4 ADC药物，同样采用可裂解四肽连接子GGFG和新型拓扑异构酶I抑制剂载荷（SHR9265）组成，DAR值为4，2022年6月进行首次临床试验申报。 2024年EMSO会议期间，恒瑞公布了SHR-A1921治疗非小细胞肺癌的首次人体I期研究数据。在16位鳞状非小细胞肺癌患者，响应率达到18.8%，在30位非鳞状非小细胞肺癌患者中，响应率达到36.7%，这也是为目前Nectin-4 ADC在非小细胞肺癌中取得的最佳数据。 Nectin-4 ADC药物疗效比较 来源：innate pharma官网 2024年12月，SHR-A2102在既往接受过含铂化疗和PD-(L)1抑制剂和经或未经ADC治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中启动一项单药治疗的III期临床，其也是全球首个采用拓扑异构酶抑制剂毒素的Nectin-4 ADC药物进入III期临床。 同时基于优异早期的非小细胞肺癌数据，目前也启动了和PD-L1抗体联用的IB/II期临床研究，还有多个其它癌种的临床正在开展，在研发进度上具有优势。 除了拓扑异构酶I抑制剂载荷（SHR9265），恒瑞内部也迭代开发了艾日布林的新毒素，并应用到另外一款HER2 ADC和CD79b的ADC药物中。 6 SHR-4602 为了解决拓扑异构酶抑制剂毒素耐药的情况，恒瑞迭代开发了新一代的HER2 ADC药物SHR-4602。2024年AACR会议期间，恒瑞展示了HER2 ADC新药SHR-4602的临床前数据。SHR-4602选用帕妥珠作为偶联抗体，采用可裂解连接子，以及艾日布林毒素ER300进行构建。 SHR-4602初步临床数据 来源：2024 AACR SHR-4602具有良好的体外杀伤活性、内吞活性和旁观者效应，且在DS-8201及SHR-A1811耐药的JIMT-1体内药效模型上表现出良好抑瘤活性，SHR-4602的设计目标是用于DS-8201以及恒瑞医药“前代”HER2 ADC产品SHR-A1811耐药的后线治疗。SHR-4602已于2023年4月获批临床，目前已经快速在HER2表达或突变的晚期实体瘤患者中启动一项II期临床。 7 SHR-A1912 另外一款靶向CD79b的ADC药物SHR-A1912，根据专利描述，也有可能采用艾日布林毒素ER300进行构建，也是目前恒瑞ADC管线中唯一一款针对血液肿瘤的药物，其也是国内唯一一款进入临床的CD79b ADC药物。 2024年ASCO会议期间，恒瑞首次公布了SHR-A1912在B-NHL患者中进行的人体I期研究的结果。 在49例入组患者中，41例患者至少进行了一次基线后评估，客观缓解率（ORR）达到了56.1%。具体到各个亚型，DLBCL患者的ORR为51.9%，FL和MZL患者均超过60%，分别为63.6%、66.7%，超过50%响应率极为可观。基于该临床结果，恒瑞已经快速在B细胞非霍奇金淋巴瘤中IB/II期联合治疗临床。 SHR-A1912初步临床数据 来源：2024 ASCO 进入2024年，是恒瑞医药在ADC领域快速发展的一年，多个早期项目公布初步临床结果，并且快速进入III期临床。同时在AACR会议期间还公布了多个早期靶点ADC，聚焦了LIV、TF、PSMA和DLL-3等ADC药物，这些药物均同样采用拓扑异构酶I抑制剂载荷（SHR9265），并先后进入临床阶段。 8 SHR-4849 这其中最为亮眼的当属DLL-3 ADC药物SHR-4849注射液，2024年12月，IDEAYA Biosciences以7500万美元的首付款，累计不超过2亿美元的研发里程碑款，累计不超过7.7亿美元销售里程碑款，获得了SHR-4849在大中华区以外开发权益。 SHR-4849采用拓扑异构酶I抑制剂载荷（SHR9265）作为毒素，DAR值为8，并且有可能在制剂上创新的采用了水针制剂，大为提高其临床依从性。 SHR-4849结构 来源：IDEAYA Biosciences官网 SHR-4849对DLL3中、高表达的不同肿瘤细胞系具有较强的增殖抑制活性。SHR-4849有明显的旁观者效应，可通过杀伤DLL3高表达细胞释放毒素来杀伤DLL3低表达细胞。目前全球范围内暂无DLL3 ADC产品获批上市。SHR-4849在临床前模型中显示出良好的抗肿瘤活性。 SHR-4849临床前结果 来源：IDEAYA Biosciences官网 SHR-4849目前正在中国进行针对晚期实体瘤的临床I期试验（NCT06443489），目前处于剂量爬坡阶段，并且已经在多个剂量组观察到了临床应答。截至2024年12月10日，有效剂量下可疗效评估的小细胞肺癌患者共11位，其中8位患者达到了部分缓解，总应答率约73%。暂无任何药物导致的终止用药不良事件发生，安全性可控。 SHR-4849 I期临床结果 来源：IDEAYA Biosciences官网 自主平台的开发让恒瑞在ADC领域取得了两款药物BD授权，显示了外部对于其平台的充分认可，同时恒瑞也不断对其ADC平台进行了升级，开发艾日布林和PBD的新毒素，同时还开发了酪氨酸酶介导的定点偶联技术，应用多个临床前项目中。同时也基于糖皮质激素将ADC药物拓展到自免领域，应用到IL-4R等靶点的药物开发中。 恒瑞ADC平台相关专利 来源：Patentscope 综上所述，基于十多年的反复探索，恒瑞医药在ADC药物开发方面展现出了强大的技术实力、丰富的研发管线、优异的临床表现和顺利的国际化进展，多个产品均处于第一研发阵营。随着更持续的创新，未来有望在ADC药物领域取得更大的突破，或将引领中国乃至全球的ADC药物研发。 更为重要的是，恒瑞医药作为国内领先的制药企业，拥有强大的商业化能力。其多年积累的市场和商业化团队为ADC药物的市场推广提供了坚实基础。随着ADC药物的陆续获批上市，有望进一步提升其在肿瘤治疗领域的市场份额。