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//   • 仍未有真正意义上的创新产品上市； • 新诺威在收购上频繁出手，意图越来越明确； • 新诺威2024Q3营业收入和净利润均同比下降； • 真正的创新重头戏应该是ADC。 石药正在遭遇净利润的压力。2024年三季报的盈利预警显示，公司前三季度净利润约37.75亿人民币，同比下降16%，主要由于成药业务收入较去年同期减少约3%所致。中泰国际证券将其目标价下调至5.18港元。较早前的10月21日，瑞银减持石药1774万股。 截至2024年，石药这艘“航母”在港股市场沉浮了30年。作为第一家被纳入恒生指数的医药企业，石药当下市值607亿港元，过去十年涨幅150%。另一边，2000年迈入A股市场的恒瑞医药，如今的市值已经突破3000亿，过去十年涨幅超过500%。也许是看到这种巨大的落差，石药决心要在A股市场拿到一张“创新药”的入场券。 石药曾在2020年的一份公告中流露出科创板上市的想法，这应该是其进入A股的最初计划，后来被搁置的原因不得而知。而最近，子公司新诺威在收购上频繁出手，意图越来越明确。 仿创老产品还没找到接替者 如果单纯从已上市产品来看，石药在创新上的转身并没有预想中的那么敏捷。尽管目前公司在研的创新药项目近130项，但是短期之内，尚没有一款真正意义上的创新产品上市。 1997年，石家庄的四家药企“强强联合”成立了石药集团。蔡东晨当选为董事长，并一直执掌至今。在诸多以原料药起家的传统药企中，石药应该是最早迈入新药赛道的。 2005年，一款治疗急性缺血性脑卒中的产品恩必普（丁苯肽），成为脑血管领域第一个拥有知识产权的1类新药。由此奠定了石药在脑卒中领域的地位和研发布局。直到现在，恩必普仍然是石药的核心支柱产品。2023年销售额70亿元。由于其中一个重要含活性的化合物专利2032年才到期，恩必普还没有被纳入仿制药参比制剂。 据中泰证券的研究报告透露，今年下半年以来恩必普受医保控费影响明显加剧，第三季度单季收入同比转跌，导致该板块前三季度的收入增速将从上半年的15%大幅缩小至4%。 不过，专利到期的风险只是时间问题。石药正在准备一个接棒者。 今年2月，三代溶栓药物明复乐（重组人TNK组织型纤溶酶原激活剂）适应症从心血管领域延伸到神经系统领域，获批用于急性缺血性卒中患者的溶栓治疗（发病<4.5h），为同类产品在中国首批。 肿瘤产品作为石药的另一大支柱，升白药津优力和脂质体抗肿瘤药物多美素仍在集采的阴影之下，导致肿瘤业务收入整体下降明显。今年第三季度津优力与多美素受集采影响销售跌幅扩大，导致前三季度肿瘤药板块收入的同比跌幅从上半年的10%扩大至18%。 4亿研发费用输血之后 10月23日，新诺威公布了三季报。前三季度，公司实现营业收入14.79 亿元，同比下降23.66%，净利润1.39亿元，同比下降63.5%。除了主营业务咖啡因和保健品表现不佳之外，为巨石生物支付的研发费用也是影响业绩的重要原因。 2023年，新诺威完成了对巨石生物的收购。老瓶装新酒之后，新诺威更名为石药创新，并开始支撑起巨石生物的研发开支。2024年前三季度，巨石生物研发费用4.04亿元。2024年7~9月研发费用1.86亿元，较2023年7~9月同比增加 48.4%，较2024 年4~6月环比增加 56.6%。 另一笔76亿的收购费用也将由新诺威买单。交易完成后，新诺威拥有石药百克100%股权。意味着，石药在A股市场将再度加入“创新药”基因。 CAR-T、ADC和mRNA：谁先兑现未来 CAR-T可能是石药在创新上的一张隐秘的王牌。10月25日，石药宣布，首款基于mRNA-LNP的CAR-T疗法SYS6020已获批在中国开展重症肌无力适应症的临床试验。此前，该产品已经获得多发性骨髓瘤以及系统性红斑狼疮的临床试验批准。 实际上，从整体管线布局来看，石药的创新更像是一个保守的激进者。即将实现业绩贡献的两款创新产品是PD-1产品恩朗苏拜单抗、奥马珠单抗。10月8日，巨石研发的国产首仿奥马珠单抗，获批用于H1抗组胺药治疗后仍有症状的成人和12岁及以上青少年慢性自发性荨麻疹患者。此外，治疗哮喘的适应症也已申报上市。 恩朗苏拜单抗也在今年6月获批上市，用于治疗至少一线含铂方案化疗失败的PD-L1表达阳性的复发或转移性宫颈癌患者。目前，这两个资产都在A股上市公司新诺威（石药创新）旗下。 成立于2019年的巨石生物，曾经最大的光环是研发了首个国产获批上市的mRNA疫苗。尽管，新冠疫苗的价值已退出历史舞台，但巨石在mRNA疫苗领域的研发布局还在继续。今年上半年，公司的呼吸道合胞病毒mRNA疫苗获临床默认许可。此外，还有带状疱疹病毒及肿瘤等预防性和治疗性mRNA疫苗在研。 真正的重头戏应该是ADC。去年ESMO上，巨石公布了HER2 ADC 产品DP303c治疗HER2表达晚期实体瘤的1期临床数据：在66例可评估疗效的乳腺癌患者中，客观缓解率（ORR）为51.5%，疾病控制率（DCR）为77.3%。目前，DP303c正在国内开展与恩美曲妥珠单抗（T-DM1）“头对头”的3期临床试验。 还有另一款Nectin-4 ADC SYS6002，目前全球同类产品仅有Seagen/安斯泰来的Padcev上市。在2024年ASCO上，巨石公布了SYS6002的1期剂量递增数据。在≥1.2mg/kg剂量组宫颈癌患者中，ORR为43%，DCR为86%。除了宫颈癌之外，有分析师表示，看好SYS6002未来在尿路上皮癌一线治疗的潜力。 去年，巨石生物与Corbus Pharmaceuticals就SYS6002达成开发及商业化订立独家授权协议。巨石生物将收取750万美元的首付款，以及最多5.55亿美元的潜在销售里程碑付款，总交易金额高达6.925亿美元。 另有一款 CLDN18.2 ADC产品，在今年与Elevation Oncology达成研发与商业化协议，并获得2700万美元的首付款以及最多10.2亿美元的潜在销售里程碑付款。 即将被装入上市公司的石药百克，手里的津优力在集采之下业绩疲软。另有几款在研产品似乎乏善可陈，分别是：围绕糖尿病和减重的重组胰高血糖素样肽-1 Fc融合蛋、2型糖尿病治疗的艾塞那肽、转移性结直肠癌的anti-EGFR 单抗、肿瘤骨转移及骨质疏松的anti-RANKL单抗。 保守的激进者 如果要说创新，石药近期和AZ达成交易的的一款小分子降脂药物YS2302018，看起来更有潜力。这是一款口服脂蛋白(a)抑制剂，用于多种心血管疾病的单一疗法或联合疗法，包括与口服小分子PCSK9抑制剂AZD0780联用。 脂蛋白(Lp(a))被视为下一代降脂重磅药物的潜力靶点，诺华旗下的Pelacarsen已进入临床3期。石药的这款YS2302018，目前处在临床前阶段，是由AI驱动的小分子药物设计平台发现。对于并不缺钱的石药来说，AZ的1亿美元首付款真的非常有吸引力吗？或者说，石药在临床前的创新产品研发上还有一些保守。 近期，刘勇军博士出任石药研发总裁，或许会给石药在创新上带来新的计划和决心。 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com  总第2246期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com

作者 ｜ momo ADC是肿瘤领域发展最快的治疗方式之一，目前已有15种ADC获批，超过210种正在进行临床试验。近年来，ADC的药物研发进入百花齐放阶段，特别是在HER2、EGFR、Trop2、CLDN18.2、Nectin-4等靶点上展示出显著的疗效和良好的安全性，联合用药，双抗ADC成果显著，为患者提供了更多的治疗选择。随着技术的不断进步和创新，ADC疗法在癌症治疗领域的应用前景十分广阔。   01   ADC 药物：癌症治疗的 “魔法子弹” 抗体药物偶联物（Antibody drug conjugates， ADC）被称为癌症治疗的“魔法子弹”，它是一种将单克隆抗体与细胞毒性药物通过化学连接子连接而成的新型生物治疗药物。其概念核心在于将抗体的特异性靶向能力和细胞毒性药物的强大杀伤作用相结合。ADC进入血液循环后，其抗体部分能够特异性地识别并结合肿瘤细胞表面的靶抗原，形成ADC - 靶抗原复合物，然后通过细胞的内吞作用将ADC摄入细胞内部。进入细胞后，连接子在特定的细胞内环境下发生裂解，释放出细胞毒性药物，从而对肿瘤细胞产生杀伤作用。这种设计旨在实现对肿瘤细胞的精准打击，减少对正常细胞的损害，提高癌症治疗的有效性和安全性。  图1.ADC药物的结构特点和作用机制 ADC药物开发需综合考虑多个关键因素。首先是靶点选择，要注重其在肿瘤细胞的特异性高表达及与肿瘤生物学过程的相关性；抗体设计方面，需确保低免疫原性、强特异性、高内化效率和长的半衰期，以实现ADCs在体内的有效传递；连接子设计要兼顾稳定性与可裂解性，还有化学性质的兼容性，同时应避免引起ADC聚集，防止在血液中过早释放有效载荷，并在目标位置精确释放活性药物；细胞毒性药物要确保在生理条件下表现出稳定性，并具有能够与抗体结合的官能团；除了选择抗体、连接子和细胞毒性药物之外，将小分子组分附着到抗体上的方法是成功构建ADCs的关键要素，选择合适的偶联方式，对ADC的稳定性和疗效有显著影响。   02   回顾 ADC 药物发展历程： 在挑战中铸就的抗癌传奇 ADC的概念由德国医学家、诺贝尔奖得主Paul Ehrlich在20世纪初首次提出。然而，直至20世纪70年代单克隆抗体问世以及蛋白重组工程技术成熟，ADC的研究才逐渐成为抗体药物研发的热门领域。2000年，惠氏制药研发的Mylotarg获得美国FDA加速批准，用于治疗CD33阳性的急性髓系白血病（AML）患者，此药物成为全球首款商业化的ADC药物。但因临床研究中出现致死性毒性，该药物于2010年撤市，后在2017年经规格调整和补充临床证据后再次获批上市。此后，ADC领域经历了漫长的沉寂期。 在这期间的八年内，仅有Adcetris、Kadcyla、Besponsa以及Lumoxiti四款新产品获批，整个ADC市场增长缓慢。2019年成为ADC发展历程中的重要分水岭。仅在这一年，就有Polivy、Padcev、Enhertu三款ADC获批。其中，由第一三共与阿斯利康合作的Enhertu被业内视为“ADC领域急剧回暖最大的催化剂”。Enhertu在Destiny - Breast系列研究中取得了颠覆性成功，显著改善了乳腺癌患者的生存和缓解水平。并且，由于Enhertu对HER2阳性和低表达的肿瘤均具有显著活性，这使得业界更加关注ADC对靶标以外恶性细胞的“旁观者效应”。2019年之后，ADC赛道迎来了Trodelvy、Blenrep、Zynlonta等产品的密集获批，市场规模也随之呈指数增长。 然而，ADC 药物市场也面临一些挑战，如企业间合作的终止、潜在的耐药性问题等。但总体而言，其增长趋势明显，市场潜力巨大，在癌症治疗及相关领域的发展值得期待。   03   ADC 药物靶点竞争激烈 谁能突出重围？ HER2-ADC 自首个HER2单抗药物获批后，HER2靶点在肿瘤治疗领域就备受关注，至今已经历了二十多年的发展历程。当前，已获批的HER2 ADC药物有恩美曲妥珠单抗、德曲妥珠单抗、维迪西妥单抗三种，此外还有大量HER2 ADC药物正处于临床研究阶段，像恒瑞医药的SHR - A1811和石药集团的DP303c等。在这些药物中，德曲妥珠单抗（DS - 8201，Enhertu）因具备独特的结构和高效的抗肿瘤活性，成为HER2 ADC领域中一项重大突破（图3）。 图3.2024 ASCO 最新HER2 靶点ADC药物数据 DS-8201是由第一三公与阿斯利康联合开发的人源化靶向HER2的ADC药物。自2019年首次获批以来，该药已在美国、日本、欧盟、中国多个国家和地区获批上市，适应症领域涵盖 HER2 阳性乳腺癌、HER2 阳性胃癌、HER2 低表达乳腺癌、HER2 突变非小细胞肺癌、HER2 阳性实体瘤。在获批适应症和地区不断扩展的同时，德曲妥珠单抗的销售额也是逐年上涨。2023 年，德曲妥珠单抗全球销售额约3959亿日元（约30亿美元），同比增长约78%（图4）。 图4.DS-8201临床试验布局及全球销售收入 Trop2 ADC Trop2 ADC在肺癌领域的发展现状具有多面性。在疗效方面，不同公司的产品在不同亚组人群疗效各异。第一三共和科伦博泰的产品对EGFR阳性和非鳞癌人群疗效佳，但对EGFR野生型或鳞癌患者疗效受限；吉列德的产品在驱动基因突变人群疗效好，对非鳞癌和鳞癌有效性相当。戈沙妥珠单抗、SKB264、Dato - DXd在全球开发进展中领先。临床布局上各公司差异显著。科伦博泰/默沙东临床试验多，依据EGFR突变、PD - L1表达量和临床标准疗法对肺癌人群开展注册研究。第一三共/阿斯利康试验数量也较多，首个三期临床未区分基因和蛋白标志物，联合疗法布局更广，而吉列德试验数量少（图5）。  图5.Trop2 ADC药物开发进展 2024年ASCO大会上，科伦博泰二期临床研究OptiTROP - Lung01初步数据亮眼，SKB264联合PD - L1单抗一线治疗驱动基因阴性NSCLC表现优异，低剂量组中位PFS达15个月，相比其他药物更具优势，凸显出SKB264（图6）与肿瘤免疫治疗药物联用在NSCLC领域潜力巨大。  图6.SKB264结构 Nectin-4 ADC Nectin - 4 ADC作为一种极具潜力的肿瘤治疗药物，在研发方面取得了显著进展（图7），在国际上，Seagen的Padcev是一款较早受到关注的Nectin - 4 ADC药物，在尿路上皮癌的治疗中取得了一定突破。然而，Padcev存在着如皮肤毒性等不良反应问题，这为后续研发提出了改进方向。国产企业在Nectin - 4 ADC研发中展现出强大的创新能力。迈威生物和石药集团等企业采用了先进的第三代ADC技术。这种技术通过对药物偶联工艺进行优化，大大提高了药物的均一性，减少了副作用。 以迈威生物的9MW2821和石药集团的SYS6002为代表，它们各自运用独特的技术实现了更优的疗效和安全性。9MW2821采用的IDDC技术以及SYS6002运用的转氨酶技术，都为药物的性能提升做出了贡献。这些技术使得药物能够更精准地作用于肿瘤细胞，在增强对肿瘤杀伤能力的同时，尽量避免对周围正常细胞的损害，进一步提高了治疗效果和患者的耐受性。从整体发展趋势来看，国产Nectin - 4 ADC前景广阔。随着研发的持续推进，有望在更多的适应症中展现其治疗价值。这不仅将为更多肿瘤患者提供新的治疗选择，也将进一步提升国产药物在国际肿瘤治疗领域的地位，推动全球肿瘤治疗水平的提高。 图7.Nectin-4 靶点ADC药物研发进展 CLDN18.2 ADC CLDN18.2 ADC研发进展迅速（图8）。国内众多药企积极参与，其中信达生物的 IBI343、康诺亚与乐普生物合作的 CMG901、礼新医药的 LM - 302等产品已处于临床研究相对后期阶段。例如 IBI343被纳入突破性治疗药物名单，CMG901获得多项国际认定且临床数据表现出可观的客观缓解率和疾病控制率，LM - 302在不同癌症适应证的研究中也显示出较好的效果。此外，恒瑞、石药、德琪、健信等药企的相关产品也都在积极开展临床研究，大量临床数据不断涌现，为后续研发和药物优化提供依据，有望为癌症治疗带来新曙光。 图8.CLDN18.2 靶点ADC药物研发进展   04   ADC 药物前瞻： 多技术融合，重塑肿瘤治疗格局 随着肿瘤学导向的 ADC 药物的快速批准，未来可能会继续沿着现有路径发展，包括更多携带 TOPO1i、微管抑制剂和 DNA 损伤剂的 ADC 药物的研发，对已批准 ADC 药物在未探索适应症中的测试，以及对 ADC 与免疫检查点抑制剂和其他抗癌药物组合的评估。同时，为了实现 “魔法子弹” 的梦想，需要对 ADC 药物进行进一步的创新设计。这包括对 ADC 分子特征的精细调整，如通过选择具有不同效力和作用机制的细胞毒性分子、调整药物与抗体的比例以及链接技术等，以提高药物的活性并降低毒性。 此外，还可以通过联合使用其他药物或采用新的给药策略来优化 ADC 药物的性能。同时，更激进的创新思路包括替换 ADC 的一个或多个组件，如开发双特异性或多特异性 ADC、引入肽掩模、改造抗体的结合特性以及使用更小的分子替代抗体等。尽管 ADC 药物已经取得了显著进展，但我们对其作用机制的理解仍然有限。未来需要进一步深入研究 ADC 药物在体内的作用过程，包括药物的摄取、分布、代谢和排泄等环节，以及药物与靶点和其他生物分子之间的相互作用。这将有助于我们更好地设计和优化 ADC 药物，提高其治疗效果和安全性。 参考资料 [1] Fu, Zhiwen et al. “Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy.” Signal transduction and targeted therapy vol. 7,1 93. 22 Mar. 2022, doi:10.1038/s41392-022-00947-7 [2] Colombo, Raffaele et al. “The Journey of Antibody-Drug Conjugates: Lessons Learned from 40 Years of Development.” Cancer discovery, OF1-OF20. 23 Oct. 2024, doi:10.1158/2159-8290.CD-24-0708 [3] Wenfeng Fang, et al. 2024 ASCO Oral 8502. [4] 中邮证券、西南证券、智慧芽研报 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？