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作者：嘤嘤嘤 12月10日，国家药品监督管理局官网显示，瓴路药业/ADC Therapeutics靶向CD19的ADC药物注射用替朗妥昔单抗（Loncastuximab tesirine）上市申请已获得批准，适应症为单药治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)。这也是国内首个获批上市的CD19 ADC药物。 DLBCL是一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤，据Novotech统计，中国是DLBCL患者报告最多的国家。50%至60%的患者可通过免疫化疗治愈。然而，一线治疗失败的那40%患者预后较差。并且，随着疾病负担的增加，每线治疗后预后都会恶化，治愈或长期无病生存的可能性降低。 Novotech截至今年八月的统计显示，DLBCL有65个药物在临床前阶段，204个药物在I期，183个药物在II期，25个药物在III期，24个药物已经上市。将上市药物按作用机制分类，B淋巴细胞抗原CD20抑制剂占大多数（~50%），其余为微管蛋白抑制剂、T细胞表面糖蛋白CD3 Epsilon链激动剂和其他。正在进行的II期试验中，B淋巴细胞抗原CD20抑制剂和DNA抑制剂占所研究药物的40%以上。其余的试验分布在B淋巴细胞抗原CD20抑制剂、微管蛋白抑制剂和其他类别中。 01 替朗妥昔单抗的开发 ADC药物的开发有多个关键因素。其中重中之重便是靶点选择，需要尽可能确保靶点在肿瘤细胞中特异性高表达，并且与肿瘤生物学过程相关。此外在抗体设计方面，需要确保低免疫原性、强特异性、高内化效率和长半衰期，以实现ADC在体内的有效传递。连接子需要考虑稳定性与可裂解性，以及化学性质的兼容性。细胞毒性药物的选择要确保在生理条件下表现出稳定性，并具有能够与抗体结合的官能团。 替朗妥昔单抗是ADC Therapeutics公司与瓴路药业共同开发的。ADC Therapeutics通过专有的依喜替康（exatecan，一种DNA 拓扑异构酶I抑制剂）平台、PBD（吡咯并苯二氮卓类）二聚体技术（阿斯利康授权）筛选出一系列针对各种血液学和实体瘤靶点的ADC候选物，目前有两个临床阶段的候选产品正在开发中：Loncastuximab tesirine-lpyl和ADCT-602。 其中，ZYNLONTA®（Loncastuximab tesirine-lpyl, 10mg）已于2021年4月23日获得美国FDA批准，适用于治疗两种或多种系统治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤的成年患者，包括非特指型弥漫性大B淋巴细胞淋巴瘤（DLBCL）、由低级别淋巴瘤引起的DLBCL，以及高级别B细胞淋巴瘤。 Loncastuximab tesirine-lpyl含一种可与人CD19结合的人源化单克隆抗体，该抗体通过连接子与PBD-二聚体毒素结合。一旦与表达CD19的细胞结合，Loncastuximab tesirine-lpyl就会内化到细胞中，并释放PBD弹头。弹头可与DNA不可逆地结合，形成强效的链间交联，阻断DNA链分离，从而破坏复制等基本的DNA代谢过程，最终会导致细胞死亡。 最近12月7日发表在《The Lancet Haematology》的一项2期临床研究结果显示，Loncastuximab tesirine与利妥昔单抗在复发或难治性滤泡性淋巴瘤中显示出具有临床意义的活性，并且具有可控的安全性。复发或难治性滤泡性淋巴瘤（1-3A级）患者第12周的完全缓解率达67%（n=26/39）。 整体来看，Loncastuximab tesirine具有反应迅速，可在门诊安全给药，不会引起肿瘤发作或肿瘤溶解综合征，高选择性可限制毒性并提高耐受性，可与化疗联合使用，可用于老年患者或身体不适的患者的作用。 02  CD19在研药物 CD19是B细胞表面的一种蛋白质，在大多数B细胞恶性肿瘤中高表达，是淋巴瘤和白血病等B细胞癌药物研发领域的重要靶标。靶向CD19的疗法包括单克隆抗体、ADC和CAR-T细胞疗法。 ABBV-319是艾伯维开发的一种靶向CD19的抗体-药物偶联物，旨在降低糖皮质激素相关的毒性，同时具有3种不同的作用机制来提高治疗效果：（1）抗体介导的糖皮质激素受体调节剂有效载荷的递送以激活细胞凋亡，（2）抑制CD19信号传导，（3）通过抗体骨架的岩藻糖基化增强片段可结晶（Fc）介导的效应器功能。动物试实验结果支持ABBV-319在1期临床试验中的持续评估。 早先时候，CD19靶向药物主要用于对抗肿瘤。不过，随着CAR-T疗法的不断发展，自身免疫性疾病的CD19靶向药物逐渐问世。特别是对于重度系统性红斑狼疮、特发性炎症性肌病和系统性硬化症等，CD19 CAR-T免疫疗法展现出了明显的安全性和有效性。 最近12月7日，Galapagos NV宣布了其CD19 CAR-T细胞疗法GLPG5101正在进行的ATALANT-1 1/2期研究的更多数据，在复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）患者中，其疗效和安全性令人鼓舞。套细胞淋巴瘤患者中达到了100%的客观缓解率和完全缓解率。 2023年12月26日，阿斯利康以约12亿美元的总价格溢价收购亘喜生物，包含针对恶性血液肿瘤和自免疾病的BCMA/CD19自体CAR-T细胞疗法。 03  ADC领域明星靶点和药物 2019年是ADC领域的关键一年，有三款ADC获批：Polivy、Padcev、Enhertu。其中，第一三共与阿斯利康合作的Enhertu在Destiny-Breast系列研究中取得了颠覆性成功，显著改善了乳腺癌患者的生存和缓解水平。Enhertu对HER2阳性和低表达的肿瘤均具有显著活性，因此业界对ADC“旁观者效应”的关注有所增加。之后，Trodelvy、Blenrep、Zynlonta等产品密集获批，市场规模也随之呈指数增长。 HER2靶点在肿瘤治疗领域二十多年来一直备受关注。当前，已获批的HER2 ADC药物有恩美曲妥珠单抗、德曲妥珠单抗、维迪西妥单抗，此外还有大量HER2 ADC药物正处于临床研究阶段，例如恒瑞医药的SHR-A1811和石药集团的DP303c等。 Trop2在多种实体肿瘤中高表达。Trop2 ADC被作为单一疗法的研究成果，已显现出它在多种实体瘤中发挥疗效的潜力。戈沙妥珠单抗、SKB264、Dato-DXd在全球开发进展中领先。 CLDN18.2是一个位于细胞膜上的泛癌种靶点。信达生物的IBI343、康诺亚与乐普生物合作的CMG901、礼新医药的LM-302等产品已处于临床研究相对后期阶段。其中，IBI343已被纳入突破性治疗药物。 结语 未来，ADC药物的设计将更加精密，例如通过选择具有不同效力和作用机制的细胞毒性分子、调整药物与抗体的比例以及链接技术等，提高药物的活性并降低毒性，还可以通过联合使用其他药物或采用新的给药策略来优化ADC药物的疗效和安全性。 参考来源： 1. ADC Therapeutics官网 2. Liu Y, Barta SK. Diffuse large B-cell lymphoma: 2019 update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Am J Hematol. 2019;94(5):604-616. 2. 3. The Future of Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) Treatment: Insights from Global Research, Novotech 4. https://www.zynlontahcp.com/efficacy 5. Alderuccio, Juan Pablo, et al."Loncastuximab tesirine with rituximab in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: a single-centre, single-arm, phase 2 trial." The Lancet Haematology (2024). 关于贝壳社 贝壳社是国内领先的医健创新创业服务平台，为医健创业者提供全路径创业服务。通过产业空间运营、创业教育、投资孵化、数字化赋能、企业价值增长等服务体系，给医健创业企业提供产业空间、人才战略培养、投融资、产业生态资源、数字化转型等服务。同时，贝壳社布局澳洲，帮助国内生物医药企业加速走向海外；成立“泰格-泰珑-贝壳社企业经营服务中心”为企业成长提供全生命周期的增值服务，提高企业运营效率，加快企业成长发展。我们深度链接政府、科研院所、临床机构、投资机构、第三方服务商、CXO等行业资源，致力于赋能医疗健康创业公司成长，推动创新技术造福人类生命健康。 往 期 推 荐 1 最饥渴的大厂，全力扫货中国 2 减肥药之争，风云再起 _ 3 PD-1王炸搭档迎来重大突破 _ *声明：本文仅为作者观点，不构成任何投资建议，且非治疗方案推荐。 投稿请添加小助手：bioclub666

11月15日，石药集团发布2024年前三季度业绩，收入总额为226.86亿元，较去年同期下跌4.9%，这主要受到成药业务收入下跌的影响。 2024前三季度，石药成药业务总收入为186.70亿元，同比下降3.5%。以下为主要治疗领域的销售情况： 神经系统领域虽然在第三季度的收入较去年同季下跌15.8%，然而，前三季度整体来看，同比增长4.5%，总收入达72.34亿元。恩必普（丁苯酞软胶囊、丁苯酞氯化钠注射液）主要因医院在严格控制医疗费用的环境下，对在医院用量排名靠前的药品实施较严格的管控，使其在第三季度销售有较大幅度的下跌。另一方面，明复乐（注射用重组人TNK组织型纤溶酶原激活剂）用于治疗急性缺血性卒中患者的新适应症于年初获得上市批准后，取得了理想的销售收入。 抗肿瘤领域在第三季度的收入较去年同季下跌31.2%，前三季度整体来看，同比下跌17.6%，总收入达38.09亿元。这部分业绩下跌主要由于津优力（聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液）及多美素（盐酸多柔比星脂质体注射液）两款产品的价格于京津冀「3+N」联盟药品集中采购中分别下调了约58%和23%，随著联盟集采结果于本年3月份开始陆续在各个相关省份执行，该两款产品的销售在今年第二季度及第三季度有较显著的下跌。新产品方面，多恩益（盐酸伊立替康脂质体注射液）、多恩达（盐酸米托蒽醌脂质体注射液）及戈瑞特（甲磺酸仑伐替尼胶囊）的销售于期内仍保持较高增长。 抗感染领域在第三季度的收入较去年同季下跌9.6%，然而，前三季度整体上仍保持稳定增长，总收入32.11亿元，同比增长2.2%。 心血管治疗领域在第三季度较去年同季下跌26.7%，前三季度整体来看，同比下降11.1%，总收入达16.31亿元。下跌主要由于玄宁（马来酸左氨氯地平片及分散片）并没有在2023年的国家第八批集中采购中中选，使其在严格执行集采政策的医院的销售受到较大冲击，尤其在今年第二季度及第三季度的跌幅较为显著。另外，恩存（硫酸氢氯吡格雷片）及意舒宁（硝苯地平控释片）前三季度的销售保持增长。 呼吸系统领域在第三季度较去年同季下跌了35.1%，前三季度整体来看，同比下降18.8%，总收入为9.41亿元。琦效（盐酸阿比多尔片）的销售收入因市场需求减少而有较大幅度的下跌。另外，得益于有效的推广策略及强劲的市场需求，伊络达（乙磺酸尼达尼布软胶囊）及诺一安（孟鲁司特钠片/咀嚼片）的销售收入于期内保持理想增长。 消化代谢领域在第三季度的收入较去年同季下跌11.2%，但前三季度整体上看，同比增长30.7%，总收入为8.65亿元。其中，欧倍妥（艾司奥美拉唑镁肠溶胶囊）及得必欣（奥美拉唑肠溶胶囊/片/注射剂）得益于有效的推广策略及市场需求，增长尤其显著。 2024年前三季度，石药的研发费用较去年同期增加5.5%至人民币38.80亿元，约占成药业务收入20.8%。目前逾60个重点在研药物已进入临床或申报阶段，其中6个已递交上市申请，24个产品（30个适应症）处于注册临床阶段。 自年初至今，石药在中国有2款创新药（新增适应症）、1款生物类似药、1款特殊制剂获批上市，获得34项临床试验批件，7款仿制药获得药品注册批件。 2024年2月，明复乐（注射用重组人TNK组织型纤溶酶原激活剂，rhTNK-tPA）用于急性缺血性卒中患者的溶栓治疗获得上市批准，该适应症为同类产品在中国首家获批，也是该产品获批的第二个适应症。 2024年6月，恩舒幸（重组抗PD-1全人源单克隆抗体），用于治疗既往接受含铂化疗治疗失败的 PD-L1表达阳性 (CPS≥1)的复发或转移性宫颈癌患者获附条件批准上市。 2024年9月，注射用两性霉素B脂质体用于治疗：1）敏感真菌引起的系统性真菌感染；2）不明原因发热且高度提示存在系统性真菌感染的中性粒细胞减少症患者；及3）成人和儿童内脏利什曼病的适应症获得上市批准。 2024年9月，恩益坦（注射用奥马珠单抗）为国内首个按治疗用生物制品3.3类开发的茁乐®生物类似药，用于治疗采用H1抗组胺药治疗后仍有症状的成人和青少年（12岁及以上）慢性自发性荨麻疹患者获得上市批准。 13项在研药物首发适应症和21项新增适应症获得临床试验批准： 共获得7款仿制药品注册批件，分别为达格列净片、帕拉米韦注射液、奥拉帕利片、哌柏西利片、罗沙司他胶囊、阿瑞匹坦注射液和注射用右雷佐生。 在北美地区有3款在研创新药物获得临床试验批准，1项快速通道资格认定。 2024年1月，JMT106注射液（GPC3 和干扰素受体双特异性融合蛋白）获得美国临床试验批准。 2024年4月，SYH2039片（MAT2A抑制剂）获得美国临床试验批准。 2024年7月，SYS6023 (ADC) 获得美国临床试验批准。 2024年9月，CPO301 (EGFR-ADC)用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）过度表达而在接受含铂方案化疗及抗PD-L1治疗期间或之后病情出现进展的复发或转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC），获美国FDA授予快速通道资格。 2024前三季度，石药在主要临床研究方面的进展有： DP303c（重组人源化抗HER2单抗 — MMAE偶联药物注射液）：2024年2月，在中国启动用于治疗二线及以上HER2阳性晚期乳腺癌的Ⅲ期试验，目前处于入组阶段。 注射用柔红霉素阿糖胞甘脂质体：2024年2月，在中国启动用于治疗老年初治高危继发性AML的III期试验，目前处于入组阶段。 注射用多西他赛（白蛋白结合型）：2024年2月，在中国启动对比泰索帝治疗既往一线治疗失败的局部晚期或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌的III期临床研究，目前处于入组阶段。 司美格鲁肽注射液：2024年8月，在中国开展用于治疗2型糖尿病的III期临床研究完成全部受试者入组。9月，在中国开展的用于体重管理的III期试验完成全部受试者入组。 JMT103（纳鲁索拜单抗注射液）：2024年3月，在中国启动用于治疗恶性实体瘤骨转移的III期试验，目前处于入组阶段。 SYHX2011（注射用紫杉醇（白蛋白结合型）II）：2024年3月，在中国开展的用于治疗晚期乳腺癌的III期临床试验完成全部受试者入组。 普瑞巴林缓释片：2024年5月，在中国启动与糖尿病周围神经病变相关的神经性疼痛的III期试验，目前处于入组阶段。 司库奇尤单抗注射液：2024年6月，在中国启动对照可善挺治疗中重度斑块状银屑病III期试验，目前处于入组阶段。 TG103注射液（GLP-1受体激动剂）：2024年1月，在中国开展的用于治疗超重和肥胖的III期试验完成全部受试者入组；2024年4月，在中国启动用于治疗2型糖尿病的III期临床研究，目前处于入组阶段。 JMT101（重组人源化抗表皮生长因子受体单克隆抗体注射液）：2024年4月，在中国启动JMT101联合奥希替尼对照顺铂联合培美曲塞用于治疗一线EGFR 20号外显子插入突变的NSCLC 患者的III期试验，目前处于入组阶段。 SYSA1902（乌司奴单抗注射液）：2024年9月，在中国开展的用于治疗中重度斑块状银屑病III期临床试验达到预设终点。 盐酸米托蒽醌脂质体注射液：2024年9月，在中国开展的用于治疗二线及以上的复发/难治外周T细胞淋巴瘤的III期确证性临床试验完成全部受试者入组。 业务拓展方面，2024年9月，石药与江苏康宁杰瑞订立独家授权许可协议，以在中国内地（不包括香港、澳门或台湾）开发、销售、许诺销售及商业化JSKN003（一种靶向HER2双表位抗体偶联药物）用于治疗肿瘤相关适应症。 2024年10月，石药与阿斯利康订立独家授权协议，以在全球开发、制造及商业化石药的脂蛋白(a)抑制剂YS2302018，以及后续开发的由YS2302018组成或含有YS2302018的任何药品或生物制品。石药将收取1.0亿美元的首付款，并有权收取最高3.7亿美元的潜在开发里程碑付款及最高15.5亿美元的潜在销售里程碑付款，以及分层销售提成。 Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。