奥希替尼联合疗法在美国获批；TROP-2 ADC 美国报上市；安进减重新药国内启动临床…｜Insight 新药周报

2024-02-25

上市批准抗体药物偶联物

据 Insight 数据库统计，本周（2 月 18 日—2 月 24 日）全球共有 66 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 4 款获批上市，7 款申报上市，11 款获批临床，11 款申报临床。下文，Insight 将分别摘取国内外部分重点项目做介绍。国内创新药进展国内部分，本周共有 58 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 5 款批准上市，3 款申报上市，18 款获批临床，15 款申报临床。本周国内首次启动临床的 11 款创新药（含改良新）来自：Insight 数据库网页版（下文如无特殊标注，为同一来源）获批上市武田制药：替度格鲁肽，治疗短肠综合征2 月 23 日，武田中国宣布，旗下消化领域产品瑞唯抒®（通用名：注射用替度格鲁肽）正式获得 NMPA 批准，适用于治疗短肠综合征（Short bowel syndrome，简称 SBS）成人和 1 岁及以上儿童患者。患者应仅在经过一段时间肠道适应后，在病情稳定且依赖肠外营养支持的情况下使用本品治疗。替度格鲁肽为中国首个治疗短肠综合征的人胰高血糖素样肽 2(GLP-2) 类似物，填补了短肠综合征治疗领域无长期可使用的肠康复治疗药物的空白，为中国患者提供了一种全新的治疗选择，助力「短肠人」群体重获新生。短肠综合征是指因各种原因引起广泛小肠切除或旷置后，肠道有效吸收面积显著减少，残存的功能性肠管不能维持患者的营养或儿童生长需求，出现以腹泻、酸碱/水/电解质紊乱、以及营养吸收和代谢功能障碍为主的症候群。正常成人的小肠约有 3-8.5 米，而短肠综合征患者的小肠长度往往小于 2 米，甚至不到 1 米。在肠道手术后，几乎所有短肠综合征患者都需要肠外营养支持（Parenteral Nutrition，PN）治疗以维持和改善营养需求，尤其对于肠道适应不完全的患者，可能需要终生依赖 PN。「短肠人」是一个超罕群体，根据估算，我国成人患病率约为 0.73/1,000,000，且有逐年上升的发病趋势。此前，国内短肠综合征患者群体处于缺乏有效药物的治疗困境，因此往往只能长期依赖 PN 和静脉输注支持。《中国短肠综合征患者诊疗状况及疾病负担调研报告 2023》数据显示，接受 PN 治疗的患者年平均输注 191 天，未成年患者年平均输注 257 天。长期 PN 支持治疗，会引起严重的、可能危及生命的并发症，且会在多个方面对生活质量造成影响。此外，短肠综合征临床管理涉及大量的直接和间接经济成本，患者面临极大的经济负担。肠康复治疗可以提高剩余肠管的吸收功能，帮助降低 PN 用量，甚至摆脱对 PN 的依赖。肠康复创新药替度格鲁肽是全球目前唯一获批的人胰高血糖素样肽 2(GLP-2) 类似物，研究证实，替度格鲁肽可以增加绒毛高度及隐窝深度，加强肠道上皮屏障，从而减轻局部炎症并改善肠道通透性，促进肠适应。本次获批是基于针对成人和儿童短肠综合征患者的全球及日本 III 期临床研究结果。其中针对成人短肠综合征患者的关键 III 期研究 STEPS 研究（CL0600-020）为期 24 周、纳入了 86 例 PN 依赖的患者，主要终点分析显示：替度格鲁肽治疗 24 周后，63% 的患者 PN 需求量下降≥20%，应答率相比安慰剂组（30% 的患者）显著增高。最常见不良反应是腹痛和腹胀、呼吸道感染、恶心等，这些反应大多是轻度或中度。一项长期开放性扩展研究 STEPS-2（CL0600-021）共纳入 88 例短肠综合征伴肠功能衰竭（SBS-IF）患者，主要终点分析显示：替度格鲁肽治疗 30 个月后，93% 的患者 PN 需求量下降≥20%，33% 的患者完全脱离 PN，未发现新的安全性信号。针对儿童短肠综合征患者，一项为期 24 周、纳入 59 名 1 至 17 岁依赖 PN 的儿童患者的关键 III 期研究 (TED-C14-006)，主要终点分析数据显示：替度格鲁肽治疗 24 周后，69% 的儿童患者 PN 需求量下降≥20%，12% 的儿童患者完全脱离 PN。替度格鲁肽在儿童患者中的安全性特征与成人相似，在最长暴露 69 周的长期扩展研究中，未发现新的安全性信号。此外，其他研究（III 期 CL0600-004、III 期 CL0600-005、III 期 STEPS-3 TED-C11-001、III 期 TED13-003、III 期 SHP633-304、III 期回顾性加前瞻性研究 SHP633-303）也展示了替度格鲁肽良好的疗效与安全性。目前，替度格鲁肽已经准入山西省、江苏省苏州市和无锡市、甘肃省兰州市、以及河北省共五个省级或地市惠民保的海外特药目录，被保险人在海南博鳌乐城指定医疗机构用药接受治疗可申请理赔，这也将降低用药患者的经济负担。优先审评默沙东 HIF-2α 抑制剂拟纳入优先审评2 月 21 日，CDE 官网显示，默沙东的 HIF-2α 抑制剂 Belzutifan 片在国内拟纳入优先审评，治疗 von Hippel-Lindau（VHL）病相关肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）。Belzutifan（MK-6482，原名PT2977）最初由 Peloton Therapeutics 开发，2019 年 5 月默沙东以 10.5 亿美元首付款、11.5 亿美元里程碑款项的高价收购了 Peloton Therapeutics 公司，获得了 belzutifan。HIF 即缺氧诱导因子，是肾细胞癌中的关键致癌驱动因子。作为一款 HIF-2α 抑制剂，belzutifan 通过阻断 HIF-2α 和 HIF-1β 的异二聚体化，来阻断细胞生长、增殖以及阻止异常血管形成，从而实现抗癌疗效。Belzutifan 曾被获 FDA 多项认可，包括治疗 VHL 相关肾细胞癌的孤儿药资格认定和突破性疗法认定。在 2021 年 8 月，该药已经在美国获批上市，并在 2023 年 12 月又获批一项新适应症。临床成功信达生物：IBI311 治疗甲状腺眼病 III 期临床成功2 月 20 日，信达生物宣布，其在研重组抗胰岛素样生长因子 1 受体（IGF-1R）抗体注射液（IBI311）在中国甲状腺眼病（TED）受试者中开展的 III 期注册临床 RESTORE-1 研究达成主要终点。信达表示计划将向 CDE 递交 IBI311 治疗 TED 的新药上市申请。IBI311 是信达研发的重组抗胰岛素样生长因子 1 受体 (IGF-1R) 抗体，用于治疗 TED。IBI311 可阻断 IGF-1 等相关配体或激动型抗体介导的 IGF-1R 信号通路激活，减少下游炎症因子的表达，从而抑制 OFs 活化导致的透明质酸和其他糖胺聚糖合成，减轻炎症反应；抑制 OFs 分化为脂肪细胞或肌成纤维细胞，进而减轻 TED 患者的疾病活动度，改善突眼、複视、眼部充血水肿等症状和体徵。RESTORE-1 研究（登记号：CTR20223393）是一项在 TED 受试者中评估 IBI311 有效性和安全性的多中心、随机、双盲安慰剂对照的 II/III 期临床研究。研究结果显示，RESTORE-1 的 III 期阶段主要研究终点顺利达成：第 24 周时，接受 IBI311 治疗的受试者研究眼的眼球突出应答率（研究眼相对于基线突眼度回退 ≥2mm，且不伴有对侧眼突眼度增加 ≥2mm 的受试者比例）显著优于安慰剂组：IBI311 组和安慰剂组研究眼的眼球突出应答率分别为 85.8% 和 3.8%，两组差异为 81.9%（95%CI：69.8%-93.9%，P<0.0001）。此外，关键次要研究终点，如研究眼的眼球总体应答率（研究眼相对于基线突眼度回退 ≥ 2 mm 及研究眼临床活动性评分改善 ≥ 2 分的受试者比例）、研究眼临床活动性评分 (CAS) 为 0 或 1 的受试者百分比、研究眼的眼球突出度较基线的改变等均顺利达成，IBI311 对上述指标的改善均显著优于安慰剂组。安全性方面，整个研究期间 IBI311 整体安全性良好，未发生严重不良事件。RESTORE-1 研究 III 期阶段的疗效趋势和安全性特徵与 II 期阶段结果高度一致。详细研究数据将进一步分析并于将来的学术会议或学术期刊上发布。TED 是成年人最常见的眼眶病之一，是与甲状腺疾病密切相关的一种器官特异性自身免疫性疾病，严重影响患者的视功能和外观。TED 的年发病率预估为 16/100,000 人（女性）和 2.9/100,000 人（男性），患病率为 0.1-0.3%。当前国内尚无用于治疗甲状腺眼病的靶向药物获批，而海外同靶点药物价格高企，仍存在较大的未满足的临床需求。作为靶向 IGF-1R 靶点的单克隆抗体，IBI311 在 RESTORE-1 研究中展示出治疗 TED 效果显著、安全性良好。信达计划将递交 IBI311 的 NDA，突破甲状腺眼病临床用药的制约，将高质量、疗效佳和安全性良好的生物药带给中国 TED 患者。获批临床加科思：SHP2 抑制剂 JAB-3312 与戈来雷塞联用注册性 III 期临床研究获 CDE 批准2 月 18 日，加科思药业宣布其自主研发的 SHP2 抑制剂 JAB-3312 与 KRAS G12C 抑制剂戈来雷塞 KRAS G12C 抑制剂戈来雷塞联合用药在中国获批注册性三期临床试验，JAB-3312 成为全球首个与 KRAS G12C 抑制剂戈来雷塞 KRAS G12C 抑制剂戈来雷塞联合用药获批进入三期注册性临床研究的 SHP2 抑制剂 SHP2 抑制剂。此次在中国获批的是一项随机阳性药对照的三期试验，旨在评估 JAB-3312 与戈来雷塞联合用于 KRAS G12C 突变的一线非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效及安全性，试验的对照组是目前一线非小细胞肺癌的标准疗法，即 PD-1 抗体和化疗联合治疗。加科思于 2018 年启动 SHP2 抑制剂的临床试验，2023 年在 ESMO 大会（欧洲肿瘤内科学会年会）发布的数据显示，在 129 位非小细胞肺癌患者中，其中有 58 位一线治疗的患者（包括 7 个剂量组），ORR（客观缓解率）为 65.5%（38/58），DCR（疾病控制率）为 100%。其中在 800 毫克戈来雷塞（每日一次）及 2 毫克 JAB-3312（每日一次，给药一周停药一周）联用的剂量组中，ORR 为 86.7%（13/15），该临床研究在持续入组中。目前全球已上市的 KRAS G12C 抑制剂还未获批成为 KRAS G12C 突变的一线非小细胞肺癌疗法，加科思的 JAB-3312 联合戈来雷塞均为口服制剂，也是目前全球首个双口服抑制剂在一线治疗非小细胞肺癌的临床试验中获批进行三期注册临床试验的联合疗法。JAB-3312 是一种高选择性的 SHP2 抑制剂 SHP2 抑制剂，具有同类最佳潜力。加科思目前正在中国、美国和欧洲进行多项 JAB-3312 的临床试验，包括和戈来雷塞等项目的联合用药试验。与 KRAS G12C 抑制剂戈来雷塞 KRAS G12C 抑制剂戈来雷塞联合用药的三期临床试验于 2024 年 2 月在中国获批。戈来雷塞（JAB-21822）是加科思自主研发的 KRAS G12C 抑制剂。加科思目前已在中国、美国及欧洲多国启动多项针对晚期实体瘤患者的 I/II 期临床试验，包括在中国非小细胞肺癌关键性临床试验（已完成患者入组）, 作为一线疗法单药治疗 STK11 共突变非小细胞肺癌 STK11 共突变非小细胞肺癌，与 SHP2 抑制剂 JAB-3312 联用治疗非小细胞肺癌，戈来雷塞与西妥昔单抗在结直肠癌的联合用药，以及单药治疗胰腺癌的注册性临床研究。启动临床安进制药：每月一次减肥药 AMG 133 国内启动临床2 月 21 日，据 CDE 临床试验登记与信息公示平台显示，安进 AMG 133 国内启动 I 期临床试验（登记号：CTR20240555），旨在评估在中国肥胖或超重受试者中，单次皮下（SC）给药后 AMG 133 的药代动力学、安全性和耐受性。来自：CDE 官网安进 AMG 133 是一款抗体类融合蛋白，以 GIPR 抑制性抗体融合 GLP-1，在激活 GLP-1R 的同时抑制 GIPR，与礼来的 GIPR/GLP-1R 双重激动剂替尔泊肽 GIPR/GLP-1R 双重激动剂替尔泊肽机制有所不同。据 Insight 数据库显示，AMG 133 于 2020 年 7 月在美国首次启动临床，针对肥胖患者。在国内，则于去年 9 月首次报临床，同年 11 月获批临床，并于近日登记启动临床。此前安进公布的 I 期临床数据显示，治疗 12 周，高剂量 AMG 133 组中的受试者体重减轻高达 14.5%；虽然只是小样本 1 期临床数据，但也一定程度上可以看出 AMG 133 的疗效潜力，且相较于每周一次给药，每月一次给药优势也相当显著。来自：安进官网资料当前，安进已经启动了一项 II 期临床试验（登记号：NCT05669599）针对伴或不伴有 2 型糖尿病的肥胖或超重患者，并已于去年 11 月完成所有受试者的招募工作，预计今年 10 月完成主要指标。在国内，鸿运华宁 GMA106 与 AMG133 机制相似。去年 6 月，中国生物制药以最高 5700 万美元的首付款与里程碑付款等，从鸿运华宁引进 GMA106，获得其在大中华区的独家开发和商业化权益，正式进军千亿减重市场。GMA106 分子半衰期长，有望以每 2 周或每 4 周用药一次的频率治疗，提高长期用药的依从性；GMA106 已于 2021 年 11 月在澳洲开展 Ⅰ 期临床。未揭盲的初步药效数据显示出 GMA106 在停止给药后的 3-5 个月仍具有防止体重反弹的潜力。在国内，去年 10 月已向 CDE 提交了 Ib/II 期临床试验申请并获受理。GMA106 计划通过 Ib 期研究进一步确认 80 mg、120 mg、和 160 mg 在超重和肥胖人群中多次给药的安全性和耐受性。II 期研究则将在不同队列中探索不同剂量和给药频率治疗 24 周和 36 周后的初步疗效。境外创新药进展境外部分，本周共有 25 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 2 款获批上市，4 款申报上市，5 款获批临床。获批上市阿斯利康：奥希替尼+化疗联合疗法在美国获批2 月 22 日，阿斯利康泰瑞沙（奥希替尼）联合化疗在美国获批，用于治疗局部晚期或转移性表皮生长因子受体突变 (EGFRm) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。此次在美国食品和药物管理局（FDA）优先审评的基础上获批是基于发表在《新英格兰医学杂志》的 FLAURA2 III 期研究结果。与全球一线标准治疗方案奥希替尼单药治疗相比，奥希替尼联合化疗将疾病进展或死亡风险降低了 38%（风险比 [HR]：0.62; 95% 置信区间 [CI] 0.49-0.79; p<0.0001）。由研究者评估的结果显示，与奥希替尼单药治疗相比，奥希替尼联合化疗使得患者的中位无进展生存期（PFS）达 25.5 个月，相较于奥希替尼单药治疗（中位 PFS 为 16.7 个月），延长了 8.8 个月。这与由盲态独立中央审查组（BICR）评估的 PFS 结果一致：奥希替尼联合化疗使得患者的中位无进展生存期（PFS）达 29.4 个月，相较于奥希替尼单药治疗（中位 PFS 为 19.9 个月），将患者的中位 PFS 延长了 9.5 个月（HR：0.62; 95% CI 0.48-0.80; p=0.0002）。在美国，每年被诊断为肺癌的人数超过 20 万，其中 80%-85% 为非小细胞肺癌，这是最常见的肺癌类型。约有 70% 的非小细胞肺癌在确诊时已是晚期。此外，美国约有 15% 的非小细胞肺癌患者伴有 EGFR 突变。奥希替尼联合疗法延缓疾病进展约九个月，不仅在晚期肺癌的一线治疗中树立了新标准，也是目前最长的无进展生存期获益。其获批巩固了奥希替尼治疗 EGFR 突变肺癌 EGFR 突变肺癌的基石地位，而有了这两种基于奥希替尼的治疗方案，医生可以=更好地根据个人需求来制定治疗方案，确保每一位患者获得最佳治疗效果。FLAURA2 研究中对基线伴有脑转移的患者进行预先设定探索性分析结果显示：与奥希替尼单药治疗相比，奥希替尼联合化疗将中枢神经系统 (CNS) 疾病进展或死亡的风险降低了 42%（HR 0.58；95% CI 0.33 -1.01) ，该研究结果由 BICR 评估。经过两年的随访，接受奥希替尼联合化疗的患者中，有 74% 的患者未出现颅内进展，而接受奥希替尼单药的患者中为 54%。虽然总生存期 (OS) 数据在第二次中期分析时，尚未成熟（成熟度为 41%），但没有观察到损害趋势（HR 0.75；95% CI 0.57-0.97）。该研究将继续把 OS 作为关键次要终点。奥希替尼联合化疗的安全性总体可管理，并且与每种药物的已知的安全性特征一致。奥希替尼联合化疗组的不良事件 (AE) 发生率较高，这是由于化疗引起的 AE。两个试验组中，由于 AE 导致的奥希替尼停药率都很低（奥希替尼联合化疗为 11%，奥希替尼单药治疗为 6%）。2023 年 12 月，基于 FLAURA2 研究，奥希替尼联合化疗作为 1 类推荐中「其他推荐方案」，被纳入《NCCN 临床实践指南》（NCCN Guidelines®），用于治疗伴有 EGFR Exon 19 Del/Exon 21 L858R 突变的非小细胞肺癌 EGFR Exon 19 Del/Exon 21 L858R 突变的非小细胞肺癌患者。美国注册申请文件正处于 Orbis 项目的审查中，该项目旨在为监管机构提供一个针对肿瘤药物的共同提交和审批的协作框架。作为项目中的一部分，奥希替尼联合化疗也正在接受澳大利亚、加拿大和瑞士监管机构的审查。与此同时，基于 FLAURA2 研究结果的注册申请也正在接受其他几个国家的评审。奥希替尼已在包括美国、欧盟、中国和日本在内的 100 多个国家被批准用作单药治疗，包括局部晚期或转移性 EGFR 突变非小细胞肺癌 EGFR 突变非小细胞肺癌患者的一线治疗、局部晚期或转移性 EGFR T790M 突变非小细胞肺癌 EGFR T790M 突变非小细胞肺癌患者的治疗以及早期 EGFR 突变非小细胞肺癌 EGFR 突变非小细胞肺癌患者的辅助治疗。当前，评估奥希替尼新辅助治疗疗效的 NeoADAURA III 期临床研究预计今年晚些时候取得结果；评估奥希替尼在早期可切除患者辅助治疗疗效的 ADAURA2 III 期临床研究也正在进行中。即将获批传奇生物：CAR-T 二线疗法获欧洲 CHMP 积极意见2 月 23 日，传奇生物宣布，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）建议批准扩大 CARVYKTI®（cilta-cel，西达基奥仑赛）的适应症范围，以纳入既往至少接受过一线治疗（包括一种免疫调节剂和一种蛋白酶体抑制剂）的复发和难治性多发性骨髓瘤成人患者，这些患者在最后一线治疗中出现疾病进展且对来那度胺耐药。此项 II 类变更申请由合作伙伴杨森的附属公司 Janssen-Cilag International N.V. 提交至 EMA，CHMP 的积极意见将由欧盟委员会进行审查并做出最终批准决定。CHMP 对 CARVYKTI®的建议是基于 CARTITUDE-4 研究 (NCT04181827) 数据的支持，该研究是首个随机 3 期研究，评估 CARVYKTI®与泊马度胺、硼替佐米和地塞米松（PVd）或达雷妥尤单抗、泊马度胺和地塞米松（DPd）相比，在既往接受过 1-3 线治疗后复发且来那度胺耐药的多发性骨髓瘤患者中的疗效和安全性。西达基奥仑赛是一种靶向 B 细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法，使用嵌合抗原受体（CAR）的转基因对患者自身的 T 细胞进行修饰，以识别和消除表达 BCMA 的细胞。BCMA 主要表达于恶性多发性骨髓瘤 B 细胞谱系、晚期 B 细胞和浆细胞的表面。西达基奥仑赛的 CAR 蛋白具有两种靶向 BCMA 单域抗体，对表达 BCMA 的细胞具有高亲和力，在与表达 BCMA 的细胞结合后，CAR 可促进 T 细胞活化、扩增，继而清除靶细胞。2017 年 12 月，杨森与传奇生物签订了全球独家许可和合作协议，以开发和商业化西达基奥仑赛。2022 年 2 月，西达基奥仑赛获得美国 FDA 批准上市，5 月获得欧盟 EC 授予的附条件上市许可，9 月获得日本 MHLW 批准上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，商品名为 CARVYKTI®。申报上市1、第一三共/阿斯利康：TROP-2 ADC Dato-DXd TROP-2 ADC Dato-DXd 申报上市2 月 19 日，第一三共/阿斯利康联合宣布，其递交的 Dato-DXd 生物制品许可申请（BLA）获 FDA 受理，用于既往接受过全身治疗的局部晚期或转移性非鳞状 NSCLC 成年患者。PDUFA 日期为 2024 年 12 月 20 日。来自：第一三共官网Dato-DXd （Datopotamab deruxtecan）是第一三共和阿斯利康共同开发的 TROP2 ADC，载荷为拓扑异构酶 1 抑制剂，通过肿瘤特异性的可裂解 linker 相连，DAR 值 ~4。如此次能获得批准，将成为全球首个治疗肺癌的 TROP2 ADC。此次申报上市基于关键 III 期 TROPION-Lung01 试验结果。2023 ESMO 大会上，公布了 Dato-DXd 拿到的首个 III 期临床 TROPION-Lung01 研究的积极结果，数据表明 Dato-DXd 单药治疗可显著提高患者的 PFS，且非鳞 NSCLC 亚组的 PFS 获益更为显著。TROPION-Lung01 研究是 Dato-DXd 在肺癌领域开展的首个 III 期临床研究，旨在评估 Dato-DXd 单药对比多西他赛在既往至少接受过一次治疗的在携带或不携带驱动基因改变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的有效性和安全性。主要终点为 BICR 评估的 OS 和 PFS。会上公布的结果显示：经 BICR 评估，与多西他赛相比，Dato-DXd 将疾病进展或死亡风险降低了 25%（HR=0.75；95% CI：0.62-0.91；p=0.004），接受 Dato-DXd 治疗的患者中位 PFS 为 4.4 个月，而多西他赛为 3.7 个月。Dato-DXd 组 cORR 为 26.4%（vs 多西他赛组 12.8%），中位 DoR 为 7.1 个月（vs 多西他赛组 5.6 个月）。在预先设定的非鳞状亚组人群中，与多西他赛相比，Dato-DXd 将疾病进展或死亡风险降低了 37%（HR=0.63；95% CI：0.51-0.78）；Dato-DXd 组中位 PFS 分别为 5.6 个月（vs 多西他赛 3.7 个月）。Dato-DXd 组确认 ORR 为 31.2%，包括 4 例完全缓解（CR），而多西他赛的 ORR 为 12.8%，且尚未观察到完全缓解的情况。OS 方面，在总体人群和非鳞状肿瘤患者中，Dato-DXd 均显示出相对于化疗有数值上的获益趋势，但在数据截止时，OS 尚未达到统计学显著，研究目前正在进行中，将在进一步分析中对OS进行评估。在安全性方面，未发现新的安全性问题。最常见 3 级或 3 级以上 TRAE 包括中性粒细胞减少症（1% vs 23%）、口腔黏膜炎（6% vs 1%）等。针对 Dato-DXd，第一三共/阿斯利康的布局策略是首先攻占 NSCLC。TROPION-Lung01 针对 2-3L NSCLC，将是 Dato-DXd 的首发适应症。此外，在 NSCLC 领域，第一三共也在探索 Dato-DXd 与免疫检查点抑制剂联用的疗效。2、默沙东：K 药申报子宫内膜癌一线适应症2 月 20 日，默沙东宣布，FDA 已接受 K 药的补充生物制品许可申请（sBLA）并授予优先审评资格，用于联合标准化疗（卡铂和紫杉醇）治疗原发性晚期或复发性子宫内膜癌患者。PDUFA 日期为 2024 年 6 月 21 日。K 药有望将成为首个晚期子宫内膜癌（无论 MMR 状态如何）一线免疫疗法。来自：默沙东官网此次 sBLA 主要基于 III 期临床 NRG-GY018 研究结果数据。NRG-GY018 研究旨在评估 K 药联合化疗对照安慰剂联合化疗在错配修复功能正常（pMMR）型和错配修复缺陷（dMMR）型原发性晚期或复发性子宫内膜癌患者中的疗效和安全性。研究的主要终点为 PFS；次要终点包括安全性、总生存期等。去年 3 月在 NEJM 期刊上公布的结果数据显示：K 药联合标准化疗相比安慰剂联合标准化疗，可显著降低患者疾病进展或死亡风险 70%（dMMR 队列）和 46%（pMMR 队列）。具体来看：该研究共有 816 名受试者被纳入研究最终分析，包括 dMMR 队列 225 名，pMMR 队列 591 名。在 dMMR 队列中，中位随访 12 个月时，K药+化疗组、安慰剂+化疗组的患者中位 PFS 分别为：尚未达到（95%CI：30.6-NR）、7.6 个月（95%CI：6.4-9.9）；与安慰剂+化疗相比，K药+化疗可将患者的疾病进展或死亡风险显著降低70%（HR=0.30；95%CI：0.19-0.48；P<0.00001）。而在 pMMR 队列中，中位随访 7.9 个月，K 药+化疗组、安慰剂+化疗组患者的中位 PFS 分别为 13.1 个月和 8.7 个月；K 药+化疗将患者的疾病进展或死亡风险显著降低了 46%（HR=0.54；95% CI：0.41～0.71；P<0.001）。安全性方面，K 药与既往临床试验中的安全性一致。在 dMMR 队列中，K 药联合化疗组的不良事件（AE）发生率为 98.2%，3 级及以上 AE 的发生率为 63.3%，而安慰剂联合化疗组则分别为 99.1% 和 47.2%；在 pMMR 队列中，K 药联合化疗组的 AE 发生率为 93.5%（vs 安慰剂联合化疗组为 55.1%），3 级及以上 AE 为93.4%（vs 安慰剂联合化疗组为 45.3%）。 NRG-GY018 研究结果来自：Insight 数据库网页版此前 K 药已获 FDA 批准了 2 项针对子宫内膜癌的适应证，分别为：1）联合仑伐替尼治疗非微卫星高度不稳定（MSI-H）或 pMMR 型晚期子宫内膜癌患者，该类患者既往接受过系统治疗后出现疾病进展且不适合进行根治性手术或放疗；2）单药治疗 MSI-H 或 dMMR 型晚期子宫内膜癌患者，该类患者既往接受过系统治疗后出现疾病进展且不适合进行根治性手术或放疗。针对子宫内膜癌，据 Insight 数据库显示，默沙东登记启动了 7 项 III 期临床研究，当前仍在积极推进 K 药单药一线疗法（KEYNOTE-C93/ENGOT-en15/GOG-3064）以及联合化疗辅助疗法（KEYNOTE-B21/ENGOT-en11/GOG-3053）等进展。2023 年 K 药全年销售额已达到 250.11 亿美元，成功问鼎「药王」宝座。当前，除拓展更多癌种外，默沙东还早早的备好更多粮草，已从科伦、第一三共引进多款 ADC 新药，朝着「PD-1 + ADC」联用时代进军。Evaluate Pharma 曾预期 K 药未来峰值销售额有望达到 300 亿美元量级。3、百时美施贵宝：KRAS G12C 抑制剂新适应症在美申报上市，纳入优先审评2 月 20 日，百时美施贵宝宣布，美国 FDA 已接受 KRAZATI®（adagrasib）联合西妥昔单抗治疗既往接受过治疗的 KRASG12C 突变型局部晚期或转移性结直肠癌患者的补充上市申请，并将其纳入优先审评。处方药使用者付费法案（PDUFA）目标行动日期为 2024 年 6 月 21 日。此次补充上市申请基于 KRYSTAL-1 研究的结果。这是一项多扩展队列临床研究，评估了 KRAZATI 作为单药或与其他抗肿瘤疗法联用治疗携带 KRASG12C 突变的晚期实体瘤患者的疗效，主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间、无进展生存期、总生存期和安全性。KRYSTAL-1 研究结果显示，KRAZATI 具有良好的耐受性，并且在既往接受过治疗的 KRASG12C 突变型局部晚期或转移性结直肠癌患者中具有良好的临床活性。KRAZATI 与西妥昔单抗联用安全性可控，且与以前的报告以及每种药物的已知安全性状况一致。Adagrasib 最初由 Mirati Therapeutics 公司研发，BMS 去年以 48 亿美元收购该公司，囊获这一重磅药物；而该药的国内权益则属于再鼎医药。资格认定1、恒瑞医药：CD79b ADC 获得 FDA 快速通道资格认定2 月 22 日，恒瑞宣布，其自主研发的 CD79b ADC 新药注射用 SHR-A1912 于近日获 FDA 授予快速通道资格（FTD），用于治疗既往接受过至少 2 线治疗的复发/难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）。这也是恒瑞第 2 款产品获得美国 FDA 快速通道资格认定，今年 1 月，恒瑞对外公告自主研发的 HER3 ADC 注射用 SHR-A2009 获得 FDA 授予快速通道资格，用于治疗经第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂和含铂化疗后疾病进展的 EGFR 突变的转移性 NSCLC 。此前，SHR-A1912 用于 B 细胞非霍奇金淋巴瘤治疗的临床试验申请已获 FDA 默示许可，SHR-A1912 单药及联合免疫化疗用于 B 细胞非霍奇金淋巴瘤治疗的临床试验申请也相继获得 NMPA 的许可，目前已进入 II 期临床试验阶段。非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 是最常见的血液系统恶性肿瘤之一，弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）是 NHL 最常见的亚型，占全球新诊断病例的 30-40%。DLBCL 侵袭性强，恶性程度高，目前 DLBCL 的一线标准治疗方案可治愈约 60% 的患者，但 40% 左右的患者仍会复发或难治。复发/难治性 DLBCL 患者的预后不佳，该人群存在巨大的未被满足的临床需求，亟待寻找更为有效的治疗方式。CD79b 是 B 细胞抗原受体复合物的一个信号成分，具有 B 细胞谱系高度特异性，在多种 B 细胞淋巴瘤上均有较高表达（其中包括＞95% 的 DLBCL），具有广泛性杀伤 B 细胞肿瘤的作用机制，因此，针对 CD79b 的药物开发将为治疗 B 细胞 NHL 尤其是 DLBCL 提供新的选择。注射用 SHR-A1912 是恒瑞医药自主研发的一款以 CD79b 为靶点的 ADC，可以与表达 CD79b 的肿瘤细胞特异性结合，经肿瘤细胞内吞后在溶酶体内水解释放小分子毒素，从而诱导肿瘤细胞凋亡。据 Insight 数据库显示，全球 CD79B ADC 此前仅罗氏的维泊妥珠单抗获批，虽然恒瑞 SHR-A1912 仅处于 I/II 期临床，也已属于进展较快，此外，全球当前也仅有 2 款同类产品进入临床，且均处于 I 期临床阶段。目前，基于恒瑞医药模块化 ADC 创新平台（HRMAP），经过 10 年的 ADC 研发积累，恒瑞成为国内在热门靶点上布局进展靠前、兼具诸多差异化 ADC 产品的企业，目前已有包括 SHR-A1912 在内的 9 个新型、具有差异化的 ADC 分子成功获批临床，5 款产品实现国际同步开发，还有多个创新药产品布局各个实体肿瘤治疗领域。2、迈威生物：铁稳态大分子调节药物 9MW3011 获得 FDA 孤儿药资格认定2 月 19 日，迈威生物宣布，美国 FDA 授予铁稳态大分子调节药物 9MW3011（在美研发代号：MWTX-003/DISC-3405）孤儿药资格认定 (Orphan Drug Designation, ODD)。9MW3011 用于治疗真性红细胞增多症 (PV)。FDA 授予的孤儿药资格认定适用于在美国地区少于 20 万患者的罕见病的药物。孤儿药资格认定可为药物开发者带来政策优惠，包括在药物开发过程中提供帮助、临床费用减免，以及获批后享有七年的市场独占权。9MW3011 已在中美开展临床试验，并于去年 9 月获得 FDA 快速通道认定。9MW3011 是迈威生物位于美国的 San Diego 创新研发中心自主研发的抗 TMPRSS6 单克隆抗体，可通过与靶点特异性结合，上调肝细胞表达铁调素 (Hepcidin) 的水平，抑制铁的吸收和释放，降低血清铁水平，从而调节体内的铁稳态。适应症拟包括多种在全球不同地区被列为罕见病的疾病，如 β-地中海贫血、真性红细胞增多症等与铁稳态相关的疾病。目前，相关适应症领域尚无成熟有效的大分子治疗药物。迈威生物已授予 DISC MEDICINE, INC. (NASDAQ：IRON) 除大中华区和东南亚以外所有区域内独家开发、生产和商业化以及以其他方式开发 9MW3011 的权利。迈威生物可获得合计最高达 4.125 亿美元的首付款及里程碑付款，以及产品上市后基于净销售额的特许权使用费。封面来源：站酷海洛 Plus免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！