Glecirasib

关注并星标CPHI制药在线 在医药领域备受瞩目的第五届 RAS 倡议研讨会上，加科思药业以壁报展示的形式，对外公布了其自主研发的 SHP2 抑制剂 JAB-3312 与 KRAS G12C 抑制剂戈来雷塞联合用药的最新临床前研究成果。作为加科思精心打造的新一代 SHP2 抑制剂，JAB-3312 脱颖而出，成为全球范围内率先挺进 III 期临床研究的同类药物，开创了该领域的先河，而在当下，这一领域尚未有任何药物成功获批上市，JAB-3312 的前景备受瞩目。 时光回溯至 2024 年 8 月，加科思与艾力斯达成了一项意义重大的合作协议，毅然将戈来雷塞和 JAB-3312 在中国大陆、中国香港、中国澳门以及中国台湾地区的权益授予艾力斯。依据双方签订的协议具体条款，艾力斯需向加科思支付高达 1.5 亿元的首付款，同时，在后续的开发与销售进程中，若达成特定里程碑，还将支付最高可达 7.0 亿元的款项，此外，加科思还将享有以两位数比例计算的销售提成，这无疑是双方基于各自优势资源实现互利共赢的有力举措。同年 9 月，加科思顺利收到了来自艾力斯的 1.72 亿元合作款项，这笔资金不仅涵盖了先前约定的 1.5 亿元首付款，还包括 2279 万元的研发费用补偿以及其他相关款项，为加科思的持续研发与创新注入了强劲动力，也进一步稳固了双方合作的基石，有望共同推动这两款药物在国内市场的发展，为广大患者带来新的治疗希望。 一、KRAS G12C肺癌 KRAS G12C 阳性肺癌是肺癌的一种特定亚型，具有独特的分子特征和临床意义。 KRAS 基因属于 RAS 基因家族，是细胞内重要的信号转导分子。正常情况下，KRAS 蛋白在细胞的生长、增殖、分化以及存活等生理过程中发挥着精确调控的作用。然而，当 KRAS 基因发生突变时，其编码的蛋白会失去正常的调控机制，持续处于激活状态，导致下游一系列细胞信号通路的异常激活，进而促使细胞无限制地增殖、逃避凋亡，并获得侵袭和转移能力，最终引发肿瘤的发生和发展。 在 KRAS 基因的众多突变类型中，G12C 突变是较为常见且具有重要研究价值的一种。这种突变发生在 KRAS 蛋白的第 12 个氨基酸残基上，由甘氨酸（G）突变为半胱氨酸（C）。KRAS G12C 突变导致蛋白的构象发生改变，使其与鸟苷三磷酸（GTP）的亲和力增强，从而使 KRAS 蛋白长时间处于 GTP 结合的活性状态，持续向细胞内传递异常的生长信号，推动肿瘤细胞的恶性进展。 KRAS G12C 阳性肺癌在非小细胞肺癌（NSCLC）中占有一定比例，通常多见于吸烟人群，且以腺癌居多。这类肺癌往往具有较强的侵袭性和转移性，疾病进展相对较快，患者的预后情况不太乐观。传统的化疗药物对于 KRAS G12C 阳性肺癌的治疗效果并不理想，难以有效控制肿瘤的生长和扩散，且患者在接受化疗后容易出现耐药现象，导致疾病复发。同时，早期的一些针对其他常见驱动基因突变（如 EGFR、ALK 等）的靶向药物对 KRAS G12C 突变的肺癌患者几乎无效，这使得 KRAS G12C 阳性肺癌的治疗成为临床上的一大难题。 近年来，随着医学研究的深入，针对 KRAS G12C 突变的特异性靶向药物研发取得了显著突破。例如，Sotorasib 等药物的出现为 KRAS G12C 阳性肺癌患者带来了新的治疗选择。这些药物通过与 KRAS G12C 突变蛋白的特定区域结合，抑制其活性，从而阻断异常的细胞信号传导，达到抑制肿瘤生长的目的。在临床研究中，部分患者接受 KRAS G12C 靶向药物治疗后，肿瘤得到了一定程度的控制，症状有所缓解，生存期也有所延长。此外，联合治疗策略也成为研究的热点方向，如将 KRAS G12C 抑制剂与其他靶向药物、免疫治疗药物等联合使用，旨在进一步提高治疗效果，克服肿瘤的耐药性，为患者提供更优化的治疗方案，改善其生存质量和预后。但目前仍需要更多的临床研究来深入探索这些治疗方法的长期疗效、安全性以及最佳使用方式等问题，以不断完善 KRAS G12C 阳性肺癌的治疗体系。 二、关于JAB-3312 JAB-3312高效抑制肿瘤 JAB-3312 作为新一代靶向药，在肿瘤治疗方面展现出了强大的实力。它可以阻断 KRAS-MAPK 信号通路，对多种实体瘤患者具有显著疗效，包括非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌等。多项实验表明，JAB-3312 能够显著强化其他药物的抗肿瘤效能，实现较高的客观缓解率和中位无进展生存期。例如，在口服新药 KRAS 突变 glecirasib 联合 JAB-3312 对晚期肺癌的治疗中，疾病控制率达 100%。在 50 例非小细胞肺癌患者中，28 例首次接受 KRAS G12C 抑制剂治疗的可评估患者，客观缓解率（ORR）为 50%、疾病控制率达到了 100%。对于既往 KRAS G12C 抑制剂治疗耐药的 NSCLC 患者而言，ORR 为 14.3%、DCR 为 57.1%。 JAB-3312 在体内具有良好的生物利用度，血浆蛋白结合率高，药物清除率低。在各种动物模型中，JAB-3312 显示了快速的口服吸收。药物相互作用研究表明，JAB-3312 对常见的 CYP 酶无明显抑制作用，体内药物相互作用的风险较低。例如，在 glecirasib 与 JAB-3312 联合治疗中，JAB-3312 的药代动力学特征与其单药治疗相当，这表明 glecirasib 与 JAB-3312 之间的药物相互作用风险较低。 同类最佳潜力 JAB-3312 是全球唯一的第二代 SHP2 抑制剂，临床剂量低于第一代分子 20 倍，具备提升药效和降低毒性等优势。美银证券认为加科思的二代 SHP2 抑制剂 JAB-3312 有三大优势：临床前数据优于同类，特别是结合动力学显著优于 RMC-4550；更强大的抗肿瘤活性，更低的剂量（每日仅 1 - 8 毫克）；IC50 仅 1.5nM，显著低于同类产品。加科思在 2023 年欧洲肿瘤内科学会年会发布的数据显示，在 129 位非小细胞肺癌患者中，有 58 位一线治疗的患者（包括 7 个剂量组）ORR（客观缓解率）为 65.5%，DCR（疾病控制率）为 100%。其中在 800 毫克戈来雷塞（每日一次）及 2 毫克 JAB-3312（每日一次，给药一周停药一周）联用的剂量组中，ORR 为 86.7%。 三、JAB-3312 临床研究数据 2019 年，加科思的新一代靶向药 JAB-3312 在 2019 年可谓迈出了关键的一步。这一年，JAB-3312 获得了美国 FDA 和中国 NMPA 的新药临床试验许可，标志着其正式踏上了临床研究的征程。随后，在美国和中国多家医院启动的临床 I 期研究，为后续的研发工作奠定了坚实的基础。 2023 年，欧洲肿瘤内科学会年会发布的数据显示，JAB-3312 在非小细胞肺癌患者中的治疗效果显著。2023 年欧洲肿瘤内科学会年会成为了 JAB-3312 的重要展示舞台。会上发布的数据显示，JAB-3312 在非小细胞肺癌患者中展现出了显著的治疗效果。在 129 位非小细胞肺癌患者中，有 58 位一线治疗的患者（包括 7 个剂量组），客观缓解率（ORR）为 65.5%，疾病控制率（DCR）为 100%。其中在 800 毫克戈来雷塞（每日一次）及 2 毫克 JAB-3312（每日一次，给药一周停药一周）联用的剂量组中，ORR 为 86.7%。这些数据充分证明了 JAB-3312 在非小细胞肺癌治疗中的巨大潜力。 2024 年，JAB-3312 与 KRAS G12C 抑制剂戈来雷塞联合用药获国家药监局批准注册性三期临床试验，成为全球首个与 KRAS G12C 抑制剂联合用药进入三期注册性临床研究的 SHP2 抑制剂。这一成就让 JAB-3312 成为全球首个与 KRAS G12C 抑制剂联合用药进入三期注册性临床研究的 SHP2 抑制剂。此次在中国获批的研究是一项随机阳性药对照的三期临床试验，旨在评估 JAB-3312 与戈来雷塞联合用于 KRAS G12C 突变的一线非小细胞肺癌患者的疗效及安全性，试验的对照组是目前一线非小细胞肺癌的标准疗法，即 PD-1 抗体和化疗联合治疗。这一批准不仅是对 JAB-3312 临床价值的高度认可，也为全球非小细胞肺癌患者带来了新的希望。 四、JAB-3312 的未来展望 作为目前研发进展最快的 SHP2 抑制剂，JAB-3312 承载着众多期望。业界曾一度认为针对 SHP2 的新药开发难度极大，有 “不可成药” 的说法，但加科思的 JAB-3312 正努力打破这一魔咒。天风证券预计，JAB-3312 有望于 2026 年在中国获批上市，2027 年在海外获批上市。如果成功获批，它将为肿瘤患者带来全新的治疗选择，尤其是对于那些患有 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌患者来说，无疑是一个重大的福音。 参考文献： [1] 王卡拉. “不可成药” 魔咒或将破除，全球首个 SHP2 抑制剂进入三期临床 [EB/OL]. http://m.toutiao.com/group/7337666847686885903/ upstream_biz=doubao, 2024-02-20. [2] 探秘抗肿瘤新锐：SHP2 变构抑制剂 JAB-3312 的发现与优化 [EB/OL]. https://www-zhihuiya-com.libproxy1.nus.edu.sg/news/info_4954.html, 2024-09-28. [3] SHP2 “增敏剂” 效果显著，与 KRAS G12C 联用一线疗法 ORR 达 86.7%[EB/OL]. https://zhuanlan.zhihu.com/p/662927475, 2023-10-23. [4] 张敏。全球首个 SHP2 抑制剂进入三期临床 加科思领跑 [EB/OL]. http://m.toutiao.com/group/7337299995760067107/ upstream_biz=doubao, 2024-02-19. [5] “不可成药靶点” 突破！疾病控制率 100%，口服新药助力中国晚期肺癌患者缓解 [EB/OL]. https://k.sina.cn/article_5284329303_13af87757019012obi.html, 2023-10-20. [6] 傅苏颖，刘月楼。加科思董事长王印祥：在研治疗非小细胞癌药品有望年内完成临床试验 [EB/OL]. http://m.toutiao.com/group/7246743997312762379/ upstream_biz=doubao, 2023-06-20. END 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

近日，益方生物在创新药研发进程中迎来关键节点，其自主研发的格索雷塞片（安方宁）成功完成首批发货。此药于2024年11月5日获NMPA 批准上市，成为益方生物自主研发且成功实现临床转化的第二款产品，标志着该公司在肿瘤治疗领域迈出坚实的商业化步伐。 回顾2022年，益方生物初登科创板舞台时，虽尚无产品问世，却凭借4 款极具 first-in-class 与 best-in-class 潜质的创新药管线，于资本市场成功揽获20.8亿资金，一时风头无两，引得各方瞩目与期待。 然而资本市场波谲云诡，资本寒冬来袭，公司股价从2023年4月最高的23.21元/股跌至2024年7月最低的6.5元/股。但随着创新产品实现商业化，创新药管线持续推进，益方生物逐渐走出至暗时刻，截至12月13日，股价回升至13.48元/股，较年中低点飙升 107.4%，发展态势呈现积极向好趋势，再次引发市场关注与期待。 益方生物股价走势 图片来源：百度股市通 角逐KRAS 本次商业化的格索雷塞是一款强效且选择性的口服KRAS G12C抑制剂，由益方生物与正大天晴合作研发。 KRAS是RAS基因家族常见的突变基因之一，负责细胞生长、分化、增殖和生存信号通路的调控。KRAS突变后，其蛋白持续活化，异常激活下游信号通路，导致不受控制的细胞生长和肿瘤的产生。 作为人类癌症谱系中肿瘤发展最常见的驱动因素之一，全球约有40%-50%的结直肠癌患者，30%的非小细胞肺癌患者及80%-90%的胰腺癌患者存在KRAS突变阳性。 根据弗若斯特沙利文数据，全球主要KRAS突变阳性癌症的发病人数从2016年的180万人增长至2020年的200.9万人，并预计于2025年增长至227.6万人。 全球主要KRAS突变阳性癌症的发病人数 图片来源：弗若斯特沙利文数据 然而，几十年来，基于传统的药物开发理论，科学家们一直在努力寻找直接靶向KRAS的分子钥匙，但最后都以失败告终，甚至KRAS一度被科学界视为“不可成药”的靶点。 直到2013年，加州大学旧金山分校的Kevan M. Shokat教授在Nature上发表的一篇论文表示，KRAS G12C突变体蛋白上面存在着一个可以与小分子药物结合的“口袋”。G12C因此成为攻克KRAS突变的最大突破口，2021年5月28日，安进公司的Sotorasib获批上市，成为全球首个获得批准的靶向KRAS突变的肿瘤治疗药物。 在国内，益方生物的格索雷塞是国内首个自主研发并进入临床试验阶段的KRAS G12C抑制剂。一项关键II期临床研究结果显示，在入组的123例KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中，格索雷塞的客观缓解率（ORR）高达50%（61/123，95% CI 41-59），疾病控制率（DCR）高达89%，中位缓解持续时间（DOR）为12.8个月。 然而，格索雷塞并不是国内首款获批的KRAS G12C抑制剂，信达生物和劲方医药的氟泽雷塞片抢先一步，于2024年8月21日获批上市，比格索雷塞早了两个多月。 除此以外，国内至少还有14款KRAS G12C抑制剂处于临床试验和上市申请阶段，其中加科思的格来雷塞的新药上市申请已于今年5月正式递交，预计将在2025年上半年获批。益方生物的格索雷塞要想在激烈的竞争中脱颖而出，必须找到强有力的帮手。 License-out助推商业化 对于Biotech而言，产品研发只是成功的第一步，后续还有商业化大考等待着他们。 作为专注于创新药物研发的企业，益方生物现阶段在商业化生产销售领域尚处起步阶段。由于过往未涉足商业化生产流程的运作，未构建起成熟完备的商业化生产体系与专业销售团队架构。若贸然选择自主销售路径，势必将面临诸多挑战与困境。一方面，构建商业化生产设施、组建销售团队以及建立市场推广渠道等，均需倾注巨额资金成本，这无疑会给企业资金流带来沉重压力。另一方面，鉴于缺乏相关经验与成熟团队，在激烈的市场竞争环境下，销售业绩的达成恐难以契合预期设定目标，进而可能对企业整体运营与后续发展战略的推进产生不利影响。 因此，益方生物在商业化策略上选择授权合作模式。该模式有利于创新型医药企业，特别是专注于创新药研发的生物科技企业，专注于自身的核心研发工作，借助拥有渠道优势和商业化经验的大型药企来实现产品的最大商业价值，并可在产品上市销售前带来一定的现金流入，是一种高效、互利、双赢的商业安排。 就格索雷塞而言，2023年8月3日，益方生物以最高不超过5.5亿元的首付款及里程碑款，以及后续销售分层支付特许权使用费将中国大陆地区的独家权益授权给正大天晴。 正大天晴拥有庞大且成熟的销售团队，从学术推广专员到医药销售代表，岗位设置全面，人员数量众多，销售网络覆盖各级医疗机构和零售终端。尽管KRAS G12C抑制剂竞争激烈，但因其市场规模相对较为广阔，借助正大天晴强大的推广销售能力，未来有望成功占据一定的市场份额，进而为益方生物源源不断地带来稳定的利润分成。 在格索雷塞之前，益方生物的首款商业化产品贝福替尼同样明智地采用了对外授权合作的策略，将其授权给了贝达药业。2023年5月底获批的贝福替尼，虽然是国内第四款第三代EGFR-TKI，但在肺癌药物销售领域，贝达药业有非常丰富的销售网络和销售经验，从市场空间和产品差异化角度分析，有机构预测，贝福替尼的销售峰值有望达到36亿元。 然而，从当前的财报营收状况来看，益方生物现阶段的销售利润分成还远远无法填补研发等各项开支的巨大缺口。2024 年前三季度企业亏损额高达3.05亿元，近五年累计亏损数额更是接近25亿元。截至2024年三季报数据显示，益方生物现金及现金等价物余额为7.4亿元，相较于去年同期的20亿元大幅锐减。由此可见，益方生物的商业化征途仍需漫长的时间来沉淀。 潜力管线的价值 过去几年，在资本的追逐下，Biotech们凭借手上的研发管线，在一级市场不断获得巨额融资。每个Biotech公司都希望先在股票市场公开发行募资，再不断有创新药获批上市，然后销售高增长带来盈利，实现从商业化蜕变。 但随着资本寒冬的到来，Biotech们陷入了融资困难、管线进度放缓、MNC合作遇冷、内部资金枯竭、公司费用居高不下的死循环。要想打破僵局，唯有从“开源”和“节流”两方面下功夫。 “开源”方面，一是让渡部分股权，换取现金入账。此前益方生物已通过C轮、D轮股权融资，总共获取约15亿元投资，后又在科创板IPO上市。二是License-out让渡部分在研产品权益，提前变现，如同贝福替尼和格索雷塞一样。但无论是再融资还是对外授权产品管线，都需要有过硬的研发管线。 目前，除贝福替尼（BPI-D0316）和格索雷塞（D-1553）外，益方生物还有三款临床阶段的研发管线，分别是D-0502、D-0120和D-2570。 益方生物研发管线 图片来源：益方生物官网 D-0502是一款口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），用于治疗雌激素受体（ER）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的乳腺癌。在中国和美国同步开展了国际多中心的Ib期临床试验，单药已经进入注册性III期临床试验。目前全球仅有一款口服SERD获批上市（艾拉司群），另有11款口服SERD处于临床开发阶段，其中处于III期临床试验阶段的产品有5款。国内共有4款口服SERD处于III期临床试验阶段，D-0502是进度最快的国产产品。 D-0120是一款URAT1抑制剂，用于治疗高尿酸血症及痛风。目前，全球共有17款URAT1抑制剂处于获批或临床试验阶段，竞争激烈。D-0120目前处于中美临床II期阶段，位于国内第二梯队。从IIa期数据看，D-0120在目标剂量下患者的血尿酸达标率 80%，降尿酸效果出色，安全性良好。 D-2570是一款靶向TYK2的新型口服选择性抑制剂，用于治疗银屑病等自身免疫性疾病。2024年11月，D-2570针对银屑病的II期临床试验已完成。对比包括TYK2、IL-23、IL-17靶点在内的多家公司银屑病治疗药物，临床数据显示D-2570的有效性为同类最佳，PASI 75/PASI 90/PASI 100/sPGA 0/1四项应答率均排名前三。相比于目前唯一上市的同类口服TYK2抑制剂——百时美施贵宝公司的氘可来昔替尼，D-2570的四项应答率也表现出明显的优势。 总的来说，益方生物研发管线虽然不算多，但每个产品都很有竞争力，以后不管是对外授权还是自己销售，都能把创新价值充分体现出来。 在“开源”的同时，益方生物同样注重“节流”。2024年前三季度，益方生物研发费用2.96亿元，同比下降15.28%，通过优化研发管线，去掉那些重复竞争、商业化前景不好的项目，把有限的研发资金集中到优势项目上。 结语 短期来看，国内创新药的资本寒冬还将持续，Biotech公司还需放低心态，调整预期，重新定位和估值，专注于人才和产品，提升核心竞争力，才能穿越寒冬，找到突围之路。 参考资料 1.益方生物年报、季报 2.《益方生物 | 首次覆盖：立足未满足需求，专注高门槛靶向药开发》，东方医药，2024年08月02日