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“不可成药”的堡垒正被一寸寸攻破。5月22日，加科思自主研发的KRAS G12C抑制剂戈来雷塞（商品名：艾瑞凯）正式获批，用于KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）二线及以上治疗。得益于剂量优势和安全性优势，市场对此适应症给出近20亿元的销售峰值预测。KRAS，一个大名鼎鼎的不可成药靶点。被发现40年来，直到2013年加州大学教授Kevan Shokat的研究突破，才为后来者提供研发基础，并一度成为最拥挤的赛道。但即使是Kevan Shokat教授的公司Wellspring Biosciences，其KRAS G12C也遭遇研发失败。更何况，前赴后继开发KRAS，国内至今却仅3家成功上市，放眼全球也仅有5家。尽管该靶点在全球已有药物上市，但KRAS药物研发却依然是“冰火两重天”。冰的一面是难以成药，火的是，进入IND阶段曾有超20家企业竞逐，专利申请也突破百件。火热交易的背后，却始终不能忽视，KRAS本是一座难以攻克的冰山。数据来源：公开资料整理从 “靶点热”到 “上市冷”的残酷淘汰赛的之间，再次映射了制药业的复杂性——从分子到临床获批需要经过复杂的流程，这并非是简单的流水线生产，而是需要精密齿轮的复杂机器，每一个环节都不能出错，才有最终获批。如今加科思戈来雷塞，从中突围，绝非偶然。加科思的成功也为行业提供了一个：当靶向药的赛道越来越细分，成药的靶点内卷加剧时，该如何贯穿临床前、CMC、临床开发和、专利、商业化的系统性“突围范本”。01临床前：以快速上市为目标新药研发不只是科研突破，更是工程管理，需要全链条的前瞻部署与实操能力。对KRAS G12C这一“九死一生”的靶点，加科思的战略与布局，从一开始就将“可开发、可生产、可商业化”设为底线。在分子设计上，加科思采取了诱导变构方法，开发出一款结合位点更稳定的小分子，其设计强调三点差异化优势：首先，结构构相更稳定，提升了KRAS蛋白结合的持久性与特异性；其次，封闭了代谢位点，使药代动力学特征更优，暴露量更高；第三，通过提高溶解度，解决了传统KRAS G12C分子因溶解度不足而导致的暴露量不够的问题，从而实现了每日一次口服即可达到24小时抑制KRAS蛋白。这三点分子设计在实际临床中得到体现。戈来雷塞的II期数据显示，其ORR为49.6%，疾病控制率（DCR）高达86.3%，中位无进展生存期（mPFS）8.2个月，中位总生存期（mOS）17.5个月，表现优于同期国内外同类药物。且更低的≥3级不良事件发生率，反映出其在安全性方面的优势。临床前研究数据表明，戈来雷塞可单独使用，治疗含KRAS G12C突变的实体瘤，也可联合SHP2抑制剂，同时抑制一个通路的两个节点，从而达到更深的通路抑制，延缓KRAS抑制剂的耐药问题。同时，与其他KRAS G12C抑制剂相比，戈来雷塞是目前国内已获批的同类产品中，唯一实现每日单次口服给药的药物，换言之，患者用药的依从性将更高。临床研究显示，戈来雷塞800mgQD给药，药峰浓度达9.41μg/mL，实现了药物的强力冲击。在给药24h人体游离药物降至0.0068ug/ml，降低不良反应的发生率，提高治疗的安全性。正是戈来雷塞在分子设计上的打磨，其通过母环修饰、代谢位点封闭、构型转变、共晶技术的药物设计，解决了既往KRAS G12C抑制剂面临的活性和溶解度矛盾，实现了一天一次给药的同时，更低剂量但更强冲击、更强活性和更佳安全性的药物优化。在CMC（化学、生产和控制）层面，很多药企遵循“临床先行、商业后补”的传统路径推进，而加科思是在临床前阶段即按照商业化工艺标准进行系统的工艺开发，尤其对高剂量口服药的生产工艺的稳健性和不同临床阶段工艺的一致性给予高度重视。工艺转移至CDMO后亦未出现一致性问题，临床批量药物生产实现从头到尾无偏差，且避免了工艺变更导致的临床桥接的问题，为快速推进注册和上市打下基础。加科思的临床前开发还强调团队协同与目标一致性。在很多Biotech公司仍停留在“单一环节导向”的过程中，加科思已构建出“产业链视角”的研发体系。其药化和药理团队在研发早期即充分沟通，结合临床需求、商业评估、专利规划共同筛选候选分子，同时CMC系统卡发保证工艺的稳健性且满足商业化的需求，确保分子具备全面成药潜力。02临床开发：策略明晰，体系高效临床阶段，加科思的执行效率和策略设定再次体现其系统性思维。戈来雷塞的一期临床从2021年8月首例入组，仅用26个月完成了一期临床到注册性临床最后一例患者入组，和全球首个上市的KRAS G12C抑制剂安进的Sotorasib在美国的速度相当。值得一提的是，从最后一例患者完成随访到NDA提交，加科思仅用了1.5个月时间，是MNC通常用时的1/4，生物统计与数据科学能力由此可见一斑。高效的临床试验得益于“无缝衔接”的临床试验方案，即在同一个临床方案中嵌入I期剂量爬坡、扩展阶段和II期注册研究，避免了重复启动伦理、合同和医院审批等步骤。在临床策略方面，加科思选择将戈来雷塞定位于国内二线NSCLC市场，避开海外和已上市的产品竞争，确保快速获批的同时，避免资源消耗在临床争夺中。剂量优化也是加科思的一大亮点。在800mg和400mg两个剂量组之间进行系统评估，结合药代数据、药效指标和患者耐受性，最终确认每日800mg口服一次（4片）为最佳方案，这是全球获批产品中剂量最低的分子。这一充分的剂量探索不仅提升了临床数据质量，也契合FDA对新药开发越来越重视的“right dose”理念。与此同时，加科思也在开发与SHP2抑制剂的联合治疗策略，在耐药后治疗和潜在一线突破方面提前布局。具体来看，SHP2抑制剂与KRAS G12C联用可成为一线疗法。目前虽然有2个KRAS G12C抑制剂在海外获批上市，但在非小细胞肺癌适应症上单药客观缓解率约为40%，无论是有效性还是安全性都有提升空间，并且所有的KRA SG12C都用于二线治疗，一线疗法是所有KRAS G12C开发者的竞逐目标，但方案普遍需和PD-1抗体或化疗联用，患者需要静脉注射。加科思选择用SHP2抑制剂与KRAS G12C联用冲击一线适应证。同时，SHP2和KRAS G12C这两个项目均为口服小分子，有望凭借给药便利性获得市场欢迎。获批一线疗法不仅仅意味着更广阔的患者群体，由于KRAS G12C抑制剂会产生继发性突变，患者耐药后无法使用其他KRAS G12C抑制剂，因此首个获批一线疗法的药物会截流其他的同靶点产品。国际化方面，加科思同步开展了在欧美小规模的探索性研究，并已为胰腺癌适应证申请FDA与EMA的孤儿药认定，为未来海外扩展创造条件。戈来雷塞作为加科思首个获批上市的自研肿瘤创新药，在临床阶段的策略设定和执行效率，再次体现出“以患者为中心，以终为始”的成熟的研发能力，最终实现了第5个获批IND到第3款的NDA上市的弯道超车。03商业化：差异化BD与未来一线抢位战药物获批只是开始，真正的市场突围，还需精准高效的商业化路径。加科思在戈来雷塞获批前便开始了未来商业化的布局，不选择自建销售体系，而是选择了与擅长肺癌药物推广的艾力斯合作，将大中华区的戈来雷塞与SHP2抑制剂JAB-3312权益授权给对方，交易总额近10亿元，其中JAB-3312净销售提成最高至20%，是该赛道目前最高的一笔BD交易。艾力斯此前凭借EGFR三代药伏美替尼在肺癌领域快速放量，2023年销售额已超20亿元，2024年突破30亿元。加科思看中的是其在一线肿瘤医院的深度覆盖与医保谈判经验，形成了“研发-销售”专业化分工的协同模式。不同于国内已上市的两款KRAS G12C药物，加科思与艾力斯的合作不仅仅着眼于二线治疗市场，更战略性布局一线治疗突围。当前KRAS G12C抑制剂在一线NSCLC尚无获批产品，但正是这一空白，意味着先发优势极为关键。而戈来雷塞的最大优势在于其与JAB-3312组成的“全口服双小分子”组合：无需静脉输注、减少患者依赖医院的治疗场景，有望成为首个便利性与疗效兼具的一线KRAS G12C联合疗法方案。此外，JAB-3312作为全球唯一进入III期临床的SHP2抑制剂，也是唯一的二代SHP2抑制剂，具备强烈的临床差异化信号，其获FDA授予食管癌孤儿药认定，也是对其潜力的背书。联合策略一旦成型，不仅会拓宽适应证边界，也将在耐药预防与生命周期管理方面为加科思争取更高话语权。对于加科思与艾力斯来说，这无疑是一项优势互补的合作。显然，双方合作无疑将助推戈来雷塞首发适应证二线非小细胞肺癌快速放量。将商业化交给更擅长的公司后，加科思能够将更多的资源和精力集中在下一代KRAS抑制剂的开发上，这也将帮助加科思在激烈的全球竞争中抢占更大的市场空间。戈来雷塞的成功，既非偶然，也非单点突破的偶发事件，而是加科思在分子设计、CMC、临床策略、团队协同与BD合作等全链条“做对每一步”的必然结果。在创新药竞争愈发激烈的今天，加科思的突围为整个行业提供了一个范本：以科学为锚，以工程为骨，辅以战略清晰与执行坚决，中国Biotech才能真正穿越“靶点热”后的冷静周期，走向全球舞台。一审| 黄佳二审| 李芳晨三审| 李静芝