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书接上回：【医苑观畴】自信不回头：全球创新药交易全景图分析（上）既然在相当长时间内，中国药企需要MNC来提供足够的资金支持，那我们自然不能免俗要投其所好，将金主们的画像和偏好琢磨清楚，才有助于多快好省地做(ge)交(jiu)易(cai)。本篇我们从更加微观地视角，将各大MNC在不同时期和不同疾病领域的交易行为拆开揉碎，看看是否能寻找出规律和机会。0MNC整体交易格局首先我们来看各大MNC已经完成的交易格局（其实这张表就是本文落笔之前的初衷），粗看就至少有几个定性结论：① 交易布局与现有产品线方向高度重合，且与现有体量和LoE压力呈正相关；② MNC之间的跟风倾向比较明显，在热点领域呈现明显的MoFo心态；③ 即使再拥挤的方向，尚未交易的MNC也不少见，远未达到“应买尽买”的程度。1）肿瘤领域除了NVO/SNY/GSK等少数企业，肿瘤在过去十年都是各大MNC的兵家必争之地，而伴随着PD1为代表的超重磅产品LoE临近，近几年补充下一代肿瘤品种的急迫性急剧上升。最集中的表现当属近一年在PD(L)1/VEGF双抗上的MoFo心态，MRK/PFE/BMY已经陆续出手，当然诸如LLY/ROG/AZN/NVS等肿瘤大厂仍然有解囊的可能性；其次便是ADC热潮，除了至今最硬的NVS，各大厂基本都已经有所布局，后续将在各个细分适应症和靶点上进行角逐；核药的第一波拥趸以NVS为代表，不过也就局限在PSMA和SSTR、以及Lu177和Ac225这个小圈圈里；再往下的实体瘤TCE和PROTAC等都还在早期试水阶段。2）免疫炎症领域随着前两拨自免重磅品种即将陆续到期，且在机制层面的创新并不明显的情况下，自免这一广阔领域的交易呈现更广泛的“病急乱投医”迹象，即在比较确定的通路和靶点基础上，寄希望于各类new modality，典型方向包括基于B细胞清除机制的TCE和CAR-T，基于已验证靶点的双抗排列组合、口服剂型以及长效等。当然，也有诸如TL1A、FcRn、OX40L、补体等相对新机制的涌现。MNC中最热衷的交易者是已经手握大把自免重磅品种的JNJ，前药王拥有者ABBV和喊出“all-in Immunology”的SNY有所动作、但至少目前还相对克制。3）心血管代谢领域整个领域的交易热度自然是与GLP1高度相关，除了LLY/NVO双寡头在围绕自有产品进行延伸补强以外，其他各大厂大多下注在口服GLP1和Amylin上，不过即便热度如此之高，仍有多家在交易市场尚持币观望。除了减肥以外，近期Lp(a)和小核酸等方向的水面以上资产，大多已经被搜罗一空。4）神经精神领域虽然成药概率偏低，这个领域却一直是MNC们的心头好，毕竟风浪越大鱼越大。在前些年的AD/PD热情被现实浇退之后，近期的相对交易热点是精分抑郁等，特别是JNJ收购ITCI、BMY收购KRTX、以及（并不成功的）ABBV收购CERE，尤为引人注目。此外，止疼的Nav1.8、止咳的P2X3、透脑的TfR和IGF1R等，也都算露出一些前瞻性信号的方向。1礼来LLYLLY长期作为自研效率相对较高的大药企，且其实现金并不算太宽裕，历史上在交易方面一直不算热衷。在2023年业绩和市值飞升之后开始略微阔气了一些（详见【药海听涛】卖而优则买：礼来加速收购进程），但出手仍然相对审慎、单笔鲜少豪掷千金，大部分以早期合作为主。具体到近期的交易目标，虽然LLY这几年受关注的原因大多源于Tirzepatide，但与此有关的交易大概只有用于维持肌肉的Versanis这一例，而更多资金是投入自免小分子药物和肿瘤核药。2        诺和诺德NVO北欧人的保守属性在NVO身上显露无疑，甚至在Semaglutide带来泼天富贵之后，交易行为也高度克制，金额普遍不大且仍仅局限在心血管代谢一隅（当然即使在这一亩三分地上依然有被坑吐血的经历）。具体到近期的交易目标，好不容易愿意撒相对大点钱的前几个标的，Dicerna/Inversago/KBP都并不如意（尤其是KBP这个坑踩得实在太离谱，打脸记录贴参见【药海听涛】Me-only亲历记：亨利向诺和诺德转让KBP-5074），且自己的Amylin不及预期又在与隔壁LLY争雄之中落入下风（参见【药海听涛】Amylin这是刚火就要凉了？CagriSema公布第二个临床三期结果），最近颇有点饥不择食之态，接连吞下联邦和Septerna两个GGG三靶点资产。3    强生JNJ虽然市值不比GLP1双雄，但JNJ是实实在在的大户，疾病领域覆盖度高、而专利悬崖压力又大，因此在交易上出手相当阔绰。这些年，在肿瘤、自免、神经、罕见病方面都已经有多次multi billion量级交易，且整体而言交易审美品位在线。具体到近期的交易目标，除了ITCI这个超大精分资产外，剩下大多数交易都围绕自免领域，囊括了TCE、CAR-T、双抗、口服多肽等各种modality。4默沙东MRKMRK凭借K药一跃成为肿瘤大厂之后，交易端的操作却十分发散，一方面配合K药布局了DS和科伦等一大批ADC、外加出于防守意图的LM299，另一方面更多的钱砸在了自免TL1A、罕见病PAH、眼科EyeBio之类的方向，多少有点过于博爱了。具体到近期的交易目标，除了上述方向比较飘忽外，MRK已经对中国资产青睐有加，虽然目前为止还处于广种薄收的阶段，还没在中国资产上花过大钱。5艾伯维ABBVABBV早先的交易历史无疑是辉煌的，狙中Adalimumab和Ibrutinib两个超重磅猎物，外加对Allergan的鲸吞，足够吹一辈子。大约是这些成功透支了运势，后面多年虽然也屡屡出手，但都再难延续当初的神迹。具体到近期的交易目标，最大额的两笔ADC先驱AMGN和精分CERE多少都有待商榷，前者超$10b换回的FRα上市第二个整年销售额不过$500m，后者则M4R PAM临床二期原地爆炸，再加上GMAB、RGNX、加科思、天境等一串交易都并不理想，有点要自毁英名的意思……6        罗氏ROG不知是不是因为自研的历史过于辉煌（视Genentech为体内了），ROG在相当长时间里对于交易兴趣寥寥，只愿意“胡椒面”式的在早期管线和技术上试试水，以至于在大额交易方面的动作总有点生疏之感。特别是2023年以来，随着业绩明显遇到瓶颈，这波“拯救式”花钱多少有点用力过猛。具体到近期的交易目标，最大额的几笔交易似乎都并不一定能挽狂澜于既倒，先是AAV的Spark踩了大雷，然后高达$7.1b的单产品TL1A也不知道能不能值回票价（参见【药海听涛】慧眼识珠还是饥不择食：TL1A单抗连获巨额交易），在几乎没有CVM franchise的情况下急于抓住GLP1机会又连续出手CRMO和ZEAL（参见【药海听涛】回眸的代价：Roche以31亿美元收购GLP-1药企Carmot），曾经“肿瘤一哥”痛失霸主地位后的焦虑失衡心态溢于言表。7    阿斯利康AZNAZN的交易历程只能说是大开大合，早年MedImmune这笔大钱实在是冤大头，然后用区区$1b出头就从Daiichi Sankyo买回了ADC一哥，再转个背又一笔超过$40b砸到ALXN的C5大坑里……从那以后近五年多，颇有点从大额交易中金盆洗手的意思，只花些单笔$1-2b以下的相对小钱，反而可圈可点。具体到近期的交易目标，首先是肉眼可见的中国资产占比极高（不亏是外企中率先建立D组织），且布局相当广泛均衡，多个靶点的ADC、肿瘤和自免的TCE和CAR-T、口服GLP1和Lp(a)、核药、乃至于更远期的invivo CAR-T和环肽平台都有涉猎，算是花小钱办大事的典范。8诺华NVSNVS属于有点没活儿硬整，业绩其实一直在线，无论是研发、还是交易，能力也都没什么毛病，但奈何偏要标新立异，仿佛总得整出些剑走偏锋的玩意儿才舒坦。于是近些年大把真金白银砸在各路new modality上，坦率说单看每个交易的选品多数没什么大毛病（真栽了的应该也就Morphosys），甚至都有点特色考量，就看花的钱值不值了。具体到近期的交易目标，大额的包括AAV里的Zolgensma、RNAi里的Inclisiran和舶望（参见【药海听涛】老老实实，创造价值：舶望以1.85亿美元首付款向Novartis授权心血管资产）、核药里的Pluvicto和Mariana等、IgAN里的Chinook（参见【药海听涛】“支奴干”起飞始末：Novartis以35亿美元收购IgA肾病企业）、HTT里的PTC，基本就是怎么花怎么玩儿，还都玩得像那么回事。9辉瑞PFEPFE作为曾经的宇宙第一大药企，也是曾经靠交易买下药王Liptor和mRNA疫苗的圣手，无疑是BD市场上最自信的买家，近十年中居然有五年的交易花费在$10b以上。然而如此活跃的交易行为，其结果却让人难评，大把真金白银花出去却没见到多少回报，也让业绩在新冠高点后回到十年前的水平。具体到近期的交易目标，从BNTX的新冠疫苗之后就开启了奇怪的崩坏剧情：S1PR、ER PROTAC、CD47、CGRP、HbS这一大串都是当初的热点，而且在交易时点来看科学判断上也不至于有多离谱，然而基本都值不回票价；大这一切在$43b天价的SGEN面前都不是事儿，毕竟这笔钱换回的是每年不到$3b的现有销售额、以及一堆内卷中竞争力存疑的ADC管线；当然，还有最近期从中国企业引进的首付款创纪录的PD1/VEGF……10赛诺菲SNY这位一出场我就不困了，一下就充满了快活的空气，不是笔者喜欢乳法，而是它真的是MNC界的泥石流。大约是早年间与REGN的交易用尽了全部运气，这些年来SNY就算不是碰谁谁死、也至少可以说是思路清奇，特别是中间那些年，诸如与BIVV、ABLX、PRNB、DNLI、THOR等一众交易简直是跪出了姿势、跪出了水平（详见【药海听涛】Sanofi折臂SERD“绞肉机”和【药海听涛】Sanofi或二度折戟BTK），甚至交易审美滑向了Translate、Exscientia、IGM、Amunix、Provention、Inhibrix、Dren这些怪力乱神的路子，让人实在不知从何欣赏。具体到近期的交易目标，特别是喊出“all-in Immunology”口号之后，交易动作却跟这个长期目标好像各说各话，除了TL1A（参见【药海听涛】慧眼识珠还是饥不择食：TL1A单抗连获巨额交易）以及几个双抗组合有点合拍以外，剩下的从$9.5b的BluePrint开始也不知道如何能让公司成长为免疫巨头。11百时美施贵宝BMYBMY靠着从Medarex无心插柳来O药的飞来横财，吃用不尽到如今，终于不得不翻篇迈向新时期了，于是也总想在交易市场有所斩获，频频重拳出击，然后就诠释了“心急吃不了热豆腐”。具体到近期的交易目标，在NKTR之后的这些大额交易，从科学判断上似乎都没有翻大车，然而就是好像算不过来账：花了高达$12b从MYOK买来的Mavacemten上市第二个整年销售额$600m，花了$5b从Mirati买来的Adagrasib上市第二个整年销售额$100m多、而G12D又折了，花了$4b从TPTX买来的Repotrectinib上市第一个整年销售额$40m……你要说能靠精分药KRTX或者核药RYZB，一举填平这么多大坑彻底翻盘，我反正是不太信的，搞不好还得是两个中国资产BL-B01D1和PM8002投入产出比正常一点。12葛兰素史克GSK大嘤老牌GSK与今日乳法SNY堪称卧龙凤雏，后者好歹有Dupilumab这一单撑腰，而前者浑身上下都散发着毒瘤气质，家底本不太富裕，居然近五年在BD赌桌都持续花费$1.5b以上。早年TSRO之前的凄惨死状就不提了，人家玩PD(L)1双抗赚钱、它跟Merck一起玩就玩塌了，人家玩mRNA疫苗赚钱、它跟CureVac一起玩就玩塌了，人家玩ADC赚钱、它一买Mersana这种炫技咖就玩塌了（参见【药海听涛】千金买“马骨”：GSK以14.6亿引进Mersana新一代ADC），包括老本行的肺炎疫苗和岌岌可危的P2X3，（参见【药海听涛】孤舟蓑笠翁，独钓寒江雪：GSK以20亿美元收购慢性咳嗽药物），这种自带debuff体质已经近乎于玄幻了……好在近两年画风有所扭转，最重要的力量恰恰来自东方大国，自从这波来自翰森和恒瑞等中国资产注入之后，GSK的交易资产portfolio总算看起来正常了不少。小结早年间，当中国医药资产与全球顶尖水平相隔万里时，外面的世界在朦胧之中总是显得高深莫测。彼时我们心理上总会下意识为MNC的各维度决策寻找理由，更会为他们偶尔看重中国资产赋予巨大的背书意义。而今，中国医药资产的出海交易早已成为常态，我们对全球医药资产交易的观察也更加具象，对MNC的祛魅已经悄然深入人心。交易只是实现价值的手段、而并不能创造增量价值，产品力本身以及后续进展才是真正临床获益和商业价值的源泉。君不见，在上述这些曾被MNC寄予厚望的交易中，绝大部分的终局只有很惨和特别惨两种，只有凤毛麟角的几个幸运儿享受了全行业的红利。更深一步想，MNC们当然是由全行业最高一档水平的精英个体组成，而形成的群体决策水平却有可能比寻常人等更加低下，这其间势必存在大量基于组织行为学的偶然和必然。这不由让人想到《大明王朝1566》中裕王妃向嘉靖献血经的桥段，在局中每个节点人物都不是傻子的情况下，却博弈形成了看似荒诞不经的局面。看似有违理性人假设，然则这才是真实世界的样貌。那么，既然交易是博弈的艺术，最直接的启示不就是：拿人钱财，投人所好？往期创新药资产交易分析：【医苑观畴】谁家的瓜都不保熟：国际药企创新药交易全景分析【医苑观畴】谁家的瓜都不保熟：国内外创新药交易全景图分析更新【医苑观畴】楚才晋用：中国药企向海外授权急剧加速【医苑观畴】楚才晋用：中国药企向海外授权量质齐升【医苑观畴】风口不在乎猪：赛道排位与BD的相关性【医苑观畴】自信不回头：全球创新药交易全景图分析（上）

——背景——蛋白质合成和降解是生命中至关重要的过程。在真核细胞中，胞内蛋白降解主要通过泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system，UPS）。UPS包括泛素活化酶（E1）、泛素结合酶（E2）、泛素连接酶（E3）、泛素、26S蛋白酶体和靶蛋白。目前，靶向蛋白质降解（targeted protein degradation，TPD）已成为药物开发的热点。根据作用机制和化学结构，蛋白质降解剂可分为两类：双功能分子降解剂（bifunctional degrader）和分子胶水降解剂（molecular glue degrader）。PROTAC（proteolysis-targeting chimera）是双功能降解剂的重要代表，它由E3连接酶配体和目的蛋白（protein of interest，POI）配体组成，通过柔性或刚性linker连接。这种设计使靶标和E3连接酶邻近（proximity），促进POI的泛素化和随后蛋白酶体的降解。与传统的小分子抑制剂相比，PROTAC利用“事件驱动”降解过程而不是“占用驱动”结合机制。这种方法显著减少了对其目标作用模式的依赖。PROTAC需要POI配体而不是传统意义上的抑制剂，从而扩大了可药蛋白的范围。分子胶水是一类小分子，可以诱导两种蛋白质之间的紧密邻近，从而实现对蛋白质折叠、定位和降解的精确控制。分子胶水降解剂（MGD）诱导E3连接酶和底物蛋白质之间形成蛋白-蛋白相互作用，从而导致靶标蛋白质泛素化降解。与PROTAC不同，MGD只与E3连接酶或POI中的一个形成二元复合物，形成新的蛋白质-小分子界面，再与另一个蛋白结合。这种独特的机制允许MGD降解以前不可成药的靶标蛋白，而无需考虑结合口袋。由于没有Linker，MGD通常具有更小的分子量和更合适的药代动力学特性。迄今为止，PROTAC是理性设计的产物，而MGD通常被认为是偶然发现/高通量筛选得到的。MGD的理性设计具有挑战性，但目前已经取得了重大进展，比如通过特异性修饰CRBN配体，可以实现对单个靶点的选择性降解。针对GSPT1，IKZF1/3, IKZF2, CK1α、ZBTB16, WEE1和VAV-1的降解剂取得了显着进展，其中一些已经进入临床试验阶段。在下面的小节中，我们将重点介绍TPD研究进展和计算工具在该领域的应用，尤其是在“不可药”靶标中的应用。图1. 分子胶与PROTAC机制示意图。(A) PROTAC机制。PROTAC是双功能分子，由靶蛋白（POI）配体、linker和 E3泛素连接酶配体组成。PROTAC使靶蛋白和 E3 泛素连接酶紧密靠近，促进靶蛋白的泛素化，随后被蛋白酶体降解。(B) MGD 机制。免疫调节药物（IMiDs）是 MGD的代表。IMiDs重塑 CRBN（一种E3连接酶）表面，使其能够与新底物相互作用，促进新底物的泛素化，随后被蛋白酶体降解。——靶向蛋白降解的药物设计示例——RAS蛋白是重要的癌症靶标，但其表面光滑平坦，缺乏可药口袋，仅有的GTP结合口袋又与GTP的结合过于紧密，使得长久以来该靶点都被认为不可成药，直到Kevin Shokat课题组发现KRAS G12C可被共价调节。这一发现直接导致了Adagrasib和Sotorasib的上市。基于KRAS抑制剂开发的KRAS降解剂也随之出现。LC-2是首个诱导内源性KRAS G12C降解的PROTAC。它将KRAS G12C共价抑制剂MRTX849与VHL配体结合。与MRTX849相比，LC-2在某些细胞系中的抗增殖活性较弱，部分原因可能是共价结合剂与PROTAC事件驱动的特性相冲突。BI-2865是新一代pan-KRAS非共价抑制剂，对多种KRAS突变型均有抑制作用，基于该化合物开发的pan-KRAS降解剂ACBI3展现出强效抗肿瘤作用。磷酸酶是难成药靶标中的一大类，SHP2是其中重要的一员。其携带的PTP结构域带正电且在酪氨酸磷酸酶家族中高度保守。SHP2-D26是首个靶向SHP2的PROTAC，在多种细胞系中分别展现出纳摩尔DC50值。值得注意的是，在抑制癌细胞生长方面，SHP2-D26比对照的SHP2抑制剂更为有效。此外，基于CRBN配体的SHP2降解剂，比如SP4490和ZB-S-29也表现良好。信号转导与转录激活因子（STAT）家族是一组至关重要的转录因子，参与多种细胞过程，包括细胞生长、分化和凋亡。它们也是癌症、炎症和自身免疫性疾病颇具吸引力的治疗靶点。然而，截至目前尚无直接针对STAT家族成员的药物获批。王少萌团队在开发STAT抑制剂方面取得了重大进展。他们基于磷酸酪氨酸拟肽抑制剂和CRBN配体，创制了一种选择性强且高效的STAT3降解剂SD-36。在细胞模型中，SD-36能选择性地降解STAT3蛋白（对STAT3的选择性比其他STAT蛋白高出100倍以上）。他们还开发出了STAT5选择性降解剂AK-2292和STAT6选择性降解剂AK-1690。最近，新型STAT3降解剂SD-436的临床前研究数据公布，与SD-36相比，SD-436的linker位置有所变动。临床阶段的STAT3降解剂KT-333（NCT05225584）与SD-436使用相同的连接位点。与SD-36和SD-436不同，KT-333利用CRL2VHL复合物而非CRL4CRBN来降解STAT3。c-Myc是一个全长无序的转录因子蛋白，在多种生物学过程中发挥着关键作用。它在众多癌症中的过表达，使其成为一个极具吸引力的药物靶点。事实证明，用小分子抑制剂直接靶向c-Myc颇具挑战性。靶向蛋白降解的出现为c-Myc干预提供了新机会。A80.2HCl能特异性地与GSPT1和MYC结合，随后募集CRBN来促使MYC发生降解。它能在纳摩尔浓度下诱导MYC降解，恢复pRB1蛋白水平，使得对CDK激酶抑制剂（CDKi）耐药的细胞系中重新建立敏感性。WBC100是雷公藤甲素的一种衍生物，它能通过E3泛素连接酶CHIP来降解c-Myc。雷公藤甲素是一种从雷公藤根部提取的天然产物，具有免疫抑制、抗炎、抗增殖和抗肿瘤作用。此外，雷公藤甲素还可作为NF-κB激活的抑制剂。因此，WBC100可能通过多种机制发挥抗肿瘤活性。WBC100目前正在中国进行治疗急性髓系白血病的I期临床试验（CTR20243277）。雄激素受体（AR）是一种经过验证的抗肿瘤靶点，临床上正在使用各种针对AR配体结合域（LBD）的AR抑制剂。由AR LBD结合剂开发的AR PROTAC ARV-766目前正在临床试验中（NCT05067140）。缺乏LBD的组成型活性AR变体导致对下一代激素药物（NHAs）以及基于NHA的PROTACs（如恩杂鲁胺）产生耐药性。AR的N端结构域（NTD）是无序的，在天然产物EPI-001被发现之前，很难用小分子靶向。EPI-001能与AR NTD共价结合，它抑制AR的转录活性并展现出抗肿瘤作用。在这一发现之后，基于靶向无序区域配体的PROTACs被设计出来。BWA-522是一种基于EPI-002的PROTAC，具有刚性连接体和良好的口服生物利用度。它在实验模型中表现出微摩尔级的抗增殖活性，这对于基于IDP-配体的PROTACs来说是一个充满希望的开端。Bcl-2蛋白家族在肿瘤生长和转移中起着至关重要的作用，但它大而平坦的PPI界面使得该蛋白难以靶向。DT2216是首个选择性Bcl-xL降解剂，它基于VHL配体以及Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂ABT-263打造。在细胞中，DT2216对Bcl-xL的DC50在纳摩尔级别，同时选择性良好，对Bcl-2或其他Bcl蛋白无明显降解作用。在体内实验中，DT2216有效抑制了异种移植肿瘤的生长，且对血小板无明显毒性。753b是另一种强效的Bcl-xL/Bcl-2双重降解剂，其对癌细胞的选择性高于正常血小板，且毒性较低，使其成为未来癌症治疗的有前景候选药物。CRBN E3泛素连接酶调节剂（CELMoDs）的一大特点是它们能够降解多种新底物，特别是具有β-hairpin G-loop（G-loop）的C2H2锌指结构的转录因子。来那度胺通过CRL4CRBN复合物诱导多发性骨髓瘤细胞中关键淋巴转录因子IKZF1和IKZF3的降解发挥抗肿瘤作用。除了IKZF1/3，进一步的蛋白质组学分析表明，沙利度胺类似物介导CRL4CRBN依赖的更广泛的C2H2ZF蛋白的降解，包括ZNF692、ZFP91、ZNF276、ZNF653、ZNF827、SALL4和WIZ。结构分析显示，CELMoDs与沙利度胺结合域的结合对于诱导CRBN从开放构象到闭合构象的变构转变至关重要。新底物IKZFs仅与闭合构象稳定结合，突出了变构在CELMoDs有效性中的作用。CELMoDs的降解偏好各不相同，这表明通过化合物结构的细微变化可以实现对特定底物的选择性降解。下面是一些代表性的CELMoD类化合物。CC-122以及CC-92480，它们的降解靶点是IKZF1和IKZF3，目前它们正在处于临床研究阶段。IKZF1和IKZF2的G-loop仅相差一个氨基酸残基：IKZF1中是Q146，IKZF2中是H141。泊马度胺是一种有效的IKZF1降解剂，但它不能诱导IKZF2的降解。但邻近标记实验结果表明泊马度胺确实能促进CRBN和IKZF2的接近。以泊马度胺为起始，研究人员开发出了一种高效且高选择性的IKZF2降解剂NVP-DKY709，它不会影响IKZF1/3。它在体内能降低调节性T细胞（Treg）的抑制作用并降解IKZF2。NVP-DKY709目前正处在I期临床试验。来那度胺可以诱导WIZ的降解，一种优化后的WIZ转录因子降解剂dWIZ-1能有效地在成红细胞中诱导胎儿血红蛋白（HbF）降解。这种方法可能为镰状细胞病提供一种新的解决方案。此外，基于组合化学的CELMoD化合物库增加了CRBN配体的化学多样性，并拓展了CRBN可降解蛋白质组的范围。表1. 代表性难成药靶标及其降解剂——靶向蛋白降解的计算方法——计算手段也在降解剂设计方面扮演着重要角色。通过整合物理驱动的模拟方法与数据驱动的机器学习技术，计算工具能够显著提升化学空间的探索效率，辅助研究人员快速识别具有潜力的降解剂候选分子，并在实验验证前对关键的三元复合物（即靶蛋白-降解剂-E3泛素连接酶形成的复合物）的稳定性进行初步评估，加速新一代蛋白质降解剂的研发进程。在此过程中，高质量、结构化的数据库是计算辅助设计不可或缺的基石。对于PROTACs而言，目前已建立起多个专用数据库，例如历史悠久的PROTAC-DB，鼓励用户贡献数据的PROTACpedia，以及近期尤为值得关注的PROTAC-Databank。PROTAC-Databank的独特价值在于其不仅积累了大量的PROTACs分子信息，更重要的是，它强调了三元复合物的结构数据以及标准化的降解效率标签。这些特征对于训练先进的机器学习模型具有不可估量的价值，可以帮助模型理解结构与活性之间的复杂关系，进而指导理性设计。当然，时至今日，与通用蛋白质数据库相比，这些PROTACs专用数据库在的数据规模都尚且较小；相较之下，分子胶领域则面临着更为严峻的数据瓶颈。由于目前已报道的分子胶种类相对较少，且其作用机制呈现出高度的多样性与复杂性，专门针对分子胶的结构化数据库建设一直进展缓慢，这在一定程度上制约了针对性计算工具的开发与应用。PROTACs设计中的一个核心且极具挑战性的环节是连接子（linker）的设计。连接子并非简单的连接片段，它必须具备精确调控的柔韧性以适应动态的结合过程，能够探索多样的构象空间以促进最优三元复合物的形成，并拥有特定的理化性质以保证良好的成药性。同时，连接子还需要与弹头（warhead）和E3配体（E3 ligand）的三维构象实现精准匹配，这都是传统片段对接方法所难以实现的目标。为应对这一挑战，学术界已开发出一系列基于机器学习的创新计算模型。例如，PROTAC-RL模型引入了强化学习策略，通过迭代优化来改善连接子的药代动力学特性；AIMLinker模型在连接子生成过程中整合了关键的三维空间结构信息，以确保其与结合口袋的良好匹配；PROTAC-INVENT模型则更进一步，将蛋白质三元复合物的结合位点信息也纳入考量；而如DiffPROTACs等新兴模型，则借鉴了深度学习领域先进的生成模型（如Diffusion等）来设计连接子。这些工具从不同层面推动了连接子设计的智能化，也并不完美。如何在连接子自身的物理化学属性、三元复合物的稳定性以及整个PROTAC分子的整体药代动力学特性之间达成最佳平衡，仍然是一个亟待攻克的多目标优化难题。与PROTACs三元复合物形成机制相对明确不同，分子胶诱导的蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs）的建模过程更为复杂。一般来说，人们认为分子胶设计的核心挑战在于作用机制尚不完全明晰，且其诱导的PPIs往往具有瞬时性、微弱性以及高度的背景依赖性。尽管如此，人们还在尝试一步步地接近分子胶理性设计的宏伟目标。传统的蛋白质对接（例如HADDOCK、RosettaDock等工具）已被用于初步预测分子胶如何介导蛋白质间的结合；分子动力学（MD）模拟则能够提供对复合物动态行为和稳定性的更精细洞察；自由能计算方法则有助于量化这种相互作用的强度。近年来，以AlphaFold3为代表的先进深度学习模型，在预测复杂生物分子相互作用方面展现出前所未有的能力。其独特的架构（例如集成了Pairformer模块和Diffusion模块）使其能够整合序列、结构和相互作用信息，有效地预测包括分子胶可能诱导的微妙且动态的结构重排在内的复合物结构。这为深入理解分子胶的作用机制提供了强有力的计算工具。然而，AlphaFold3等模型在分子胶领域的应用潜力，仍受到高质量、针对此类弱相互作用的特异性训练数据集缺乏的限制。在筛选与对接之外，分子降解剂的从头设计是本领域的终极目标，人们希望超越对已知分子片段的修饰，利用计算方法从零开始，基于理性和数据驱动的原则，直接生成具有理想药理活性的全新降解剂分子。在PROTACs的从头设计方面，已有若干颇具潜力的工具问世，例如主要用于高效预测降解效率但对设计具有重要指导意义的DeepPROTACs 2.0，能够从无到有生成分子结构的GraphINVENT，以及整合了对接、机器学习等多种计算流程进行设计和评估的PROTACable平台。对于分子胶，MOLDE平台的开发也代表了在这一方向上的积极尝试，它集成了一系列计算工具来预测和优化分子胶诱导的三元复合物。——总结与展望——无论是PROTACs还是分子胶的从头设计，目前都普遍面临着若干亟待解决的重大挑战。首先是数据层面的瓶颈：高质量数据永远是稀缺的，特别是缺乏大量完整的三元复合物实验结构数据和标准化的、可比较的降解活性指标，这严重制约了模型的训练精度和泛化能力。其次，降解剂的功能实现是一个复杂的多目标优化问题，需要在活性、选择性、溶解度、渗透性、代谢稳定性等多个相互关联甚至相互冲突的属性之间进行权衡。除此之外，计算预测结果与后续的实验合成及生物学验证之间往往存在显著差距，换言之，理论上设计的分子可能在实际合成中遇到困难，或者其生物学活性与预测不符。最后，当前大多数计算模型主要基于分子的静态结构进行分析，这在一定程度上忽略了对降解剂药效至关重要的分子动态构象变化。展望未来，为推动蛋白质降解剂的高效从头设计，本文认为以下几个方向的研究至关重要：1. 需要开发更为先进和鲁棒的多目标优化算法；2. 必须持续加强高质量、多样化、标准化数据集的建设与共享，为计算模型的开发提供坚实的数据基础；3. 要建立更紧密的计算预测与实验验证之间的反馈迭代机制，使计算模型能够从实验结果中不断学习和优化；4. 应积极引入更先进的三维空间感知建模技术和迁移学习等人工智能策略，以期探索更广阔、更新颖的化学空间。我们坚信，通过系统性地解决上述挑战，计算方法必将在蛋白质降解剂的发现与优化中发挥日益核心的作用，有望加速攻克那些传统药物难以靶向的“不可成药”靶点，最终为疾病治疗带来革命性的突破。文章信息：Qi Sun*, Hanping Wang, Juan Xie, Liying Wang, Junxi Mu, Junren Li, Yuhao Ren, and Luhua Lai*. Computer-Aided Drug Discovery for Undruggable Targets. Chemical Reviews 2025, doi: 10.1021/acs.chemrev.4c00969.作者：任宇浩，李隽仁审稿：来鲁华编辑：黄志贤GoDesignID：Molecular_Design_Lab（ 扫描下方二维码可以订阅哦！）