Adagrasib

作者：贝壳社2025年的AACR会议正如火如荼地展开。这场全球性的学术盛会汇集了顶尖的癌症研究成就，本文旨在聚焦精准靶向治疗和免疫治疗两大肿瘤治疗领域，对各公司在AACR 2025年会上展示的关键研究数据进行详细的梳理与分析。其中，精准靶向治疗部分将重点关注针对KRAS、WRN等难治靶点的新型抑制剂；免疫治疗部分则涵盖抗体药物偶联物（ADC）、双特异性抗体的最新进展。01精准靶向治疗KRAS抑制剂：攻克历史性“不可成药”靶点KRAS基因突变是常见的致癌驱动因素，尤其是在非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）中常见的KRAS G12C突变，以及在胰腺导管腺癌（PDAC）和CRC中常见的KRAS G12D突变。尽管针对KRAS G12C的抑制剂如Sotorasib和Adagrasib已获批准，但耐药机制的出现以及针对其他KRAS突变亚型的挑战依然存在。AACR 2025年会展示了克服这些障碍并扩展KRAS靶向治疗范围的新策略。表1：AACR 2025会议上展示的KRAS抑制剂总结（不完全统计）注：N/A表示摘要/报告ID在提供的材料中未明确说明或不适用。已批准药物的数据可能涉及先前会议报告或近期批准信息，作为AACR 2025讨论的背景。1. KRAS G12C抑制剂更新与联合治疗KRAS G12C抑制的关键观察在于联合治疗，尤其在CRC中。Sotorasib和Adagrasib单药在NSCLC中初步获批显示了潜力，但在CRC中的疗效相对有限。临床前研究揭示EGFR通路的上调是CRC产生耐药的关键机制之一。随后的III期（CodeBreak 300）和I/II期（KRYSTAL-1）试验结果一致表明，KRAS G12C抑制剂联合抗EGFR抗体（Sotorasib+帕尼单抗，Adagrasib+西妥昔单抗）相较于历史单药数据或标准治疗，在经治CRC患者中显著提高了ORR和PFS。KRAS G12C抑制的另一趋势为新一代药物聚焦克服耐药。第一代抑制剂面临原发性和获得性耐药的挑战。D3 Bio明确将D3S-001定位为旨在增强靶点结合的新一代抑制剂，其AACR 2025报告聚焦于在对第一代药物耐药患者中的活性。这突显了一个关键的研发方向：设计出（可能具有不同结合动力学或特性）能够特异性解决限制第一代药物持久性的耐药机制的分子。2. KRAS G12D抑制剂：靶向普遍存在的“困难”突变KRAS G12D一直是主要的未满足需求，尤其是在PDAC中。AACR 2025见证了首个直接G12D抑制剂（Revolution Medicines的Zoldonrasib）临床数据的发布。与此同时，会议还展示了另一款抑制剂（Verastem的VS-7375）的临床前数据、多种降解剂甚至TCR疗法。这种针对同一特定突变 (G12D) 的多种不同治疗模式（抑制剂、降解剂、细胞疗法）的同时出现，凸显了研发界对攻克这一挑战性靶点的强烈关注和快速进展。3. 泛KRAS及其他KRAS靶向策略礼来的泛KRAS抑制剂（LY4066434）旨在同时应对多种KRAS突变，可能提供更广泛的适用性，但需要精细管理其选择性。WRN解旋酶抑制剂：MSI-H癌症合成致死新前沿Werner解旋酶（WRN）对于具有高微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的癌细胞的生存至关重要，使其成为一个重要的合成致死靶点。MSI-H在结直肠癌、子宫内膜癌和胃癌等特定肿瘤类型中普遍存在。AACR 2025展示了该领域的关键进展，包括首次人体数据。表2：AACR 2025会议上展示的WRN抑制剂总结（不完全统计）注：FIH = First-in-Human (首次人体试验)罗氏/Vividion的RO7589831是一种共价、变构抑制剂。IDEAYA/GSK的IDE275为一种具有独特结合模式的非共价、可逆抑制剂。摘要还提到至少有九种其他临床前共价和非共价WRN抑制剂在会议上展示。这种化学方法的多样性（共价 vs. 非共价，不同的结合位点）可能产生具有不同疗效、安全性或耐药特征的抑制剂。02免疫治疗ADC：拓展靶点与优化技术ADC将抗体的特异性与细胞毒性载荷的效力相结合。AACR 2025展示了多样化的靶点、新型载荷和平台技术。表3：AACR 2025会议上展示的ADC总结（不完全统计）注：N/A表示未在摘要中明确说明或不适用；LB表示后期突破性摘要。尽管靶向HER2和TROP2的ADC已相对成熟，但AACR 2025突显了针对新颖抗原的关注，例如Core 2 O-聚糖 (Precision Bio)、组织因子和uPAR (Adcendo)、LRRC15 (再鼎医药)、Ly6E和PTK7 (Zymeworks) 以及HER3 (Elevation)。此外，ADC的设计正变得日益复杂。Elevation Oncology强调其EO-1022 (HER3 ADC) 采用位点特异性偶联技术以获得潜在更优的性质。Zymeworks为其PTK7 ADC使用了双互补位抗体以增强结合/内化。信达生物展示了两款双特异性 ADC (TROP2xPD-L1, Trop2xB7H4)，旨在将ADC杀伤与检查点阻断或双靶点结合整合到单一分子中。这一趋势反映了通过先进的抗体工程和整合超越简单载荷递送的额外功能，来努力提升ADC性能（治疗指数、疗效）。双特异性与多特异性抗体：连接多重通路双特异性抗体能同时结合两个不同靶点，提供协同效应。表4：AACR 2025会议上展示的双特异性/多特异性抗体总结（不完全统计）注：N/A表示摘要/报告ID在提供的材料中未明确说明。早期的双特异性抗体常靶向双重检查点（如PD-1/CTLA-4），而AACR 2025展示了将检查点阻断与其他机制相结合的明显趋势。例如PD-L1 x VEGF (BioNTech)、PD-1 x TGFβR2 (Incyte)、CD40 x PD-L1 (信达生物) 以及PD-1与细胞因子（如IL-12或IFNα）的融合蛋白 (信达生物)。这种策略旨在通过同时靶向免疫抑制通路（VEGF, TGFβ）、提供共刺激信号（CD40）或传递局部化的细胞因子效应，来实现更广泛的免疫激活或克服耐药。信达生物不仅展示了双特异性抗体，还展示了一款三特异性抗体（IBI3019: EGFR x CDH17 x CD16A），旨在实现强效的CRC活性，以及多款将抗PD-1与细胞因子（IL-12, IFNα）结合的融合蛋白。这表明分子工程正朝着更复杂的方向发展，以同时作用于多个靶点或通路，可能提供相比简单双特异性形式更强的特异性或协同疗效。03小结在精准靶向治疗领域，针对KRAS这一长期挑战，研究取得了重要突破。KRAS G12D作为新的焦点，多种模式（抑制剂、降解剂、TCR-T）的临床前研究也纷纷亮相，显示出攻克这一难治突变的决心和多元化策略。对于已获批的KRAS G12C抑制剂，研究重点转向联合治疗以克服耐药，特别是在CRC中，联合抗EGFR抗体已成为提高疗效的关键，并可能成为新的治疗标准。新一代G12C抑制剂（如D3S-001）也开始进入临床，旨在解决第一代药物的耐药问题。WRN解旋酶抑制剂作为针对MSI-H/dMMR肿瘤的新型合成致死策略，不同化学类型（共价 vs 非共价）抑制剂（如IDE275）的平行开发预示着该领域未来可能出现多样化的治疗选择。在免疫治疗领域，ADC领域持续创新，靶点范围显著拓宽，涵盖了Core 2 O-聚糖、uPAR、LRRC15、Ly6E、PTK7、HER3等新抗原，同时Topo-1抑制剂等新型载荷得到应用。更重要的是，ADC工程化水平不断提高，位点特异性偶联、双互补位抗体以及结合检查点阻断或双靶向功能的双特异性ADC成为研发热点，旨在提升治疗指数和疗效。双特异性/多特异性抗体的发展超越了单纯的双检查点组合，更多地将检查点阻断与靶向免疫抑制通路（VEGF、TGFβ）、共刺激信号（CD40）或细胞因子递送（IL-12、IFNα）相结合。三特异性抗体和融合蛋白等更复杂结构的出现，预示着通过单一分子调控多重免疫机制的潜力。总体来看，AACR 2025展示的研究突显了几个关键趋势：联合治疗策略无处不在，贯穿靶向治疗和免疫治疗的各个方面；克服耐药是驱动药物设计和联合方案开发的核心动力；基于生物标志物的个体化/精准治疗方法（如MSI-H用于WRN抑制剂，KRAS突变分型）日益重要；以及新靶点（如WRN、KRAS G12D）从基础研究向临床转化的速度加快。这些进展描绘了肿瘤治疗领域充满活力的未来图景。然而，许多新兴疗法和联合方案仍处于早期开发阶段，需要更成熟的数据，特别是总生存期数据，来最终确立其临床价值。往期推荐1医健企业前沿动态2医健行业BD/出海/投融资洞察___*声明：本文仅为作者观点，不构成任何投资建议，且非治疗方案推荐。参考资料AACR官网 https://www.prnewswire.com/news-releases/innovent-to-present-preclinical-data-of-multiple-novel-molecules-at-the-2025-aacr-annual-meeting-302412693.html关于贝壳社贝壳社是国内领先的医健创新创业服务平台，构建了"产业空间+创业教育+投资孵化+资本运作"四位一体服务体系，为医健领域创业企业提供全周期赋能。通过深度挖掘高成长项目、精准匹配产业资源及全球化生态网络，覆盖企业从孵化培育到加速发展的全链路，重点提供包括空间落地、创业培训、资本运作及跨境资源链接服务。贝壳社以加速科学技术成果转化与产业升级为目标，致力于成为医健领域的孵化器、加速器、连接器。