Sotorasib

图1. 从左到右：Kevan Shokat， Maria-Jesus Blanco, Christa Müller, Wendy Young, Michael Jung, Michael Bollong, Stuart Conway, Jarvis Hill, Alicia Wagner, Erin DiMauro, Emma Kelley, Rui Shi, Laura Hirsch, Jed Kim, Louise Dow, Taimeng Liang2025年6月12日，Journal of Medicinal Chemistry发布了2024年ACS药物化学奖的获奖者名单。我们希望突出和庆祝2024年ACS药物化学学部奖项和奖学金获得者的杰出成就（图1）。这些人在广泛的治疗领域（从抗微生物药物耐药性和癌症到阿尔茨海默病和男性避孕）展示了创新、奉献和科学实力。他们的贡献包括新颖的药物发现策略、开创性的化学生物学和开创性治疗化合物的开发。当我们表彰这些奖项的获奖者时，我们认识到他们在推进药物化学和塑造药物发现的未来方面发挥的重要作用。2024年，MEDI名人堂迎来了五位杰出科学家，他们的开创性贡献显著推动了药物化学领域的发展。他们共同推动了药物化学的边界，为解决我们这个时代一些最紧迫的医学挑战的新疗法铺平了道路。得奖者包括：Prof. Kevan Shokat 加州大学旧金山分校（University of California, San Francisco）的Kevan Shokat教授获得了由Maryanoff基金会（Maryanoff Endowment）赞助的爱德华·e·斯米斯曼奖（Edward E. smisman Award）。Shokat教授致力于解决癌症生物学中最具挑战性的致癌蛋白之一，K-Ras。自1982年发现以来，K-Ras一直被认为是“不可用药”的，直到Shokat教授和他的团队在蛋白质的G12C突变形式中发现了一个新的结合口袋，K-Ras才开始抵抗治疗干预。这一关键发现为首个靶向K-Ras的药物Sotorasib的开发铺平了道路，Sotorasib现在在临床上用于治疗g12c阳性非小细胞肺癌。Maria-Jesus Blanco博士是Atavistic Bio的首席科学官，并获得了由Thomas J. Perun Endowment Fund赞助的药物化学奖，这与她进入名人堂的时间一致。Blanco博士在大型制药公司和生物技术公司拥有超过25年的药物发现经验，她一直致力于开发创新药物，以解决未满足的医疗需求。她有向临床研究提供14种化合物的记录，其中包括两种已获批准的药物。Blanco博士指出，她“非常感谢许多才华横溢的同事，他们有幸与她一起将有希望的化合物推向临床”。她热衷于指导年轻的药物化学家，并提高女性在该领域的知名度。她希望她的旅程将激励下一代科学家继续为患者和他们的家庭推进改变生活的疗法。Prof. Christa Müller 来自波恩大学的Christa教授Müller是首届Gertrude Elion药物化学奖的获得者。Müller教授深受Gertrude Elion的启发，她是为数不多的获得诺贝尔生理学或医学奖的女性之一。Elion博士在细胞内嘌呤代谢方面的工作促使Müller教授专注于细胞外嘌呤及其靶点的研究，旨在开发创新药物。Müller教授开辟了新的科学领域，包括外核苷酸酶抑制剂的开发，选择性P2X和P2Y受体配体，包括P2X4拮抗剂用于神经病理性疼痛治疗，孤儿G蛋白偶联受体的工具化合物和药物，以及创新的前药物概念。Müller教授指出，“首届格特鲁德·埃利恩奖激励我走得更远，目标更高——朝着开发创新药物来治愈患者。”Wendy Young博士因其在>30年对药物化学、领导力和促进STEM女性的贡献而得到广泛认可。在Genentech（当时专注于抗体研发）任职期间，她建立并领导了小分子发现组织，监督团队将30多种候选药物推进到临床开发，包括目前处于多发性硬化症3期试验的Fenebrutinib。在她的领导下，基因泰克的科学家发现了20多种临床候选药物，包括Divarasib （KRAS G12C）、Inavolisib （mPI3K）和Giredestrant (SERD)，这些药物在治疗各种肿瘤适应症方面都具有一流的潜力。Young博士在药物化学社区有著名的服务历史，曾于2017年担任分部主席。Prof. Michael Jung 加州大学洛杉矶分校的Michael Jung教授是有机合成和方法论发展的领导者，在该领域有超过50年的开创性贡献。他的实验室首先合成了雄激素受体拮抗剂恩杂鲁胺（Enzalutamide）和阿帕鲁胺（Apalutamide），它们被批准用于治疗前列腺癌。除了他的学术成就，Jung教授创立或共同创立了13家生物技术公司，还有4种药物正在进行临床试验，用于治疗胶质母细胞瘤、实体瘤和自身免疫性疾病。他在70多家制药和生物技术公司的广泛咨询工作进一步扩大了他对药物化学的影响。Michael Bollong博士 斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute）的Michael Bollong博士是David W. Robertson药物化学卓越奖的获得者，因其将小分子药物开发的经典方面与对细胞生物学和生理学的深入理解相结合的能力而得到认可。博隆博士的实验室已经成为探索新的再生机制的领导者，特别是在靶向Hippo-YAP通路──哺乳动物中为数不多的已知再生转录程序之一。他的工作揭示了靶向该通路的多种药理机制，推动了再生医学中药物发现的努力。他的团队在理解如何利用内源性干细胞促进组织修复方面取得了进展，并在使用他实验室发现的分子在小鼠纤维化模型中证明肺的体内修复方面取得了显著成功。在六年的时间里，Bollong博士开发了一种治疗肺纤维化的临床候选药物，临床试验于2024年4月开始，其他几个候选药物也接近ind使能阶段，展示了他的研究的巨大潜力。Bollong博士指出，“[他]希望获得这一奖项，引起学术界和工业界更大的关注，关注为治疗年龄相关疾病生成新的再生药物的需求，这是我们作为药物化学家在推进这一领域发挥关键作用的领域。”Prof. Stuart Conway Michael and Alice Jung是加州大学洛杉矶分校药物化学和药物发现的教授，他是Robert M. Scarborough奖的获得者。他领导了一个化学生物学和药物化学的创新项目，专注于靶向表观遗传学和利用生物氧化还原过程。Conway教授在该领域做出了开创性贡献，发表了包括OXFBD04在内的首批溴结构域蛋白BET家族抑制剂，为吉利德的BET溴结构域抑制剂Alobresib奠定了基础，目前该抑制剂正在临床试验中。Conway教授的团队还率先发表了CREBBP和P300的溴结构域的高亲和力配体，这一关键发现支持了CellCentric公司开发Inobrodib，该公司目前正处于用于多发性骨髓瘤和急性髓系白血病的2期试验。他的研究范围超出了肿瘤学，目前正在被忽视的热带病领域开展工作，目标是治疗血吸虫病、恰加斯病和利什曼病的溴结构域抑制剂。此外，Conway教授在细胞氧化还原（尤其是缺氧）的研究和靶向方面取得了显著进展，促进了缺氧激活前药物（HAPs）和用于肿瘤异质性成像的新型工具的开发。他的工作继续为多个治疗领域的药物发现提供信息。Jarvis Hill 贾维斯·希尔获得斯卡伯勒研究生和博士后奖时，他还是乔治亚大学大卫·克里奇博士实验室的五年级研究生。他的工作重点是开发合成三取代羟胺的方法，这是一个关键的生物等异构。在解决了一个困扰了其他人近十年的挑战后，贾维斯成功地开创了一种方法，包括金属化仲胺与过氧化物衍生物的反应，从而获得了所需化合物的高产量。在这一成功的基础上，贾维斯进一步克服了合成障碍，开发了一种新的路线来创造空间受阻的三取代羟胺。Jarvis的工作证明了三取代羟胺部分的效用，包括其增强血脑屏障穿透的能力和在体内的成功，靶向突变激活的EGFR和白血病。他的研究已导致多个专利申请，并证明了三取代羟胺在药物发现中的价值。Alicia Wagner 当艾丽西亚·瓦格纳（Alicia Wagner）获得斯卡伯勒研究生和博士后研究人员奖时，她是东北大学罗曼·曼内奇博士实验室的五年级研究生。她的工作探索了开发用于研究恶性疟原虫甲酸亚硝酸盐转运体（Plasmodium falciparum formate亚硝酸盐transporter， PfFNT）的化学工具化合物，PfFNT是疟疾寄生虫中负责流出乳酸的关键膜蛋白。Alicia开发了一个研究项目，探索PfFNT的转运体功能与构象变化相结合的假设，并着手通过结合生化、合成和计算化学方法来揭示其机制。在她的结构-活性关系研究中，Alicia设计和合成了超过220种化合物，从而发现了低纳摩尔的抑制剂，其中一些目前正被推进到体内POC研究。她的工作为研发抗疟药物的新化合物系列提供了机会。Erin DiMauro博士是Merck & Co. Discovery Chemistry的执行董事，获得Robert M. Scarborough Award for Excellence in Medicinal Chemistry。DiMauro博士领导着一个由约80名化学家组成的动态团队，支持广泛的项目组合，跨越三个治疗领域（肿瘤学、免疫学、神经科学）和多种模式的靶点验证和早期临床开发。她的团队已经推进了许多高质量的临床候选药物，她直接监督了针对不同疾病适应症的多种资产的早期临床开发。在安进的早期职业生涯中，DiMauro博士在神经科学和肿瘤学的挑战性项目中发挥了重要作用，包括她作为慢性疼痛Nav1.7抑制剂项目的发起人的关键作用。这一长达10年的努力产生了几项临床质量的lead。DiMauro博士也被认为是她的团队成员的积极支持者，他们优先考虑并促进他们的发展。她倡导对该领域的合作愿景，相信“团队和组织实现的科学进步不仅会导致有影响力的药物和策略的开发，而且还会激励和授权未来的药物化学领域的领导者。”祝贺芝加哥洛约拉大学的Emma Kelley和明尼苏达大学的Rui Shi获得ACS MEDI旅行补助金，参加2024年秋季ACS会议。这一荣誉是对他们在药物化学领域的研究和奉献的证明。他们乐于参与ACS的编程，并为药物化学社区做出了有价值的贡献。劳拉·赫希（Laura Hirsch）是明尼苏达大学项目的四年级博士生，当时被授予由基因泰克赞助的MEDI博士前奖学金。在Daniel Harki教授的指导下，Laura致力于开发专门针对N-Myc转录因子的异双功能降解化合物。她的项目专注于创建下一代Aurora-A/N-Myc降解剂，使用不同的连接子来优化效力和减少脱靶毒性，在第一代抑制剂中观察到的问题。此外，Laura正在探索一种解决毒性问题的新方法，即开发核特异性Aurora-A/N-Myc降解剂，从而避免细胞周期进展所必需的细胞溶质Aurora-A。在她的研究之外，劳拉是科学领域女性的热情倡导者，为推广和倡导工作做出了重大贡献。对于她的认可，劳拉表示，″我感到非常荣幸被授予ACS MEDI博士预科奖学金。我非常感谢有机会参加药物化学戈登研究会议，并在ACS全国会议上介绍我的工作。”Jed Kim 在Jennifer Schomaker教授的指导下，威斯康星大学四年级的博士生Jed Kim获得了MEDI博士前奖学金。Jed的研究重点是针对KasA的新型抑制剂的开发，KasA是结核病（TB）药物开发的一个高优先级靶点，目前仍未得到充分探索。他的方法包括利用银催化的硝基转移反应将C-H键转化为C-N键，生成一个独特的环磺胺酯类似物库。这些类似物通过不同寻常的作用机制对结核分枝杆菌显示出显著的活性，为结核病治疗提供了一种有前景的新化学型。Jed的工作旨在阐明结构-活性关系，优化靶点-先导化合物，为开发新型KasA抑制剂对抗结核病提供基础。Louise Dow 内布拉斯加大学医学中心四年级博士生Louise Dow在Paul Trippier教授的指导下，因其针对阿尔茨海默病的研究而获得MEDI博士前奖学金。Louise的项目专注于鉴定能够调节羟类固醇17-β脱氢酶10 （17β- hsd10）的小分子，17β- hsd10是一种线粒体酶，与β淀粉样蛋白毒性、tau蛋白磷酸化和神经炎症有关。她的工作导致了17β-HSD10抑制剂的鉴定，该抑制剂证明了其挽救神经元样细胞中淀粉样β诱导的细胞毒性的潜力。路易丝表达了她的感激之情，她说：“这个奖项为我的学术和专业成长提供了宝贵的机会，让我能够展示我的研究，并收到来自该领域专家的批评反馈。″Taimeng Liang，明尼苏达大学四年级博士生，在Gunda Georg教授的指导下工作，因其开发BRDT-1选择性抑制剂用于男性避孕的开创性研究而获得MEDI博士前奖学金。Taimeng的工作重点是创建BRDT溴结构域（BD1）的首个类抑制剂，BD1是男性避孕的一个重要靶点。她合成了一种具有挑战性的荧光探针用于FP的溴结构域测定，并在她的实验室重新建立了这种测定。尽管开发针对BET家族中高度相似的溴结构域的选择性抑制剂面临挑战，但泰盟公司已经在制备对BRDT具有10倍选择性>的第一代抑制剂支架方面取得了显著进展。她的工作结合了基于结构的药物设计、先进的合成化学和生物物理分析，将对该领域产生重大影响。祝贺所有2024年MEDI获奖者！这些奖项突出了令人印象深刻的科学贡献，并作为我们领域令人兴奋的未来的证明。我们一直希望表彰药物化学领域的杰出科学家，因此请考虑提名同事和学员，以便我们庆祝他们的成就。https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.5c01200声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

——别构调控——别构调控是一种关键的生物机制，它在多种生物过程中扮演着至关重要的作用，其中生物分子的正构位点因远处位点（别构位点）的扰动（配体结合、残基突变或翻译后修饰等）而发生结构或动力学变化。与靶向正构位点的传统药物相比，别构药物具有更高的特异性、更低的毒性、多样化的调控类型，以及克服耐药性突变等独特优势。由于别构效应的多样性，别构调节剂可以被划分为不同的类型：正别构调节剂（Positive Allosteric Modulators, PAMs），其可以增强正构配体的活性；负别构调节剂（Negative Allosteric Modulators, NAMs），其可以减弱正构配体的活性；沉默别构调节剂或中性别构配体（Silent Allosteric Modulators or Neutral Allosteric Ligands, SAMs/NALs），其可以占据别构位点但不调节正构配体的活性。别构药物为现代药物开发提供了一种新范式，尤其是能大大加速许多先前被认为“不可药”的人类蛋白质的药物开发，这些蛋白质因为具有很强的底物结合、缺乏深的结合口袋或通过难以靶向的大而平坦的蛋白-蛋白相互作用（Protein-Protein Interactions, PPIs）界面发挥功能而导致难以设计药物。由于别构调节剂不直接与正构配体竞争，而是结合到别构位点以微调蛋白功能，因此它们可以为“不可药”的蛋白质提供别构调控的机会。尤其是隐藏别构位点，它是一类通常在蛋白质的自由态（Apo）结构中不可见，仅在有特定别构配体结合的复合物（Holo）结构中才出现的别构位点，隐藏别构位点的发现可以极大地扩展可用药物靶标的范围。例如，KRAS是最常突变的致癌基因之一，在驱动人类癌症的发生和发展中起着重要作用，已被公认为是治疗各种癌症的关键药物靶标。然而，在初期的数十年研究中，使用小分子靶向KRAS一直未能成功，使得KRAS被认为是一个“不可药”的癌症靶标。一直到近些年，几种KRAS G12C别构抑制剂的发现才使得这种观点开始发生变化。2021年5月28日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个别构KRAS药物Sotorasib，用于治疗基因型显示KRAS G12C突变且之前至少接受过一种系统性抗癌治疗的成人非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这激发了更多靶向KRAS的药物研究。——别构位点预测——别构位点是别构药物设计的基础，但已知的别构位点数量有限。别构位点数据库ASD2023目前仅包含3102个别构位点。由于传统的实验策略往往耗时且偶然性强，开发用于预测别构位点的计算方法大大加速了别构药物的发现。别构位点预测方法主要可分为基于正则模式分析、共进化分析、蛋白质拓扑或网络以及机器学习/深度学习的方法（图1）。图1. 别构位点预测方法——别构药物设计策略——在早期，由于对别构相互作用和别构调控机制的了解不足，大多数别构调节剂是通过高通量实验筛选策略偶然发现的。随着别构蛋白质结构、别构位点和别构调节剂的数据增加以及计算方法的发展，已经提出了基于计算和结构的理性别构药物设计策略。理性别构药物设计策略主要包括以下关键步骤：识别别构位点、基于结构的虚拟筛选或从头生成结合分子、实验验证和优化。基于识别的别构位点，可以使用基于结构的虚拟筛选方法从各种化合物库中筛选能够结合到别构位点的别构调节剂；也可以直接基于别构位点使用从头药物设计或深度生成方法生成别构调节剂。目前已经开发了很多对接方法，例如基于经典物理模型的对接方法Glide或DOCK，以及基于深度学习的对接方法，其中一些方法可以进行全原子柔性对接，如DiffBindFR和Alphafold3。这些方法可以用来基于识别的别构位点发现潜在的别构调节剂。最近，发展了一些使用分子生成模型直接在目标结合位点内设计类药分子的方法。目前，分子生成方法主要用于在蛋白质的正构位点生成分子。然而，从理论上讲，在别构位点生成分子也是可行的，尽管靶向别构位点生成分子更具挑战性。计算设计的化合物随后将通过实验研究以验证其功能并进一步优化。由于别构位点结合分子可以激活、抑制或不改变正构位点活性，因此在实验研究之前预测它们的调控类型以选择具有所需功能的化合物是很有帮助的。Huang等人开发了首个此类预测方法AlloType，主要使用各向异性网络模型和线性响应理论来先验地预测别构调控类型。通过分析在结合位点的力，他们发现配体结合施加的力决定了别构调控类型。与优化靶向正构位点的化合物不同，优化别构分子面临更大的挑战，因为别构分子通常具有平坦的构效关系，且较高的结合亲和力并不总是对应更好的活性。在别构位点中，每个残基对别构效应的贡献有所不同。别构位点中的关键别构残基决定了别构信号传导的方向和强度，而其他残基主要起辅助结合作用。因此，识别关键别构残基对于指导别构分子的优化和理解别构调控的机制至关重要。Xie等人开发了首个可以基于进化耦合模型先验地预测关键别构残基的计算方法KeyAlloSite，为别构分子的优化提供了宝贵的工具。在优化别构分子时，最好先预测关键别构残基，然后维持或增强别构分子与关键别构残基之间的相互作用，以确保别构信号能够传递，同时优化别构分子与其他残基的结合，以获得所需的活性别构分子。——蛋白质别构激活剂设计的示例——谷胱甘肽过氧化物酶4（Glutathione peroxidase 4, GPX4）是唯一能修复脂质过氧化物并调控花生四烯酸生物合成、细胞因子信号传导和铁死亡的抗氧化酶。激活GPX4是抑制花生四烯酸产生和炎症的有效策略，为炎症和与铁死亡相关的疾病提供了独特的药物发现机会。然而，GPX4的别构位点未知。Li等人采用基于结构和基于计算的理性设计策略，设计了首个GPX4的别构激活剂。他们首先使用结合位点检测程序CAVITY来识别GPX4表面潜在的配体结合口袋，然后使用别构位点预测方法CorrSite来分析这些配体结合口袋与正构位点之间的运动相关性，以识别潜在的别构位点。他们发现了一个位于正构位点对面的新别构位点（图2A），然后使用分子对接程序Glide基于这一预测的别构位点来虚拟筛选SPECS化合物库，以识别潜在的GPX4激活剂。接下来，他们通过酶测定筛选识别出一个GPX4激活剂，并通过实验验证了这个GPX4激活剂能够抑制铁死亡并在细胞测定中抑制炎症性脂质介质的产生。最后，他们通过化学合成和构效关系分析对该化合物进行了进一步优化，成功发现了七个新型GPX4别构激活剂。其中最强效的化合物1d4在无细胞实验中（20 μM浓度下）可将GPX4活性提升至150%，在细胞裂解液测试中展现出同等激活效果所需的浓度是61 μM。类似的蛋白质别构激活剂设计的例子还包括15-LOX别构激活剂（图2B）和CaSR别构激活剂（图2C）等。图2. 蛋白质别构激活剂设计的示例——靶向隐藏别构位点的药物设计示例——埃博拉病毒蛋白35（Viral Protein 35，VP35）在埃博拉病毒的复制周期中发挥多个关键作用，其主要功能之一是抵抗宿主的天然免疫，阻断干扰素（IFN）的反应和邻近细胞的信号传导，以增强其抗病毒防御。晶体结构显示，VP35的干扰素抑制结构域（Interferon Inhibitory Domain，IID）能同时结合双链RNA（double-stranded RNA，dsRNA）的钝端和骨架，其中钝端的结合在埃博拉抑制IFN中起主导作用，降低IID对dsRNA钝端的亲和力足以减轻IFN的拮抗作用，最终降低埃博拉的致病性。因此，VP35的IID是针对埃博拉及其他Filoviridae家族病毒的一个有吸引力的药物靶标。然而，由于dsRNA结合界面比较平坦难以让小分子紧密结合，VP35先前被认为是“不可药”的。Cruz等人使用FAST方法预测了VP35 IID中可能存在的隐藏别构口袋（图3A）。随后，他们使用机器学习方法DiffNets来评估隐藏别构口袋的开放是否影响钝端结合界面。研究发现，隐藏口袋的开放改变了dsRNA结合界面的结构偏好，并且通过稳定开放的口袋（例如，通过结合一个小分子）应该会破坏dsRNA的结合。接下来，他们通过硫醇标记实验和突变验证了预测的隐藏别构口袋。最后，通过模拟药物结合的共价修饰，稳定了隐藏口袋的开放，并通过至少五倍的效率间接破坏了与dsRNA钝端的结合。以前的研究表明，通过降低三倍结合亲和力就足以激发宿主的有效免疫反应。因此，通过设计小分子靶向这一隐藏别构位点，可能有助于减轻病毒复制的影响并限制致病性。类似的靶向蛋白质隐藏别构位点设计药物的例子还包括靶向β2AR（图3B）和Sirt6（图3C）中隐藏别构位点的药物设计等。图3. 靶向隐藏别构位点的药物设计示例——总结与展望——总的来说，别构调控为“不可药”靶标的药物发现提供了巨大的机会。尽管已经发展了一些别构位点预测方法以及基于计算和结构的别构药物设计策略，但上市的别构药物仅有20多种，表明别构药物的发现仍存在重大挑战和巨大发展空间。尽管理论上所有的非纤维蛋白都可以被别构调控，但别构调控的程度因蛋白质而异，别构调控的强度仍难以预测。同时，别构调控的类型仍然难以预先预测。对于酶而言，除了底物结合自由能的变化，如果别构调节剂影响催化活性也应该被考虑，这通常需要量子力学计算。此外，膜受体中的别构调控更复杂。例如，对于GPCRs，除了正别构调节剂和负别构调节剂，还有偏向别构调节剂、激动剂-PAM等。对于别构位点预测，当前的绝大多数预测方法需要依赖于蛋白质结构或多序列比对，对于蛋白质结构未知或同源序列较少的蛋白质，预测准确度较低。因此，未来需要进一步探索可以仅基于单序列预测别构位点、预测别构类型和强度的计算方法。文章信息：Qi Sun*, Hanping Wang, Juan Xie, Liying Wang, Junxi Mu, Junren Li, Yuhao Ren, and Luhua Lai*. Computer-Aided Drug Discovery for Undruggable Targets. Chemical Reviews 2025, doi: 10.1021/acs.chemrev.4c00969.作者：谢娟审稿：来鲁华编辑：黄志贤GoDesignID：Molecular_Design_Lab（ 扫描下方二维码可以订阅哦！）