The main objective of this trial is to evaluate the safety and tolerability of sotorasib combined with first-line chemotherapy for advanced pancreatic adenocarcinoma harboring KRAS p.G12C mutation.

开始日期2025-06-30

申办/合作机构

Groupe Coopérateur Multidisciplinaire en Oncologie

[+1]

NCT06068153

/ Withdrawn临床2期IIT

A Multicentre, Single-arm Phase II Trial of Sotorasib Plus Lenvatinib, As Second-line Treatment in Patients with KRASG12C-mutant, Metastatic NSCLC

AMBER is a multicentre, single-arm phase II trial. The protocol treatment consists of of sotorasib plus lenvatinib, as a second-line treatment. The primary objective of the trial is to evaluate the clinical efficacy of sotorasib plus lenvatinib, in terms of objective response rate, for patients with KRASG12C-mutant, metastatic NSCLC.

开始日期2025-03-01

申办/合作机构

Amgen, Inc.

[+1]

NCT06804824

/ Recruiting临床1期

A Phase 1/1b, Open-Label, Multicenter, First-in-Human Dose Escalation and Dose Expansion Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Anti-Tumor Activity of VVD-159642, a RAS-PI3Kα Inhibitor, as a Single Agent and in Combination in Participants With Advanced Solid Tumors

A FIH study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics (PD), and preliminary anti-tumor activity of VVD-159642, a rat sarcoma viral oncogene-phosphatidylinositol 3-kinase alpha (RAS-PI3Kα) inhibitor, as a single agent and in combination with either sotorasib or trametinib in participants with advanced solid tumors.

开始日期2025-02-25

申办/合作机构

Vividion Therapeutics, Inc.

100 项与索托拉西布相关的临床结果

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100 项与索托拉西布相关的转化医学

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100 项与索托拉西布相关的专利（医药）

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632

项与索托拉西布相关的文献（医药）

2025-12-01·CANCER CHEMOTHERAPY AND PHARMACOLOGY

Evolution of computational techniques against various KRAS mutants in search for therapeutic drugs: a review article

Review

作者: Subramaniyan, Vetriselvan ; Ogaly, Hanan A ; Mehmood, Ayesha ; Khalid, Asaad ; Wadood, Abdul ; Hakami, Mohammed Ageeli

KRAS was (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog) revealed as an important target in current therapeutic cancer research because alteration of RAS (rat sarcoma viral oncogene homolog) protein has a critical role in malignant modification, tumor angiogenesis, and metastasis. For cancer treatment, designing competitive inhibitors for this attractive target was difficult. Nevertheless, computational investigations of the protein's dynamic behavior displayed the existence of temporary pockets that could be used to design allosteric inhibitors. The last decade witnessed intensive efforts to discover KRAS inhibitors. In 2021, the first KRAS G12C covalent inhibitor, AMG 510, received FDA (Food and drug administration) approval as an anticancer medication that paved the path for future treatment strategies against this target. Computer-aided drug designing discovery has long been used in drug development research targeting different KRAS mutants. In this review, the major breakthroughs in computational methods adapted to discover novel compounds for different mutations have been discussed. Undoubtedly, virtual screening and molecular dynamic (MD) simulation and molecular docking are the most considered approach, producing hits that can be employed in subsequent refinements. After comprehensive analysis, Afatinib and Quercetin were computationally identified as hits in different publications. Several authors conducted covalent docking studies with acryl amide warheads groups containing inhibitors. Future studies are needed to demonstrate their true potential. In-depth studies focusing on various allosteric pockets demonstrate that the switch I/II pocket is a suitable site for drug designing. In addition, machine learning and deep learning based approaches provide new insights for developing anti-KRAS drugs. We believe that this review provides extensive information to researchers globally and encourages further development in this particular area of research.

2025-07-01·CRITICAL REVIEWS IN ONCOLOGY HEMATOLOGY

KRAS G12C inhibitors as monotherapy or in combination for metastatic colorectal cancer: A proportion and comparative meta-analysis of efficacy and toxicity from phase I-II-III trials

Review

作者: Öksüz, Nejat Emre ; Akkus, Erman ; Erul, Enes

BACKGROUND:

1-2 % of metastatic colorectal cancers (mCRC) harbor an activating KRAS-G12C mutation. This study aims to pool the results of available clinical trials of KRAS-G12C inhibitors, comparing monotherapy and combinations.

METHODS:

A systematic literature search was conducted in the MEDLINE database and ESMO/ASCO meeting abstracts. Phase I-II-III trials that investigated a KRAS-G12C inhibitor in patients with mCRC were included. The primary endpoints were objective response rate (ORR) and progression-free survival (PFS). Pooled proportions and comparative subgroup analyses for monotherapy and combinations were presented with the random effects model.

RESULTS:

596 patients with previously treated mCRC in 14 study cohorts treated with one of sotorasib, adagrasib, divarasib, or olomorasib as monotherapy or in combination with cetuximab/panitumumab were included. Combination treatment revealed an ORR of 33.9 % (95 %CI: 20.7-48.4) (I²: 87.1), which is significantly higher than monotherapy [16.7 %, (95 %CI: 8.3-27.3) (I²: 73.2)] (p = 0.045). Median PFS was significantly longer with the combination [5.7 months (95 %CI: 4.4-7.1) (I²: 80.8) vs. 4.2 months (95 %CI: 3.6-4.7) (I²:0.0), p = 0.027]. Grade 3-4 treatment-related adverse events (TRAEs) were significantly more frequent with the combination [32.8 % (95 %CI: 26.4-39.6) (I²:42.5) vs.16.5 % (95 %CI: 4.9-33.1) (I²: 84.2), p = 0.047]. Common adverse events specific to the combinations were skin toxicities, paronychia, and hypomagnesemia.

CONCLUSION:

This analysis suggests that KRAS-G12C inhibitors in combination with anti-EGFR agents may provide a doubled ORR and 1.5-month PFS benefit compared to monotherapy in previously treated mCRC patients, but with a doubled grade 3-4 TRAEs, including skin toxicities, paronychia, and hypomagnesemia. Treatment preferences should be individualized in these highly pretreated patients.

2025-07-01·EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Synthetic approaches and clinical application of KRAS inhibitors for cancer therapy

Review

作者: Chen, Kuanbing ; Ma, Shaowei ; Jiang, Min ; Xuan, Ying

Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) mutations are among the most common oncogenic alterations in various cancers, including pancreatic, colorectal, and non-small cell lung cancer (NSCLC). Targeting KRAS has long been considered a difficult challenge due to its high affinity for guanosine triphosphate (GTP) and the lack of a druggable binding site. However, recent advancements in small-molecule inhibitor design have led to the development of targeted therapies aimed at KRAS mutations, particularly the KRAS^G12C mutation. Inhibitors such as Sotorasib and Adagrasib have shown promise in preclinical and clinical studies by irreversibly binding to the mutant KRAS protein, locking it in an inactive state and disrupting downstream signaling pathways critical for tumor growth and survival. These inhibitors have demonstrated clinical efficacy in treating patients with KRAS^G12C-mutated cancers, leading to tumor regression, prolonged progression-free survival, and improved patient outcomes. This review discusses the synthetic strategies employed to develop these KRAS inhibitor and also examines the clinical application of these inhibitors, highlighting the challenges and successes encountered during clinical trials. Ultimately, KRAS inhibitors represent a breakthrough in cancer therapy, offering a promising new treatment option for patients with KRAS-driven tumors.

815

项与索托拉西布相关的新闻（医药）

2025-05-15

·ioncology

文献速递 | 非小细胞肺癌脑转移的免疫治疗策略及关键生物标志物探索进展

点击蓝字关注我们编者按脑转移（BM）在肺癌中频繁发生，尤其在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，是其发病和死亡的重要原因。由于血脑屏障的穿透性差以及脑转移灶与原发肿瘤之间的独特特征，标准治疗的疗效有限。近期，发表于Nature npj Precision Oncology一篇综述探讨了非小细胞肺癌患者脑转移疾病的免疫微环境、新兴的免疫治疗策略以及有前景的生物标志物。《肿瘤瞭望》对NSCLC脑转移免疫治疗探索进展相关要点进行整理，以飨读者。非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的脑转移（BM）原发肿瘤之一，尸检研究显示其脑转移发生率高达52%。脑转移严重影响患者预后，确诊后的中位生存期仅3-11个月，生存差异与颅内转移灶数量、治疗反应及原发肿瘤类型密切相关。手术切除、全脑放疗（WBRT）、立体定向放疗（SRS）等传统治疗手段虽为BM标准方案，但疗效受限。化疗药物因血脑屏障（BBB）穿透性差、肿瘤外排泵作用及原发灶与转移灶的基因异质性，难以有效控制病情；且脑转移患者常被排除在临床试验外，导致创新疗法的数据积累不足。靶向治疗：从驱动突变到耐药挑战过去二十年，针对EGFR、ALK、KRAS等驱动突变的靶向疗法显著改善了NSCLC脑转移的治疗格局。EGFR与ALK突变患者：尽管ALK重排仅占NSCLC的4%-7%，但20%以上EGFR/ALK突变患者确诊时已存在脑转移，且5年/3年累积脑转移率分别达52.9%和58.4%。第三代EGFR-TKI奥希替尼单药或联合铂类-培美曲塞，在颅内病灶控制中表现优异，FLAURA2研究显示其可提高颅内完全缓解率并延缓脑膜转移进展；第二代/第三代ALK抑制剂（如阿来替尼、劳拉替尼等）对无症状脑转移患者，甚至可替代局部治疗，直接通过系统用药控制颅内病灶。既往研究表明，接受靶向治疗的患者总生存期（OS）可达17个月，显著优于单纯化疗（p<0.001），且是脑转移无进展生存期（PFS）的独立预测因子。然而，对于携带不可操作突变的 BM 患者，分子靶向治疗疗效受限。此外，由于癌细胞或肿瘤微环境（TME）中出现的耐药机制，TKI 的疗效可能随着时间的推移而降低。基于此，对于NSCLC发生BM患者的治疗亟需亟需发现有临床价值的生物标志物，探索更优的治疗手段。脑转移的免疫微环境特征脑转移（BM）的肿瘤微环境（TME）具有高度特异性免疫抑制特征，癌细胞需要适应并发展与中枢神经系统驻留细胞和免疫浸润的新相互作用，其深刻影响癌细胞存活、免疫逃逸及治疗响应，是当前精准治疗的核心研究方向。图1.非小细胞肺癌BM基于肿瘤微环境的免疫靶向策略免疫治疗策略探索进展01免疫检查点抑制剂（ICIs）的临床实践单药疗效有限但潜力明确PD-L1表达通常可以很好地预测患者IC治疗I的成功率，即使是对于脑转移患者也是如此。无论是否发生脑转移，其评分都与更好的OS相关。2016年报道了一项最早评估免疫检查点抑制剂（ICI）疗效的临床试验，该试验评估了抗PD-1药物帕博利珠单抗（pembrolizumab）在非小细胞肺癌（NSCLC）患者脑转移（BM）中的疗效，初步证实了ICI的颅内活性。近期，双盲II期PERLA试验（NCT04581824）比较了抗PD-1药物多司他利单抗（dostarlimab）与帕博利珠单抗在转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效。虽然该研究并未关注这些疗法对中枢神经系统（CNS）病变的疗效，但纳入的脑转移患者的客观缓解率（ORR）为50%，而帕博利珠单抗治疗组为27%。联合化疗增效KEYNOTE-189试验表明，帕博利珠单抗联合培美曲塞+铂类化疗，使脑转移患者OS从7.5个月延长至19.2个月，无脑转移患者OS达22.4个月。Atezo-Brain试验中，阿特珠单抗联合卡铂+培美曲塞治疗脑转移患者，颅内无进展生存期（PFS）6.9个月，1年OS率50%，显示化疗与ICIs协同控制颅内病灶。联合胆管癌治疗（ChT）或（RT）增效一项全面的荟萃分析评估了NSCLC患者发生BM后接受免疫联合ChT和RT的临床疗效，结果显示，与单纯标准疗法相比，ICI与ChT或RT相结合可显著改善OS和PFS。来自46项试验的3160名参与者的结果显示，接受免疫疗法的患者的PFS和OS优于未接受过免疫疗法的患者。值得注意的是，针对PD-1、PD-L1和CTLA-4的不同类型ICI之间的有效性没有显著差异。重要的是，接受ICI-SRS联合治疗的患者的预后优于接受WBRT联合治疗的患者。然而，这项荟萃分析还表明，ICI治疗后进行RT可能会增加复发，这与放射诱导的T细胞耗竭可能使免疫疗法无效的证据一致。进行SRS治疗后进行ICI治疗可能更有益，因为它允许循环T细胞在照射后从外周浸润，然后受益于ICI对免疫激活的影响。CheckMate227（NCT02477826）试验纳入了初治或复发的NSCLC患者，对于没有可操作突变但PD-L1≥1%的患者接受nivolumab联合ipilimumab或ChT治疗后，显著延长了OS和五年颅内PFS。此外，值得一提的是，入选时有BM的患者中只有4%的患者在接受ICI联合治疗后出现新的CNS病变，而接受ChT方案治疗的患者中有20%出现新的BM。一项II期开放标签临床试验（NCT02978404）结果显示，Nivolumab联合SRS治疗使1年颅内PFS达45.2%，显著高于单药SRS的16%-27%，并将复发率从55-78%降至19.5%。鉴于ICI联合治疗的令人鼓舞的结果，一项探索新型双特异性抗体卡多利单抗（AK104）治疗包括转移性NSCLC在内的多种实体瘤的临床疗效的COMPASSION-01试验正在进行中。联合靶向治疗多项针对KRAS G12C突变NSCLC患者的试验旨在评估靶向治疗联合ICI的效果，包括伴有BM的患者。SUNRAY-01Ⅲ期临床试验（NCT06119581）将测试帕博利珠单抗联合奥洛莫拉西布的疗效，并根据PD-L1表达水平评估患者的预后。CodeBreaK202（NCT05920356）评估了索托拉西布与帕博利珠单抗联合铂类ChT作为PD-L1阴性患者的一线治疗效果。此外，一项随机双盲3期临床试验（NCT06345729）将评估帕博利珠单抗联合MK-1084治疗PD-L1≥50%的既往未治疗的转移性NSCLC患者。02新型免疫疗法探索临床前研究为肺癌脑转移（BM）的潜在治疗靶点和治疗策略提供了宝贵的见解。免疫治疗（ICI）数据表明，与铂类ChT相比，抗PD-1治疗可降低非小细胞肺癌（NSCLC）患者颅内肿瘤进展的频率。在小鼠模型中，通过抗PD-1疗法初步根除肿瘤后，CD8 +记忆T细胞在再次受到皮下和颅内肿瘤攻击时仍保留了阻止肿瘤生长的能力。这些发现表明，免疫疗法可能对控制颅内肿瘤进展具有持久的效果。HSP47（也称为SERPINH1）被发现在肺癌和乳腺癌患者的脑病变中比在原发性肿瘤中表达上调。CAR-T细胞疗法：靶向B7-H3的CAR-T细胞通过CCL2-CCR 2b轴增强BBB穿透，在临床前模型中显著抑制肿瘤生长；临床前研究表明，靶向 EpCAM 或 CD133的CAR-T细胞可有效抑制肿瘤生长并提高生存率。然而，由于难以穿过 BBB，这些疗法需要局部递送。合成生物学技术：synNotch T 细胞通过识别脑特异性抗原（如 BCAN）激活抗肿瘤程序，精准杀伤转移灶并减少全身毒性，为中枢神经系统靶向治疗提供新思路。综上所述，正在进行的临床试验和研究持续证明了ICI在治疗NSCLC患者BM方面的潜力，并取得了令人鼓舞的成果，尤其是在 PD-L1 表达较高的患者中。ICI 与ChT、放疗RT和靶向治疗的联合应用也可能改善患者的预后。未来改进这些方法的研究至关重要，包括探索新的治疗靶点、测试新型药物的疗效以及识别可用于患者分层的治疗反应生物标志物。整合精准肿瘤学方法肺癌BM免疫治疗策略的最新进展正在重塑治疗方法，需要强大的生物标志物来指导治疗决策。虽然PD-L1表达仍然是BM治疗中的关键生物标志物，特别是对于没有可操作突变的NSCLC患者，但其预测价值可能并不总是适用，强调需要新的生物标志物来优化治疗结果。有研究表明，丝氨酸-苏氨酸激酶STK11/LKB1的突变是PD-1轴抑制剂耐药的关键驱动因素。无论PD-L1状态如何，STK11/LKB1突变都会对ICI疗效产生负面影响，与单纯KRAS突变患者相比，其无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均有所降低。据最近报道，PhenoTIL是一种预测治疗结果的创新方法，通过机器学习分析TME并识别根据治疗对风险水平进行分类的基因和通路，从而预测NSCLC患者的治疗结果。PhenoTIL能够区分低风险和高风险患者，并有可能避免ChT。这种方法可以作为NSCLC患者的个性化生物标志物，但需要进一步验证。NSCLC BM的单细胞RNA测序确定了表达CD39、CD103、CXCL13、PD-1和TIM-3的肿瘤反应性CD8+TIL是ICI反应的潜在生物标志物，突出了转录组分析在指导免疫治疗中的作用。此外，有研究表明，BM血管系统、循环肿瘤DNA（ctDNA）、脑脊液分析等均具有预测免疫疗法反应和疾病进展的潜力。新兴的生物标志物，如免疫和血管特征、计算工具和基于液体活检的方法，可能会显著改善治疗决策，以定制肺癌BM的免疫治疗并影响患者的预后。挑战与未来方向尽管脑转移治疗取得进展，但患者生存结局仍未显著改善，2015-2020年患者2年生存率仅从9.1%提升至16%。当前面临的核心挑战包括：血脑屏障限制药物递送、免疫抑制性微环境导致的耐药，以及脑转移患者常被排除在临床试验外，未来研究需聚焦以下方向：突破血脑屏障开发纳米载体、抗体偶联药物（ADC）等新型递送系统，提高药物颅内浓度（如B7-H3 ADC药物YL201在Ⅰ期试验中显示33%的客观缓解率）。靶向微环境耐药机制探索针对TGF-β、PDGFR等通路逆转M2型巨噬细胞极化，或抑制星形胶质细胞STAT3信号，重塑免疫激活微环境。个体化联合治疗基于单细胞测序和空间转录组数据，设计“靶向治疗+免疫检查点抑制+立体定向放疗”的协同方案，尤其关注寡转移患者的局部-系统联合干预。早期筛查与预防通过ctDNA甲基化模型预测脑转移风险，对高危患者实施预防性靶向治疗或低剂量放疗，延缓转移发生。总结免疫治疗策略的快速发展显著改变了非小细胞肺癌脑转移的治疗格局。尽管生存和缓解率有所改善，脑转移的免疫抑制微环境、血脑屏障障碍及耐药机制仍需深入研究以优化治疗方案。新型药物（如双特异性抗体、CAR-T 细胞疗法）和靶向肿瘤微环境的联合策略展现出前景，但需设计针对性的临床前研究和临床试验以评估中枢神经系统转移的治疗反应。未来应致力于识别可靠的预测生物标志物，结合液体活检和多组学技术实现精准分层治疗，最终通过个体化方案改善患者预后。文章来源：Eunice, Paisana,Rita, Cascão,Magda, Alvoeiro et al. Immunotherapy in lung cancer brain metastases.[J] .NPJ Precis Oncol, 2025, 9: 0.（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

免疫疗法

2025-05-15

·乐威医药

KRAS G12C抑制剂的成功与挑战

随着中国药企不断加入，KRAS靶点竞赛更具观赏性。撰文丨黄仲平技术产业的发展一浪接着一浪，自创新药产业在中国落地生根以来，经历了振奋人心的潮起时刻，也经历了很长一段时间的潮落。但这是产业发展的必然规律，技术演进并非线性发展，而是充满曲折。KRAS在被发现后40年时间里曾被视为“不可成药”的药物靶点，但随着近年来对相关机制的研究深入，针对KRAS突变的药物治疗领域取得了突破性进展，特别是多款靶向KRAS的药物的获批，使这一“不可成药”靶点逐渐变得火热。在刚刚落幕的美国癌症研究协会(AACR)年会上，KRAS抑制剂火热程度直逼去年下半年开始大热的双抗，众多大型MNC都在紧盯着这个领域，下一个产业热点呼之欲出。KRAS究竟有何魅力？一片大蓝海市场1982年，Robert A. Weinberg等人在人类膀胱癌细胞T24/EJ中发现了HRAS，使得RAS成为第一个被发现的人类肿瘤基因。RAS家族目前已知有KRAS、NRAS和HRAS三个亚型。KRAS突变以单碱基错义突变为主，绝大多数发生在密码子G12、G13或Q61上。KRAS G12突变包括G12A、G12C、G12D、G12V等亚型，以G12C、G12D和G12V突变为主。大多数情况下，KRAS都处于失活态，KRAS突变导致和GTP结合的KRAS蛋白占比提升，使得KRAS无需上游RTK的信号即可处于激活状态，进而持续地激活下游细胞生长通路，导致肿瘤发生。简单来说，KRAS就像一个开关，突变后这个开关就处于常开的状态，一直刺激细胞生长。KRAS相关通路，来源：参考资料1在全球和中国KRAS突变阳性癌症中，发病人数排名前三的癌种为结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌。约有40%-50%的结直肠癌患者，30%的非小细胞肺癌患者及80%-90%的胰腺癌患者存在KRAS突变阳性。这其中，G12C是KRAS最常见的突变之一，KRAS G12C突变发生在约14%的非小细胞肺癌、约4%的结直肠癌以及约3%的胰腺癌患者中；在中国人群中，KRAS G12C突变发生在约4.3%的肺癌、约2.5%的结直肠癌患者以及约2.3%的胆管癌患者中。全球主要KRAS突变阳性癌症的发病人数均呈上升趋势。2016年至2024年，发病人数从180万人增长至200.9万人，并预计于2030年增长至256万人；同期，中国主要KRAS突变癌种的发病人数从42.1万人增长达到47.7万人，并预计于2030年达到64.1万人。尽管存在巨大未被满足的市场需求，但针对KRAS靶点的开发之路遍布荆棘，充满坎坷。成功的先行者转机出现在2013年，Kevan Shokat团队使用一种基于二硫键片段的化学文库方法筛选出了与KRAS G12C突变蛋白选择性共价结合的“化合物12”，使针对KRAS突变的靶向治疗成为可能。2016年，Matthew P. Patricelli等人在“化合物12”的基础上进一步优化出首个在体外模型中表现出药物候选效力的KRAS G12C抑制剂。2018年，Wellspring Biosciences在Cell上发表了KRAS G12C抑制剂ARS-1620的临床前数据，引发了第一波大范围的KRAS研发热潮。国内外药企迅速跟进，2018至2020年国内关于KRAS的专利申请有一两百篇，上百个公司关注和扎堆布局KRAS，火热程度堪比PD-1/L1。截至目前，全球范围内已有4款KRAS抑制剂获批。最早摘取胜利果实的是安进的Sotorasib（AMG510），于2021年获美国FDA加速批准，适应证为用于治疗既往接受过至少一种全身治疗的KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。但FDA并没有完全批准Sotorasib，并要求安进在2028年2月前开展并完成额外的验证性研究。2021至2024年，Sotorasib销售额分别为0.9亿美元、2.85亿美元、2.80亿美元和3.5亿美元。目前，Sotorasib在国内由百济神州负责开发和商业化工作。2025年1月，FDA批准了Sotorasib联合帕尼单抗（Panitumumab）用于治疗经治的KRAS G12C突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者。第二款获批的KRAS抑制剂来自Mirati开发的Adagrasib，同样也是靶向KRAS G12C，于2022年12月获FDA加速批准，用于至少接受过一次系统治疗的KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者。但加速批准也意味着Adagrasib还需经历“转正”考验。在商业化方面，Adagrasib在2023年前三季度仅仅拿下0.36亿美元的销售额。2023年10月，BMS收购了Mirati。在BMS强大的销售网络下，2024年全年，Adagrasib销售额为1.18亿美元。目前，Adagrasib在国内的独家权利由再鼎医药拥有。已获批KRAS G12C抑制剂情况，来源：药创新整理令人欣喜的是，获批的另外两款KRAS G12C抑制剂均来自中国，分别是信达生物/劲方生物的氟泽雷塞和正大天晴/益方生物的格索雷塞。氟泽雷塞于2024年8月获国家药监局批准上市，用于单药治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。根据获批的临床数据显示，独立影像学评审委员会（IRRC）评估的确认客观缓解率（cORR）达49.1%，疾病控制率（DCR）达90.5%，中位无进展生存期（PFS）9.7个月，显示出优秀的临床疗效。格索雷塞也不遑多让，一项关键性II期研究数据显示，受试者的ORR达到52.0%，DCR为88.6%，PFS为9.1个月，中位总生存期（OS）为14.1个月。优异的数据使得格索雷塞于2024年11月获得国家药监局批准，适用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。由于对KRAS G12C抑制剂的研究较早，MNC跟进的项目也基本以KRAS G12C靶点为主，因此追赶者甚众。KRAS G12C抑制剂部分研发管线，来源：太平洋证券在国内，谈到KRAS靶点，就绕不开加科思，这家有着强烈创新情怀的Biotech，是国内为数不多专注于开发KRAS抑制剂的药企之一。戈来雷塞（JAB-21822）是加科思自主研发的KRAS G12C小分子抑制剂，在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠和胰腺导管腺癌均有研究，其中KRAS G12C突变二线非小细胞肺癌的NDA已于2024年5月获得优先审评。根据发布在《自然-医学》的注册性IIB期研究结果显示，戈来雷塞后线治疗117例KRAS G12C突变的NSCLC的ORR为47.9%，DCR为86.3%，中位PFS为8.2个月，中位OS为13.6个月。罗氏开发的KRAS G12C小分子抑制剂Divarasib也十分凶猛。在I期研究中，Divarasib单药治疗经治的KRAS G12C突变NSCLC的ORR为53.4%，中位PFS为13.1个月。治疗经治的KRAS G12C突变结直肠癌的ORR为29.1%，中位PFS为5.6个月。治疗其他KRAS G12C实体瘤的ORR为36%。目前开展的KRASCENDO-1 III期试验，则敢于直接头对头对照Sotorasib或Adagrasib二线治疗KRAS G12C突变NSCLC的疗效。默沙东开展的III期研究评估MK-1084联合K药治疗PD-L1≥50%的KRAS G12C突变NSCLC则直奔一线方案，实力不容小觑。国内布局KRAS G12C抑制剂研发的药企包括璎黎药业、泽璟制药、翰森制药等等，均处于早期阶段。但是，技术的进展实在太快，这边临床试验才刚启动，那边新的疗法又在不断涌现，针对KRAS靶点的研究呈现一派喷涌的局面。后来者众KRAS G12C抑制剂仅适用于G12C突变患者，对于其他突变或者野生型的患者并不适用，覆盖人群有限，使得批准上市的适应证范围较窄。同时部分患者在用药一段时间后会出现KRAS G12D、G12V等新的突变，或通过上游RTK信号激活绕过KRAS G12C抑制，导致产生耐药性。要想在KRAS突变上取得重大突破，其他位点的药物研发尤为重要。目前，其他点位和其他药物类型的临床研究层出不穷，泛KRAS抑制剂、分子胶、PROTAC等形式的靶点研究已相继成型。KRAS G12DMRTX1133原是Mirati研发的一款选择性非共价KRAS G12D抑制剂，研发进度较为靠前。自BMS收购Mirati后，于2025年3月宣布放弃该项目，十分可惜。据BMS发言人透露，一个重要原因是MRTX1133药代动力学数据“高度可变且不理想”。虽然MRTX1133折戟，但全球范围内仍有数十款靶向KRAS G12D的新药已经进入临床研究阶段，其中部分管线已经进入II期。进度较快的管线包括劲方医药的GFH375（II期）、恒瑞医药的HRS-4642（I期）、阿斯利康的AZD0022（I期）、海博为药业的HBW-012336（I期）、艾力斯的AST2169（I期）、安斯泰来的ASP3082（I期）等等。KRAS G12D抑制剂部分管线，来源：药创新整理泛KRAS抑制剂为克服KRAS G12C抑制剂的耐药性，泛KRAS抑制剂以共价或非共价结合方式广泛抑制包括G12C、G12D、G13D在内的多种突变形式，有望突破当前KRAS靶向药的覆盖度和耐药性方面的局限，被视为当前攻克KRAS驱动型癌症的关键方向。目前泛KRAS抑制剂的研发目前均处于早期阶段，进入临床的管线包括加科思的JAB-23E73（I期）、Revolution的RMC-6236（I期）、璎黎药业的TEB-17231（I期）、百济神州的BGB-53038（I期）、辉瑞的PF-07934040（I期）、勃林格殷格翰的BI1701963（I期）等等。泛KRAS抑制剂部分研发管线，来源：药创新整理此外，以mRNA疫苗、PROTAC、TCR-T细胞疗法等形式开发的针对KRAS靶点的药物也在不断涌现。如Moderna研发的mRNA-5671是一种可针对KRAS G12C、G12D、G12V和G13D等多种突变体的癌症疫苗，已进入临床I期。Astellas研发的PROTAC药物ASP3082通过将E3泛素连接酶连接到KRAS G12D突变蛋白促进其降解，已进入临床I期。Affini-T Therapeutics研发的AFNT-212是新型TCR-T细胞疗法，通过表达针对KRAS G12D突变蛋白高亲和力的TCR，实现对肿瘤细胞更强的杀伤能力，已进入临床I期。结语从G12C到G12D，从特异靶向到广谱抑制再到多形式药物研发，针对KRAS靶点的突破日新月异，“不可成药”已经彻底成为历史。在接下来的几年中，我们将会看到一些令人振奋的成果出现，当然，也会看到一些项目遗憾退场，这正是科研攻关的魅力所在。特别是在中国药企接连不断加入下，技术叠加产业的双重谐振，使得这场KRAS靶点竞赛更具观赏性。后续发展如何，“药创新”还将持续关注。参考文献：1、《3种癌症都有的靶点，如何打破“不可成药”魔咒？》，与癌共舞，2025-3-22版权声明：本文内容及图片，如有侵权请联系删除。免责声明：本文内容仅作信息交流学习，并不反映任何意见及观点。往期推荐乐威医药荣获2024年度EcoVadis承诺奖牌乐威医药再获三项国家专利知识产权乐威医药公益3.12植树行动

AACR会议

2025-05-15

·精准药物

共价药物典型药代动力学特征及案例分享

前言共价药物（covalent drug）是一类通过与靶标（通常是酶或受体）形成共价结合，从而抑制其生物功能的一类化合物。许多早期的共价药物是偶然发现的，它们通过结合活性位点来抑制酶的活性[1]。这些药物往往都含有丙烯酰胺、β-内酰胺等官能团，能与靶蛋白中特定的氨基酸残基形成共价键，发生不可逆或可逆的化学反应。因其特殊的作用机制，共价药物在某些方面表现出与传统小分子药物不同的药效学和药代动力学特征。共价药物因能与靶蛋白发生非平衡的共价结合，从而克服内源性底物的竞争，能够靶向不可成药靶点，延长药物的作用时间等多方面的优点而倍受关注，并已取得了巨大成功。如表1不完全统计，自2011年来，至少已有30款共价药物已被批准用于治疗癌症、胃肠道疾病、心血管疾病、感染等不同的疾病，引领了小分子药物研发的前沿。已上市及在研的共价药物主要靶向EGFR、BTK、FGFR2、KRAS及JAK3蛋白等。由于共价作用特殊的机制，其在药代动力学方面也表现出了与其他常规小分子药物不一样的特点，本文总结了共价药物这些特殊的药代特征，供研发人员参考。表1. 2011-2024年已上市共价药物（下滑查看更多）*于2024年4月退市注：共价弹头以红色标出。共价药物与蛋白发生共价结合共价药物与靶蛋白共价结合是发生药效的关键。除了与靶蛋白，共价药物还可能与其他蛋白发生共价结合，包括血液系统中的蛋白和组织蛋白如肝脏蛋白等。从而影响药物在体内的分布、代谢及可能产生的毒性。1共价药物与血清白蛋白（HSA）发生共价结合共价药物进入体内血液循环系统后，可能与血清白蛋白（HSA）发生共价结合。Wang等人[2]使用液相色谱-质谱联用（LC-MS）技术分析了来那替尼（neratinib，HKI-272）与HSA的结合产物并确定了结合位点。研究表明HSA的Lys190残基与来那替尼共价结合，发生迈克尔加成形成了来那替尼-HSA加合物。此外，当来那替尼-HSA加合物在pH 7.4的磷酸盐缓冲液中重新孵育18小时，来那替尼会逐渐游离出来，证明了来那替尼与HSA的共价结合具有缓慢的可逆性。图1. 来那替尼与血清白蛋白发生可逆的共价结合Paul A. Dickinson等人[3]发现奥希替尼（osimertinib）会与HSA发生不可逆的共价结合。不同浓度的奥希替尼（0.1、1、10和100 μM）分别与不同种属的血浆在37℃下孵育6小时以评价奥希替尼的稳定性。实验发现，与小鼠血浆、大鼠血浆、犬血浆、人血浆、HSA以及人源α1-酸性糖蛋白（AGP）相比，奥希替尼在人血浆和HSA的中的剩余百分比非常低（分别小于1%和15%，表2）。10 μM 14C标记的奥希替尼在37℃下与雄性大鼠血浆、人类（男性，n=3）血浆、磷酸盐缓冲液中的HSA（40 mg/mL）中进行孵育。在所有样品中，初始时间点测得的共价结合量≤1 pmol eq/mg蛋白质。随着时间的推移，蛋白共价结合物逐渐增加，在6小时孵育后，大鼠血浆、人类血浆和HSA的共价结合物的量分别达到159、196和158 pmol eq/mg蛋白，并且这些共价结合具有不可逆性，不同种属的血清白蛋白由于结构差异，形成共价结合物的程度不一样。表2. 在37℃孵育6小时后，不同浓度的奥希替尼在小鼠血浆、大鼠血浆、犬血浆、人血浆、HSA和人α1-酸性糖蛋白（AGP）中剩余百分比（%）索托拉西布（sotorasib）是一种首创的靶向KRASG12C的共价抑制剂，Upendra P. Dahal等人[4]通过与大鼠血液或血浆与索托拉西布体外共孵育实验，利用蛋白质组学技术证明了索托拉西布会与大鼠的血清白蛋白或大鼠血红蛋白发生共价结合形成共价结合物。Irene Vuu等人[5]对索托拉西布给药后的人体内血浆样品进行了蛋白质组学分析。结果表明，索托拉西布的会与HSA的137位的赖氨酸残基（lysine-137）发生共价结合。而布鲁替尼、来那替尼和奥希替尼与HAS的共价结合为190位的赖氨酸（lysine-190）残基。与血浆蛋白发生共价结合的直接影响是使用常规平衡透析实验测试血浆蛋白结合率的时候，获得低的回收率，进而导致游离分数fu值的可靠性低。除此以外，与血浆蛋白共价结合，很可能是某些共价药物的在体内的消除途径之一，具体在本文的2.2部分讨论。2共价药物与肝脏蛋白发生共价结合用3H标记的奥希替尼与人肝细胞共孵育，0和4小时与肝细胞蛋白形成共价结合物的量分别为16.7和693 pmol eq/mg蛋白[6]。3H标记的奥希替尼与大鼠肝细胞共孵育后，0和4小时与肝细胞蛋白形成共价结合物的量分别为10.9和228 pmol eq/mg蛋白（表3）。3H标记的奥希替尼与人肝细胞和大鼠肝细胞共同孵育后，共价结合分数分别为0.29和0.02。肝脏作为人体的主要代谢和解毒器官，与肝脏蛋白的共价结合可能导致肝脏毒性或免疫毒性。但迄今为止，在临床或临床前研究中没有发现表明奥希替尼或其代谢物与蛋白的共价结合与任何毒性相关，包括特异性肝脏毒性或免疫介导的毒性。表3. 奥希替尼在体外与人肝细胞和大鼠肝细胞形成共价结合物的情况共价药物的代谢和消除共价药物的代谢和消除与常规小分子药物有很多相似之处，比如都会发生CYP450介导的一相代谢。带有丙烯酰胺弹头的共价药物会与谷胱甘肽（GSH）或半胱氨酸形成共价结合物。会随着血清白蛋白共价加合物的新陈代谢而发生体内消除。01与谷胱甘肽/半胱氨酸形成加合物作为体内重要消除途径福巴替尼（futibatinib）是一种选择性、不可逆的成纤维细胞生长因子受体1-4（FGFR1-4）抑制剂，最近已获批用于治疗FGFR2重排阳性的胆管癌。I期临床研究评估了14C-福巴替尼在健康参与者（n=6）中单次口服20毫克剂量的物质平衡和代谢特征[7]。研究显示，血浆中最主要的代谢物是与半胱氨酸甘氨酸形成的结合物，占循环放射活性（CRA）的13%。在人体肝细胞的体外孵育实验中，14C-福巴替尼的代谢物包括去甲基福巴替尼的葡萄糖苷酸结合物和硫酸盐结合物，同时也包括与谷胱甘肽和半胱氨酸形成的结合物。这些数据表明，福巴替尼的主要代谢途径为O-去甲基化和谷胱甘肽结合。索托拉西布（sotorasib）的人体内代谢涉及非酶促的谷胱甘肽结合、γ谷氨酰转移酶（GGT）介导的谷胱甘肽加合物的水解，以及CYP450介导的氧化反应。健康男性受试者在服用单次口服720 mg剂量（含约1 μCi的[14C]-索托拉西布）后，检测器血浆中的代谢物[8]。研究表明，在血浆提取物中，半胱氨酸加合物和药物原型分别占总放射性的31.6%和22.2%。在血浆中检测到的索托拉西布-白蛋白加合物作为一种次要成分。另外，在人肝S9体外研究中表明，谷胱甘肽加合物的形成主要是通过非酶促迈克尔加成进行的。使用人肾S9并结合GGT酶特异性抑制剂的体外研究表明，GGT酶是将谷胱甘肽加合物转化为半胱氨酸加合物的主要酶。具体代谢途径如图2所示。图2. 索托拉西布在人体内的代谢途径[8]02共价药物随着白蛋白结合物的新陈代谢而清除在一项健康志愿者单次口服20 mg（0.037 MBq） [14C]-奥希替尼的临床试验中[6]，给药84天后，放射性总回收率占给药剂量的82%，粪和尿的回收率分别是67.8%和14.2%，表明奥希替尼主要通过粪便途径排泄。血浆中奥希替尼消除半衰期为61.2小时，而血浆总放射性半衰期是474小时，如图3所示。血浆总放射性的消除延迟是由于奥希替尼与人血浆蛋白发生共价结合所致。此外，从血浆中提取的放射性物质（8%）远低于粪便（70%），考虑到粪便样本中约有30%的放射性物质未被提取，推测这30%来自于血浆中奥西替尼与白蛋白的结合物或其代谢物，因此通过形成蛋白加合物排泄到粪便中是奥希替尼在体内的主要清除途径之一。图3. 健康男性志愿者单次口服[14C]-奥希替尼20mg后，血浆中奥希替尼的浓度-时间曲线图和血浆放射性-时间曲线图[6]表4总结了几个共价药物的体内主要代谢和清除途径[9]。来那替尼、吡咯替尼、达克替尼、依鲁替尼与常规小分子一样，其体内的主要清除途径是经过CYP450酶的代谢，阿法替尼与奥希替尼类似，其体内主要清除途径也是与血浆蛋白发生共价结合而消除。表4. 6个共价药物在人体内的主要清除途径[9]NR: 未报道。共价药物对CYP450酶的时间依赖性抑制据报道，大多数共价药物至少是一种人CYP酶的时间依赖性抑制剂[10]。Moghaddam MF等人对10个共价药物（阿比特龙、阿法替尼、波塞普韦、卡奈替尼、卡非佐米、达可替尼、来那替尼、依鲁替尼、特拉匹韦以及氨己烯酸）在5 μM浓度下对7种CYP酶（包括CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4/5）的可逆抑制和时间依赖性抑制（TDI）进行测试。实验结果显示，大多数共价药物对至少一种CYP酶亚型表现出时间依赖性抑制的潜力。根据已上市药物的申报资料披露情况，表5列出了近年获批的共价药物的TDI情况，9个共价药物均至少对某一亚型有TDI效应。药明康德DMPK已发表的公众号文章：共价药物体外时间依赖性抑制（TDI）数据分析和解读中详细分析了29个已上市的共价药物对CYP酶的TDI研究结果，并对体外TDI风险评估方法和数据解读提供了相关建议，欢迎参阅。对于具有潜在TDI效应的共价药物，在研发早期通过体外研究明确药物主要抑制的CYP450酶并获得相应的动力学参数，并结合人体PK数据可有效预测临床TDI的风险。表5. 近年上市的共价药物对人CYP酶的时间依赖性结果“Y”表示体外实验显示有TDI。“-”表示体外实验未显示TDI。共价药物的PK/PD关系对于传统小分子药物而言，需要将血药浓度维持在一定水平以维持药效作用。而共价药物与靶蛋白共价结合后，持续占据靶标活性位点而发挥药效，靶标活性的恢复周期取决于新的靶标蛋白合成所需的时间，而与血浆中药物的半衰期关联不大。如下以一款不可逆BTK抑制剂CC-292的PK/PD关系为例阐述其与常规小分子的不同[11]。在一项临床研究中，六名健康成年受试者接受了一次口服2.0 mg/kg剂量的CC-292并在一段时间内连续收集血样，以确定CC-292的血浆浓度与BTK靶点蛋白占位之间（PK-PD）的关系。所有受试者均在给药后24小时内，血浆浓度下降至接近或低于检测下限（0.1 ng/mL），终末消除半衰期为1.9小时。在CC-292给药后8至24小时内，所有六名受试者均维持了完全或接近完全的BTK靶点占有率，而此时血浆中药物浓度已降低至低水平或接近定量下限。在给药后48至72小时BTK靶点占有率接近50%。而这一数值与BTK靶点蛋白的再生半衰期48至72小时相吻合（图4）。这些数据表明共价药物的药代动力学（PK）与药效（PD）之间的脱钩。因此，共价药物不需要像常规小分子一样优化血浆消除半衰期或血浆暴露量。共价药物在短时间内达到与靶标结合的浓度后，靶点蛋白的再生速率将决定药物作用的持续时间。图4. CC-292在健康人群血浆中药物浓度—时间曲线图与靶点占有率—时间曲线图[11]结语本文主要总结了共价药物区别于传统小分子药物的典型药代动力学特征，包括与体内蛋白发生的共价结合影响药物在体内的分布和代谢、与谷胱甘肽/半胱氨酸共价结合、可能对CYP450酶的时间依赖性抑制以及PK/PD关系的特殊性。这些复杂的药代特征也为药物的研究和开发带来了新的挑战。通过了解共价药物这些独特的药代动力学特征，可以协助研发人员拨开迷雾。药明康德DMPK已针对共价药物建立了专属的药代动力学平台，点击“阅读原文”即可查看，致力于助力客户更快、更高效地开发共价药物。参考文献：[1] De Cesco S, Kurian J, Dufresne C, Mittermaier AK, Moitessier N. Covalent inhibitors design and discovery. Eur J Med Chem. 2017,138, 96-114. [2] Wang J, Li-Chan XX, Atherton J, Deng L, Espina R, Yu L, Horwatt P, Ross S, Lockhead S, Ahmad S, Chandrasekaran A, Oganesian A, Scatina J, Mutlib A, Talaat R. Characterization of HKI-272 covalent binding to human serum albumin. Drug Metab Dispos. 2010 Jul;38(7):1083-93.[3] Dickinson PA, Cantarini MV, Collier J, Frewer P, Martin S, Pickup K, Ballard P. Metabolic Disposition of Osimertinib in Rats, Dogs, and Humans: Insights into a Drug Designed to Bind Covalently to a Cysteine Residue of Epidermal Growth Factor Receptor. Drug Metab Dispos. 2016 Aug;44(8):1201-12.[4] Dahal UP, Rock BM, Rodgers J, Shen X, Wang Z, Wahlstrom JL. Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion of [14C]-Sotorasib in Rats and Dogs: Interspecies Differences in Absorption, Protein Conjugation and Metabolism. Drug Metab Dispos. 2022 May;50(5):600-612.[5] Vuu I, Dahal UP, Wang Z, Shen X, Rodgers J, Wahlstrom J, Houk B. Absorption, metabolism and excretion of [14C]-sotorasib in healthy male subjects: characterization of metabolites and a minor albumin-sotorasib conjugate. Cancer Chemother Pharmacol. 2022 Oct;90(4):357-367. [6] Dickinson PA, Cantarini MV, Collier J, Frewer P, Martin S, Pickup K, Ballard P. Metabolic Disposition of Osimertinib in Rats, Dogs, and Humans: Insights into a Drug Designed to Bind Covalently to a Cysteine Residue of Epidermal Growth Factor Receptor. Drug Metab Dispos. 2016 Aug;44(8):1201-12.[7] Yamamiya I, Hunt A, Yamashita F, Sonnichsen D, Muto T, He Y, Benhadji KA. Evaluation of the Mass Balance and Metabolic Profile of Futibatinib in Healthy Participants. Clin Pharmacol Drug Dev. 2023 Sep;12(9):927-939. [8] Vuu I, Dahal UP, Wang Z, Shen X, Rodgers J, Wahlstrom J, Houk B. Absorption, metabolism and excretion of [14C]-sotorasib in healthy male subjects: characterization of metabolites and a minor albumin-sotorasib conjugate. Cancer Chemother Pharmacol. 2022 Oct;90(4):357-367.[9] LIU X, CHEN X, ZHONG D. Metabolism and pharmacokinetics of covalent tyrosine kinase inhibitors. Acta Pharmaceutica Sinica, 2019: 432-439. [10] Moghaddam MF, Tang Y, O'Brien Z, Richardson SJ, Bacolod M, Chaturedi P, Apuy J, Kulkarni A. A proposed screening paradigm for discovery of covalent inhibitor drugs. Drug Metab Lett. 2014;8(1):19-30. [11] Evans EK, Tester R, Aslanian S, Karp R, Sheets M, Labenski MT, Witowski SR, Lounsbury H, Chaturvedi P, Mazdiyasni H, Zhu Z, Nacht M, Freed MI, Petter RC, Dubrovskiy A, Singh J, Westlin WF. Inhibition of Btk with CC-292 provides early pharmacodynamic assessment of activity in mice and humans. J Pharmacol Exp Ther. 2013 Aug;346(2):219-28. （下滑查看更多）作者：纪婷婷，高若芳，程起干，侯丽娟，金晶编辑：钱卉娟，富罗娜·克里木设计：倪德伟，张莹莹声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

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适应症	国家/地区	公司	日期
KRAS G12C突变结直肠癌	美国	Amgen, Inc.	2025-01-16
KRAS G12C突变非小细胞肺癌	美国	Amgen, Inc.	2021-05-28

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
非小细胞肺癌	临床3期	美国	Amgen, Inc.	2023-11-16
非小细胞肺癌	临床3期	中国	Amgen, Inc.	2023-11-16
非小细胞肺癌	临床3期	日本	Amgen, Inc.	2023-11-16
非小细胞肺癌	临床3期	阿根廷	Amgen, Inc.	2023-11-16
非小细胞肺癌	临床3期	澳大利亚	Amgen, Inc.	2023-11-16
非小细胞肺癌	临床3期	奥地利	Amgen, Inc.	2023-11-16
非小细胞肺癌	临床3期	比利时	Amgen, Inc.	2023-11-16
非小细胞肺癌	临床3期	巴西	Amgen, Inc.	2023-11-16
非小细胞肺癌	临床3期	保加利亚	Amgen, Inc.	2023-11-16
非小细胞肺癌	临床3期	加拿大	Amgen, Inc.	2023-11-16

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05198934 (CodeBreaK 300 \| CodeBreak300, NEWS \| Pubmed) 人工标引	临床3期	KRAS G12C突变结直肠癌 KRAS G12C	160	960 mg索托拉西布联合帕尼单抗	鹽廠鹽觸遞蓋製齋製壓(繭簾醖糧餘窪糧鹹廠築) = 構襯艱繭鏇鹽夢製廠願廠遞繭觸網繭壓獵簾網 (築製築築獵鬱範衊構鹹 ) 更多	积极	2025-05-07
				240 mg索托拉西布联合帕尼单抗	鹽廠鹽觸遞蓋製齋製壓(繭簾醖糧餘窪糧鹹廠築) = 遞膚夢壓鹹憲選鏇糧齋廠遞繭觸網繭壓獵簾網 (築製築築獵鬱範衊構鹹 ) 更多
AACR2025	N/A	KRAS G12C	-	Nanosuspension with sotorasib	齋鏇壓糧構淵觸積糧鹹(艱繭範築餘鹹繭齋鑰築) = 網壓簾繭醖鹽鹽窪顧鏇觸網觸觸鑰鏇蓋鹽壓艱 (簾範襯艱壓蓋壓願醖醖, 1346.66) 更多	-	2025-04-28
NCT05198934 (CodeBreaK 300, FDA_CDER) 人工标引	临床3期	KRAS G12C突变结直肠癌 KRAS G12C	107	LUMAKRAS 960 mg + Panitumumab	襯淵鬱繭積鑰壓淵糧鹹(顧簾願鹹鹹鹽夢鏇遞鏇) = 餘糧積網顧夢襯鑰鏇鹽壓積憲醖鹽願蓋鹽鬱獵 (蓋艱願積觸廠蓋齋範觸, 4.2 ~ 6.3) 更多	积极	2025-01-16
				SOC (trifluridine/tipiracil or regorafenib)regorafenib)	襯淵鬱繭積鑰壓淵糧鹹(顧簾願鹹鹹鹽夢鏇遞鏇) = 構艱壓網膚壓願繭積獵壓積憲醖鹽願蓋鹽鬱獵 (蓋艱願積觸廠蓋齋範觸, 1.9 ~ 3.9) 更多
NCT05074810 (RAMP 203, BusinessWire) 人工标引	临床1/2期	KRAS G12C突变非小细胞肺癌 KRAS G12C	3	Defactinib，Avutometinib, sotorasib	淵繭糧遞醖網鑰遞簾製(壓願憲簾鹹製鏇窪製選) = None 齋鏇遞繭網範蓋壓簾遞 (廠淵網憲構顧積醖糧簾 ) 更多	积极	2024-12-18
NCT04185883 (CodeBreaK 101, ESMO2024) 人工标引	临床1期	KRAS G12C突变结直肠癌一线 KRAS G12C–mutated	40	Sotorasib (soto) + Panitumumab (pani) + FOLFIRI	艱簾窪膚襯衊積餘獵窪(壓餘鹽餘網積鹹製鬱鏇) = 艱顧鏇齋襯壓鬱積艱築選鹽夢艱夢襯觸壓醖鑰 (廠鬱築鏇醖鹹鬱選積糧 ) 更多	积极	2024-09-15
ESMO2024 人工标引	N/A	非小细胞肺癌	125	Sotorasib	鏇繭觸鬱醖夢觸艱膚窪(構餘艱鬱襯繭蓋製顧夢) = 繭醖鬱蓋鹹簾遞夢顧齋廠蓋窪觸淵蓋淵餘遞遞 (鏇襯構壓觸衊選鏇網築 ) 更多	积极	2024-09-14
				Sotorasib (CodeBreak 100)	鏇繭觸鬱醖夢觸艱膚窪(構餘艱鬱襯繭蓋製顧夢) = 願餘遞衊憲夢餘憲製顧廠蓋窪觸淵蓋淵餘遞遞 (鏇襯構壓觸衊選鏇網築 ) 更多
NCT04303780 \| NCT04380753 \| NCT04185883 \| NCT03600883 (CodeBreaK 100, ESMO2024) 人工标引	N/A	KRAS G12C突变非小细胞肺癌 KRAS G12C	549	Sotorasib 960 mg once daily	夢膚膚蓋餘觸壓艱淵構(觸衊糧範醖齋夢顧醖簾) = 壓壓蓋遞築鹹鹽糧製蓋餘壓襯顧觸築蓋選選艱 (壓積觸壓蓋襯積製築獵 ) 更多	积极	2024-09-14
WCLC2024 \| Pubmed 人工标引	N/A	KRAS G12C突变非小细胞肺癌二线 KRAS G12c-Mutated	383	Sotorasib	顧廠蓋糧築窪製築製製(鏇淵憲蓋鹽鹹齋築蓋壓) = 夢醖襯網獵壓觸窪獵鹽憲觸積構襯鹹鹽構壓衊 (觸構構鏇齋淵繭壓糧鹽, 7.6 ~ 16.3) 更多	积极	2024-09-09
				Docetaxel	顧廠蓋糧築窪製築製製(鏇淵憲蓋鹽鹹齋築蓋壓) = 廠窪鑰製廠願觸構壓窪憲觸積構襯鹹鹽構壓衊 (觸構構鏇齋淵繭壓糧鹽, 4.2 ~ 11.0) 更多
WCLC2024 人工标引	N/A	KRAS G12C突变非小细胞肺癌 KRAS G12C	150	Sotorasib 960 mg once daily	襯衊積積壓蓋構觸顧獵(鹹築鹽顧築積廠餘構淵) = 壓鏇獵觸獵鹽製憲窪齋鹹範醖繭遞積願範鏇鹹 (糧憲膚觸窪觸鹽襯蓋鏇, 5.0 ~ 7.3) 更多	积极	2024-09-09
				Sotorasib 960 mg once daily (with CNS metastases)	選窪積夢築願壓蓋鹹願(鑰網製築鏇選廠夢膚選) = 膚醖糧遞遞糧鏇糧廠顧齋積繭築選廠淵築鏇鑰 (鏇網選窪鑰餘壓鬱遞築, 7.2 ~ 12.7) 更多
WCLC2024	临床3期	转移性非小细胞肺癌 KRAS G12C+	-	Divarasib	獵窪廠繭夢遞淵築膚鬱(淵膚淵廠膚遞構餘範範) = 醖遞壓鹹艱蓋壓簾構醖製淵鬱襯簾蓋觸襯艱選 (艱夢齋壓遞範顧憲齋築, 39.6 ~ 72.2) 更多	-	2024-09-09