Sotorasib

点上方蓝字“ioncology”关注我们，然后点右上角“…”菜单，选择“设为星标”ELCC 2025 微专辑扫描二维码可查看更多内容2025年欧洲肺癌大会(ELCC)于2025年3月26日至29日在法国巴黎举行，本次会议公布了众多对临床诊疗决策有重要参考意义的临床试验结果。《肿瘤瞭望》精选与临床医生关系密切的口头汇报进行编译，为临床医生的诊疗决策提供依据。Adagrasib联合帕博利珠单抗一线治疗携带KRAS G12C突变且PD-L1≥50%的晚期非小细胞肺癌患者的疗效及安全性：II期KRYSTAL-7研究研究背景对于携带KRAS G12C突变且PD-L1≥50%的患者，II期KRYSTAL-7研究展示了KRAS G12C抑制剂联合帕博利珠单抗的抗肿瘤活性，本研究报道了更新后的随访数据。研究方法该研究中，符合入组标准的患者接受一线Adagrasib 400 mg，口服，每日两次联合帕博利珠单抗200 mg，静脉，每三周一次的治疗，主要研究终点为研究者评估的ORR，次要研究终点包括DOR、PFS、OS安全性。研究结果至2024年8月23日，共计149例患者入组，在54例PD-L1≥50%的患者中，ORR为59.3%，中位DOR为26.3个月，中位PFS为27.7个月，18个月PFS率为50.7%，中位OS未达到，18个月OS率为62.4%。在149例患者中，治疗相关不良反应发生率为94.6%，3度以上治疗相关不良反应发生率为68.4%。3例患者出现5度治疗相关不良反应，包括2例为肺炎，1例肺纤维化。最常见的任何级别治疗相关不良反应包括：恶心55.7%，腹泻47.0%，转氨酶升高39.6%，因治疗相关不良反应而导致Adagrasib和帕博利珠单抗治疗终止的比例分别为13.4%和23.5%。研究结论经过更长的随访时间后，一线Adagrasib联合帕博利珠单抗展示了持久的抗肿瘤活性，安全性可管理。在这部分患者中，旨在比较一线Adagrasib联合帕博利珠单抗或帕博利珠单抗单药的III期临床研究正在进行中。RMC-6236在RAS突变非小细胞肺癌患者中的安全性及抗肿瘤活性研究背景经治非小细胞肺癌患者的后线治疗存在较大的未满足的临床需求，文献报道的中位OS时间＜1年，RAS基因突变是较常见的非小细胞肺癌患者的驱动突变，RMC-6236是一款口服RAS抑制剂，研究报道了该药在RAS突变非小细胞肺癌患者中的I期临床研究数据。研究方法携带RAS基因突变的晚期实体瘤患者，纳入剂量爬坡，剂量为120~300 mg。在非小细胞肺癌患者中，200 mg，每日一次是后续推荐的给药剂量。安全性报道了给予120~220 mg的73例患者的数据，临床活性报道了接受120 mg-220 mg剂量治疗的患者的活性。研究结果患者中位治疗线数为2线，81%的患者PS评分1分。任何级别发生率≥20%的治疗相关不良反应包括：皮疹90%，腹泻63%，恶心49%，呕吐40%，胃肠粘膜炎34%，3度以上皮疹发生率为7%，没有出现4度及5度治疗相关不良反应，因治疗相关不良反应而导致剂量修订的患者占比为41%，4%的患者因不良反应而导致治疗永久终止。中位治疗强度为88%，ORR为38%，中位DOR和中位PFS分别为15.5个月和9.8个月，中位OS为17.7个月。研究结论RM-6236 120~220 mg，口服，每日一次治疗携带RAS突变的非小细胞肺癌患者展示了良好的抗肿瘤活性以及持久的响应和可管理的安全性。这项数据支持以多西他赛为对照组的III期临床研究开展。氟泽雷塞联合西妥单抗在 KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌患者的疗效及安全性： KROCUS研究的疗效及安全性更新研究背景EGFR上游通路的激活被认为是导致KRAS抑制剂耐药的主要机制。KRAS G12C抑制剂与针对EGFR抗体的联合需要进一步探索。本研究报道了氟泽雷塞联合妥昔单抗的疗效及安全性。研究方法KROCUS研究是一项国际、多中心、单臂、II期临床研究，入组患者接受氟泽雷塞600 mg，口服，每日两次联合西妥昔单抗500 mg/m2，每两周一次的治疗。主要研究终点为研究者评估的ORR，其他研究终点包括安全性、DCR、DOR、PFS和OS等。研究结果共计47例患者纳入分析，中位随访时间12.8个月，中位PFS为12.5个月，中位DOR和OS均为未达到，ORR为80.8%，57.8%的患者瘤体缩小超过50%，有脑转移的患者ORR为71.4%，不同PD-L1表达水平的患者获益都有获益，＜1%、1~49%和≥50%的患者，ORR分别为57.1%、62.5%和75%。免疫组化染色并未观察到EGFR蛋白表达水平与响应之间的关系。 STK-11(62.5% vs. 69.4%)或KEAP-11(66.7% vs. 68.3%)是否共突变的患者均观察到了响应，联合治疗展示了良好的安全性及耐受性，分别有6.4%和29.8%的患者因不良反应而导致治疗永久终止以及治疗中断。最常见的治疗相关不良反应为皮疹53.2%(3度2.1%)。研究结论氟泽雷塞联合西妥昔单抗一线治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者展示了持久的抗肿瘤活性，提供了一个免化疗的治疗选择。以帕博利珠珠单抗联合化疗作为对照组的III期临床研究正在计划中。小结及思考KRAS突变是较早发现的驱动基因突变，由于其特殊的蛋白结构，该靶点的成药一直存在很大困难，导致这部分患者的治疗选择按照突变阴性的患者进行。Sotorasib和Adagrasib为患者提供了靶向治疗选择。但两款药物的注册性关键研究均是II期、单臂研究，且为附条件获得二线治疗适应症。在与多西他赛的头对头研究中，两款靶向治疗药仅展示了轻微获益，一线单药治疗恐难以击败当前的标准治疗选择——化疗联合免疫，因此，如何将这一治疗选择推广至更加广泛的一线人群非常重要。目前已经有了几种策略：第一：与传统的细胞毒类药物联合。这是最常见也是最容易想到的联合治疗方式。近期，JTO杂志发表了一项单臂、II期临床研究，探索了对于携带KRAS G12C突变的患者，一线接受Sotorasib联合含铂双药治疗的疗效及安全性。研究纳入30例患者，27例纳入疗效分析，ORR为88.9%，展示了良好的抗肿瘤活性，DCR为92.6%，中位PFS为6.6个月，12个月PFS率41.0%，全组患者中位OS为20.6个月，12个月OS率为66.7%。第二，与EGFR单克隆抗体联合。以本届ELCC公布的KROCUS研究为代表。从间接比较的数据看，该治疗策略无论是疗效还是安全性，似乎优于与化疗联合。第三、新型RAS抑制剂的研发。KRAS G12C有两种状态——与与GTP结合的激活状态和与GDP结合的失活状态。Sotorasib和Adagrasib、同类的Divarasib，只能结合失活状态的KRAS G12C突变，且耐药发生迅速。新一代的RAS抑制剂，如BBO-8520，无论KRAS G12C处于激活状态还是失活状态，都可以有效结合。目前，在肺癌中的I期临床研究ONKORAS-101已经开启。当前，除KRAS G12C抑制剂外，G12D抑制剂以及泛KRAS抑制剂均在研发，靶向蛋白水解技术同样有涉及。有望为患者的治疗带来新的选择。《肿瘤瞭望》在ELCC现场报道（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

点上方蓝字“ioncology”关注我们，然后点右上角“…”菜单，选择“设为星标”ELCC 2025 微专辑扫描二维码可查看更多内容在2025年欧洲肺癌大会（ELCC）会议上，古斯塔夫鲁西研究所Benjamin Besse教授作报告《少即是多：患者管理和临床试验中的降级策略》，强调尽管药物降级策略仍在积极探索中，但其临床应用面临研究资金不足等挑战。Benjamin Besse古斯塔夫鲁西研究所（法国）药物降级策略的提出主要是为了减轻不必要的毒性、减少反复就诊的不便以及降低治疗成本。这一理念在免疫治疗领域被大力推广，尤其是针对PD-1/PD-L1检查点抑制剂类药物——得益于其较长的半衰期和靶点饱和特性，可以一定程度地灵活采用低于推荐剂量的方案进行治疗。目前针对这类药物的降级治疗策略主要遵循三大路径。首先是通过缩短治疗周期实现降级。对于肺癌患者，PD-1/PD-L1抑制剂说明书建议至少持续治疗2年，后续是否继续治疗由临床医生决定。但近期回顾性研究表明，超过2年的持续治疗并未带来显著获益（JAMA Oncol. 2023;9:1075–1082; Lancet Reg Health Eur. 2024:43:100970）。目前DIAL试验（NCT05255302）正在探索更短治疗周期是否与2年治疗疗效相似：接受6个月免疫/化疗联合治疗未进展的患者将被随机分为继续治疗至2年组和停药组（后续进展患者可进行免疫治疗再挑战）。第二种降级策略是延长给药间隔。法国PULSE试验正在对比帕博利珠单抗200mg每3周（现行标准）与每6周给药方案（ESMO Open. 2024;9(Suppl 3)102685）。英国REFINE-Lung研究（NCT05085028）更是将给药间隔延长至18周。第三种具有前景的降级策略是采用低于推荐剂量的给药策略。纳武利尤单抗在黑色素瘤中的早期研究显示，3mg/kg剂量方案（进入临床研发的剂量）与0.1mg/kg低剂量方案在疗效上差异甚微。近期印度头颈癌研究证实，二线化疗联合低剂量纳武利尤单抗（20 mg）较单纯化疗显著改善生存，提示在费用受限不能使用推荐剂量的情况下，低剂量免疫治疗可能具有应用价值（J Clin Oncol. 2023;41:222–232）。需注意的是，这种成本节约优势仅适用于药物价格与剂量成正比的药品。需要特别强调的是，降级试验必须建立在坚实的生物学研究证据基础之上，并充分考虑不同抗癌药物的特性。例如CTLA-4抑制剂的疗效和毒性与剂量密切相关，贸然降级存在风险。而针对KRAS突变肺癌的研究显示，sotorasib 240mg剂量的疗效显著劣于获批的960mg标准剂量（Eur J Cancer. 2024:208:114204）。在BRAF突变黑色素瘤试验中，达拉非尼联合曲美替尼的间歇给药策略（旨在延缓耐药）反而导致生存劣于持续给药方案（Eur J Cancer. 2024:196:113455）。其他降低靶向药物毒性的潜在策略包括开发无化疗方案，开发在不良反应发生前进行预防性管理的策略。降级治疗策略：调整治疗的持续时间、间隔时间和剂量[1]如何推动降级治疗领域发展？首先需寻找可识别适合降级治疗的患者群体的生物标志物。其次应加大研究投入，鼓励降级治疗试验的投资，因为降级试验成功后的后续治疗可降低成本，从而覆盖研究费用。最后需将剂量调整证据纳入监管文件，确保临床医生能够基于循证医学实施降级策略。各利益相关方的通力合作将是成功的关键。参考文献：Besse B. Less is more: De-escalation strategies in patient management and clinical trials. European Lung Cancer Congress 2025《肿瘤瞭望》在ELCC现场报道（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。