A Rollover Study of Sotorasib With or Without Panitumumab for the Treatment of Cancer Subjects With KRAS p.G12C Mutation Previously Treated in an Amgen-Sponsored Study

The primary objective of the study is to evaluate the safety and tolerability of the continuation of sotorasib with or without panitumumab and/or other anti-cancer therapies in participants continuing to derive benefit in Amgen-sponsored protocols.

开始日期2025-10-20

申办/合作机构

Amgen, Inc.

NCT07012031

/ Not yet recruiting临床1/2期IIT

A Phase I/II Study Evaluating the Safety, Tolerability, and Efficacy of Sotorasib Plus Trastuzumab Deruxtecan in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer With a KRASG12C Mutation

This phase I/II trial tests the safety, side effects and best dose of sotorasib with trastuzumab deruxtecan and how well the combination works in treating patients with KRAS G12C mutated non-small cell lung cancer that has spread to nearby tissues or lymph nodes (locally advanced) or that has spread from where it first started (primary site) to other places in the body (metastatic). Sotorasib blocks a protein made by the mutated KRAS gene (KRAS p.G12C), which may help keep tumor cells from growing and may kill them. It is a type of targeted therapy. Trastuzumab deruxtecan is in a class of medications called antibody-drug conjugates. It is composed of a monoclonal antibody, called trastuzumab, linked to a chemotherapy drug, called deruxtecan. Trastuzumab attaches to HER2 positive tumor cells in a targeted way and delivers deruxtecan to kill them. Giving sotorasib in combination with trastuzumab deruxtecan may be safe, tolerable, and/or effective in treating patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer with a KRAS G12C mutation.

开始日期2025-09-30

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT07124884

/ Not yet recruiting临床2期IIT

COLOSOTO: Single-arm Phase II Study Evaluating 5-fluorouracil Plus Panitumumab (Anti-EGFR) and Sotorasib (KRAS G12C Inhibitor) in First-line Treatment of Patients Non-eligible for a Doublet/Triplet Chemotherapy With Advanced Unresectab

5-fluorouracil (5-FU) is a standard of care in frail/elderly patients with an unresectable colorectal adenocarcinoma (CRC) in first-line setting. Panitumumab plus Sotorasib are promising in advanced line in KRAS G12C mutated CRC. In this study, We assess the safety and efficacy of 5FU combination with Panitumumab and Sotorasib as first-line treatment in frail/elderly patients with unresectable KRAS G12C mutated CRC

开始日期2025-08-31

申办/合作机构

Fédération Francophone de la Cancérologie Digestive

[+1]

100 项与索托拉西布相关的临床结果

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100 项与索托拉西布相关的专利（医药）

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2025-12-01·CANCER CHEMOTHERAPY AND PHARMACOLOGY

Evolution of computational techniques against various KRAS mutants in search for therapeutic drugs: a review article

Review

作者: Subramaniyan, Vetriselvan ; Ogaly, Hanan A ; Mehmood, Ayesha ; Khalid, Asaad ; Wadood, Abdul ; Hakami, Mohammed Ageeli

KRAS was (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog) revealed as an important target in current therapeutic cancer research because alteration of RAS (rat sarcoma viral oncogene homolog) protein has a critical role in malignant modification, tumor angiogenesis, and metastasis. For cancer treatment, designing competitive inhibitors for this attractive target was difficult. Nevertheless, computational investigations of the protein's dynamic behavior displayed the existence of temporary pockets that could be used to design allosteric inhibitors. The last decade witnessed intensive efforts to discover KRAS inhibitors. In 2021, the first KRAS G12C covalent inhibitor, AMG 510, received FDA (Food and drug administration) approval as an anticancer medication that paved the path for future treatment strategies against this target. Computer-aided drug designing discovery has long been used in drug development research targeting different KRAS mutants. In this review, the major breakthroughs in computational methods adapted to discover novel compounds for different mutations have been discussed. Undoubtedly, virtual screening and molecular dynamic (MD) simulation and molecular docking are the most considered approach, producing hits that can be employed in subsequent refinements. After comprehensive analysis, Afatinib and Quercetin were computationally identified as hits in different publications. Several authors conducted covalent docking studies with acryl amide warheads groups containing inhibitors. Future studies are needed to demonstrate their true potential. In-depth studies focusing on various allosteric pockets demonstrate that the switch I/II pocket is a suitable site for drug designing. In addition, machine learning and deep learning based approaches provide new insights for developing anti-KRAS drugs. We believe that this review provides extensive information to researchers globally and encourages further development in this particular area of research.

2025-12-01·CURRENT MEDICINAL CHEMISTRY

Analysis of Pan-Specific Inhibitors of Oncogenic Mutant Forms of KRAS GTPase

Article

作者: Eliseev, Ilya A. ; Chernyshov, Vladimir V. ; Ivanov, Roman A. ; Shumakova, Valentina S. ; Balakin, Konstantin V. ; Shkil, Dmitrii O.

The KRAS protein is one of the key targets in cancer therapy. The clinical application of covalent KRAS inhibitors (sotorasib, adagrasib) is limited to the treatment of only certain KRASG12C-mediated types of cancer. In addition, using covalent inhibitors has several drawbacks, the main ones being limited to specific mutations (e.g., G12C) and the potential development of mutagenic resistance in tumors. Recently, the first representatives of a new class of allosteric inhibitors, termed pan-KRAS, have been discovered and studied due to their activity against multiple mutant forms of the KRAS protein. The development of pan-KRAS inhibitors represents a promising new direction in the therapeutic approach to treating KRAS-mediated cancers. The possibility to target multiple mutant forms of KRAS will significantly enlarge the number of patients that benefit from the therapy and reduce the likelihood of mutagenic resistance in tumors. This study reviews patents published between 2022 and 2024 that present new pan-specific KRAS inhibitors. The consideration of 28 patents included descriptions of the structures of the presented molecules, identification of the most active and selective examples of compounds, as well as results from structure-activity relationship (SAR) analyses for each sample. As a result of this work, some structural features of the most active examples of pan-KRAS inhibitors were identified.

2025-12-01·JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS

LC-MS/MS method development and validation for novel targeted anticancer therapies adagrasib, capmatinib, ensartinib, entrectinib, larotrectinib, lorlatinib, pralsetinib, selpercatinib and sotorasib

Article

作者: Beijnen, Jos H ; Meertens, Marinda ; Huitema, Alwin D R ; Rosing, Hilde ; de Vries, Niels ; de Jong, L Daniëlle

A reversed-phase liquid chromatography-tandem mass spectrometry method was developed and validated for quantifying nine novel oral targeted anticancer agents mainly indicated for non-small cell lung cancer: adagrasib, capmatinib, ensartinib, entrectinib, larotrectinib, lorlatinib, pralsetinib, selpercatinib and sotorasib in human plasma for therapeutic drug monitoring. Chromatographic separation used an Acquity BEH C18 column with step gradient of 0.1 % formic acid in water and acetonitrile-methanol (50:50, v/v), at a 0.5 mL/min flow rate. Plasma samples were pretreated via precipitation with acetonitrile and diluted in 0.1 % formic acid in water. The reversed-phase chromatography was coupled with tandem mass spectrometry in positive ion mode. The assay was successfully validated over the following ranges: 100 - 10,000 ng/mL for adagrasib, capmatinib, entrectinib, pralsetinib, selpercatinib; 50 - 50,000 ng/mL for ensartinib; 10 - 1000 ng/mL for larotrectinib, lorlatinib; and 10 - 10,000 ng/mL for sotorasib. Accuracy and precision met the predefined criteria. Stability tests confirmed that all analytes were stable in plasma for up to 157 days at -20°C except for entrectinib, which was stable for 35 days at -20°C. At room temperature, the analytes were at least stable in plasma for 7 days, however, for adagrasib, entrectinib and sotorasib, stability for up to 3 days could be demonstrated. We recommend sending these samples on dry ice or refrigerated. After the validation, 74 plasma samples were measured in the application phase and all results but one fell within the validated ranges. This assay allows simultaneous quantification of nine novel targeted therapies and supports therapeutic drug monitoring.

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项与索托拉西布相关的新闻（医药）

2025-09-19

·抗体圈

癌王biotech，劲方医药今日港股上市

9月19日，劲方医药（02595.HK）正式港股上市。日前，劲方医药公布配发结果，每股定价20.39港元，共发行8924万股股份，募资约18.2亿港元。其中，基石投资者认购总额达1亿美元（约7.8亿港元），创2022年以来港股18A生物科技股新高。在生物医药的资本热潮与冷静期之间，市场见证了太多“明星靶点”的蜂拥而上与泡沫散去。当下的港股18A板块，早已不是一个仅凭动人故事就能赢得青睐的舞台，投资者变得前所未有的审慎与专业，他们追寻的是真正具备临床价值、拥有清晰商业化路径和强大执行能力的“价值派”选手。在这样的大背景下，劲方医药的上市，显得尤为特殊和值得深思。它并非资本泡沫最顶峰时的产物，其发展路径呈现出一种难得的稳健与专注。从国内首个KRAS G12C抑制剂，到其管线中“稳健基石”与“前沿探索”的精妙平衡，劲方医药为行业呈现了一个穿越周期的样本：如何在喧嚣中保持定力，如何将科学的洞见转化为切实的临床价值，以及如何为一家Biotech的未来构建坚实的商业地基。 01 从“不可成药”到“商业基石” 公开资料显示，劲方医药成立于2017年，专注于肿瘤以及免疫类疾病领域的新治疗方案开发。自成立以来，劲方医药完成了多轮融资，累计融资额达14.21亿元，投后估值从天使轮的1.8亿元增长至C+轮的31.2亿元，显示出市场对其研发实力和未来发展的高度认可。评价一家Biotech的价值，首当其冲的是其核心产品。KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞作为劲方医药的核心产品为其拉开序章。 KRAS是RAS基因家族常见的突变基因之一，负责细胞生长、分化、增殖和生存信号通路的调控。在KRAS基因突变中，G12D、G12V、G12C突变型占比相对较高。 KRAS靶点，曾是肿瘤学界长达40年的“圣杯”，因其蛋白结构光滑、亲和力口袋难以寻找，一度被认为是“不可成药”的代名词。随着安进的Sotorasib作为全球首款KRAS G12C抑制剂，于2021年获批上市，点燃了全球针对KRAS靶点的研发竞赛。在这场竞赛中，速度和质量就是生命线。氟泽雷塞为劲方医药管线中首个国内上市获批产品，也是国内首个、全球第三个上市的KRAS G12C抑制剂，曾获得国家药品监督管理局优先审评及两项突破性疗法资格认定。在创新药的赛场上，尤其是在竞争激烈的热门靶点上，氟泽雷塞抢下的这个国内“首发”位置，为其构建了宝贵的时间窗口和先发优势，这本身就是一道难以逾越的护城河。作为一款高效口服KRAS G12C小分子抑制剂，氟泽雷塞通过共价不可逆修饰KRAS G12C蛋白突变体半胱氨酸残基，抑制该蛋白介导的GTP/GDP交换从而下调KRAS蛋白活化水平。此外，氟泽雷塞抑制KRAS蛋白后可进而抑制下游信号传导通路，诱导肿瘤细胞凋亡及细胞周期阻滞，达到抗肿瘤效果。可以说，氟泽雷塞是劲方医药管线中的“压舱石”，它的存在，让其未来发展拥有了更强的确定性和更广阔的想象空间。 02 管线的“建筑美学” 如果说氟泽雷塞是劲方医药稳健的“地基”，那么其精心布局的后续管线，则展现了其对未来的深刻洞察和构建“摩天大楼”的雄心。这条管线并非热门靶点的简单堆砌，而是体现了一种“基石+前沿”的建筑美学。劲方医药围绕核心优势，深耕肿瘤与免疫类疾病领域。这也是全球创新药市场最大、也最具潜力的赛道。这种聚焦，使得其能够在该领域内建立深厚的行业理解，并探索管线的协同效应，形成专业壁垒。产品管线，来源：劲方医药官网在产品布局上，劲方医药以氟泽雷塞（GFH925、KRAS G12C）、GFH375（KRAS G12D）、GFH009（CDK9）等为代表，这些靶点在肿瘤治疗领域均具有重要地位，拥有一定的市场潜力。它们是公司发展的“稳定器”，旨在解决明确的临床痛点，并有望成为同类最佳或差异化的竞争者。这类产品的成功率相对更高，商业路径更为清晰，是其价值的基本盘。其中，KRAS G12D突变型在KRAS突变中最为常见，主要出现在胰腺导管腺癌、结直肠癌、肺腺癌患者中，且多见于无吸烟史、PD-1抑制剂单药疗效不佳的人群。其中，胰腺导管腺癌（PDAC）患者出现KRAS G12D突变比例最高（约40%），长期缺乏有效靶向疗法、且患者五年生存率低于10%。依据今年ASCO年会快速口头报告，I期研究数据显示了GFH375的良好口服生物利用度、高选择性抑瘤活性，以及对PDAC、非小细胞肺癌（NSCLC）患者的优秀初步疗效。此外，FDA已授予GFH375快速通道资格认定，治疗局部晚期或转移性胰腺导管腺癌。同时在免疫领域布局了GFH312（RIPK1），RIPK1抑制剂凭借其独特的作用机制，在自身免疫、神经退行性、感染性疾病及癌症等领域均展现出显著的治疗潜力。随着临床试验的推进和新型抑制剂的研发，未来有望为多种难治性疾病提供更有效的治疗方案。这些探索型管线，决定了劲方医药未来可能达到的高度，是其长期价值和爆发力的源泉。更深一层看，劲方医药正在探索联合疗法，其核心产品氟泽雷塞（KRAS G12C抑制剂）与西妥昔单抗（EGFR单抗）联合用药，针对KRAS G12C突变型非小细胞肺癌患者的一线治疗方案已进入II期临床试验。这种联合疗法策略，有望克服单一疗法的耐药性，实现“1+1>2”的治疗效果。劲方医药近年来不断深化商业合作网络，已与信达生物、君实生物、默克、Verastem Oncology等多个境内外企业达成战略授权协议、或开展“全球新”临床合作并已取得积极进展。这些合作体现了劲方医药“产品+BD”双轮驱动的战略，通过授权合作快速回笼资金，同时借助合作伙伴的资源加速产品全球开发，覆盖KRAS抑制剂、双抗、泛RAS抑制剂等多个创新领域。 03 新篇已启，未来可期劲方医药以一款“破冰”式的产品，证明了自身的能力；以一条“稳健+前沿”的管线，构建了可持续的创新引擎，展现了穿越周期的智慧和韧性。诚然，前路依然充满挑战：氟泽雷塞将面临激烈的市场竞争，后续管线的临床开发和商业化仍有诸多不确定性。但对于一家真正致力于创新的企业而言，挑战与机遇永远并存。这不仅是一家Biotech的IPO，更是一个信号——中国的创新药产业，正在从“讲故事”的1.0时代，迈向“拼执行、看结果”的2.0时代。而劲方医药，正站在这个新时代的开篇。这位“价值派”创新者的序章已经足够精彩，其未来的篇章，更值得我们拭目以待。

突破性疗法优先审批申请上市IPO上市批准

2025-09-15

·药精通Bio

KRAS竞争格局整理

个人学习整理，所有信息均来源于网络，可能会存在疏漏KRAS是肿瘤学中最重要的致癌基因之一，长期以来被视为“不可成药”的靶点。2021年，安进的Sotorasib（AMG-510）获得FDA批准，打破了这一僵局，标志着KRAS靶向治疗元年的开启。目前，竞争焦点主要集中在G12C突变上，但针对其他突变（如G12D, G12V）和联合疗法的探索是未来的核心战场。赛道已从“从0到1”的验证，进入“从1到N”的优化与差异化竞争阶段，吸引了众多跨国药企和生物技术公司加入，竞争日趋激烈。靶点布局 1. KRAS G12C 生物学特征：第12位甘氨酸（Gly）被半胱氨酸（Cys）取代，创造了共价抑制剂的结合位点。主要见于肺癌、结直肠癌和部分胰腺癌。竞争格局：最成熟、最内卷的赛道，已有多款药物上市（安进、BMS、信达/劲方、益方、加科思），多家企业进入临床后期。 G12C赛道已从单药竞争转向联合疗法和前线治疗的竞争2. KRAS G12D 生物学特征：第12位甘氨酸（Gly）被天冬氨酸（Asp）取代。这是最常见的KRAS突变，尤其是胰腺导管腺癌（~40%）、结直肠癌（~13%）的主要驱动突变。由于不含半胱氨酸，无法用传统的共价策略靶向，开发难度更大。竞争格局：公认的“圣杯”，一旦攻克市场空间巨大。目前尚无药物上市，竞争处于早期但极其激烈。成功的G12D抑制剂有望彻底改变胰腺癌的治疗范式，成为比G12C抑制剂更大的重磅炸弹。3. Pan-KRAS 生物学特征：旨在开发一种药物覆盖多种甚至所有常见的KRAS突变体（如G12C, G12D, G12V, G13D等），同时避免影响野生型KRAS。竞争格局：下一代技术的终极竞争，是解决KRAS异质性和耐药性的潜在方案。RMC-6236/daraxonrasib是目前该领域的明星分子，是一种口服的三复合物抑制剂，可强效抑制G12X突变（包括D, C, V等），已在早期临床中在多种肿瘤（尤其是胰腺癌）中显示出令人振奋的活性。4. 关于Pan-KRAS和RAS(ON)概念的澄清 Pan-KRAS 像是一把万能钥匙，经过特殊设计，能打开许多种不同牌子的锁（各种KRAS突变），但它开锁的方式都是把锁芯拨回原始位置（锁定在OFF状态）。 RAS(ON) 抑制剂则像是一罐超级强力胶水。不管是什么牌子的锁（KRAS, NRAS, HRAS突变），只要它处于“打开”状态（ON状态），就把胶水喷进去，再把一个巨大的障碍物粘在锁眼里，让钥匙（效应蛋白）根本无法插进去转动，同时这个被胶水粘住的锁本身也会被管理员（细胞）当成垃圾扔掉（降解）。 RMC-6236 本质上是一个Pan-KRAS 抑制剂，但它实现“泛”抑制的机制，依赖于其能够靶向并抑制 RAS(ON) 信号通路的独特能力。简单来说：它的身份是Pan-KRAS，但其作用机制的核心是干扰RAS(ON)。适应症格局1. NSCLC 既治人群：G12C已具备稳定商业化基础美国：sotorasib（Lumakras/Lumykras，安进，2021获批）；adagrasib（Krazati，BMS/原Mirati，2022获批）中国：fulzerasib（GFH-925/IBI351，劲方/信达，2024-08获批）；garsorasib（D-1553，益方，2024-11获批）；Glecirasib (JAB-21822，加科思，2025-05获批) 一线：聚焦与PD-1/PD-L1或化疗联用（divarasib、olomorasib正推进）。2. mCRC 单药G12C疗效受限；与EGFR抗体联用成为主流与注册路径。美国：adagrasib+cetuximab，2024-06 获批；sotorasib+panitumumab，2025-01获批；divarasib+cetuximab早期ORR达到~62% 中国：尚无获批3. PDAC KRAS突变率高（~90%）； RAS(ON)与G12D抑制剂目前成为最活跃方向；daraxonrasib获BTD并入III期，媒体与学术均广泛关注其为PDAC带来的“首批可见的分子靶向希望”。典型公司与资产1. 安进（sotorasib）持续经营；mCRC联用获批（2025-01-16）；但NSCLC全部门类完全转正面临OS证据挑战。2. BMS/原Mirati（adagrasib） mCRC联用2024-06获批，与并购整合提速。3. 罗氏（divarasib） KRASCENDO III期推进；CRC联用数据领跑同类。4. 礼来（olomorasib/LY4066434） olomorasib 主要攻克一线NSCLC，联合K药用于一线治疗经 FDA 批准的检测方法确定为 PD-L1 表达 ≥ 50% 且 KRAS G12C 突变的不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者获得FDA突破性疗法认定； LY4066434是pan-KRAS，曾在AACR 2025会议上展示。 5. Revolution Medicines（RMC-6236 / RMC-9805） RMC-9805：通过选择性结合 KRAS G12D 的活性构象（RAS-GTP状态），阻断其与下游效应蛋白（如 RAF）结合，从而抑制 MAPK/ERK 信号通路。2025 年发表于 Science 的早期临床数据（I/II期）显示，在PDAC患者中取得了约30%的ORR，DCR超过 80%。 RMC-6236/daraxonrasib：是一种针对多种 KRAS 突变的“广谱RAS(ON)抑制剂”，已在 PDAC 显示出前所未有的疗效（ORR ~30%），并快速推进至 III期，被视为最有希望改变 KRAS 靶向治疗格局的药物之一。 6. 劲方/信达（fulzerasib/IBI351） 2024-08中国获批。7. 益方（garsorasib） 2024-11中国获批；CRC（±cetuximab）开放获取论文显示“可观活性+可管理安全”。8. 加科思/艾力斯（Glecirasib/JAB-21822） 2025年5月中国获批。竞争格局一览表 SOC for KRAS-Related NSCLC/mCRC/PDAC1. NSCLC1L SOC（无 KRAS 特异药物）免疫联合化疗（PD-1/PD-L1 抗体 + 铂类化疗）；如：Pembrolizumab+Carboplatin+PemetrexedPD-L1 高表达（TPS ≥ 50%）：免疫单药可选注意：KRAS 靶向药物尚未进入 1L SOC（但有多个III期在研：divarasib、olomorasib）2L SOC（KRAS G12C特异）KRAS G12C抑制剂单药：Sotorasib（Lumakras）；Adagrasib（Krazati），已获 FDA & EMA 批准，适用于既治 KRAS G12C NSCLC。2. mCRC1L SOC（无 KRAS 特异药物）化疗为 backbone：FOLFOX / FOLFIRI ± Bevacizumab；若 RAS 野生型且左半结肠 → 可用 Cetuximab / PanitumumabKRAS 突变患者：EGFR抗体无效，SOC 以化疗 ± 抗VEGF为主。2L SOC（KRAS G12C特异）KRAS G12C 抑制剂 + EGFR抗体：Adagrasib + Cetuximab（FDA加速批准2024-06）；Sotorasib + Panitumumab（FDA 批准2025-01）已成为 KRAS G12C 突变 mCRC 的标准方案。3. PDAC1L SOC（无 KRAS 特异药物）化疗方案：FOLFIRINOX；Gemcitabine + Nab-paclitaxelKRAS 靶向药物尚无获批。2L SOC（无 KRAS 特异药物）化疗为主：5-FU + 纳米白蛋白紫杉醇 / liposomal irinotecan探索中：RMC-6236（多 RAS 抑制剂，III期）；RMC-9805、MRTX1133（KRAS G12D 抑制剂，早期） SOC一览表总结 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 OTC2025论坛深度聚焦类器官与疾病建模、新药发现/研发、3D细胞培养、类器官培养及质控。OTC2026合作热线：王晨180 1628 8769

2025-09-13

·今日头条

重要里程碑！韩宝惠/钟华/季红斌团队等MEK+泛RTK抑制剂联合彻底切断肿瘤逃生路径，为KRAS突变非小细胞肺癌治疗提供全新选择

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症相关死亡的首要原因，其中约6%-33%的患者携带致癌基因KRAS突变。然而，由于KRAS蛋白结构特殊、缺乏传统药物结合位点，这类患者长期面临“无药可靶”的困境。2021年，针对KRAS G12C突变的靶向药（如索托拉西布）获批，为部分患者带来曙光，但占KRAS突变NSCLC绝大多数的非G12C亚型（如G12D、G12V、Q61H等）仍缺乏有效靶向治疗。 9月12日，上海交通大学医学院附属胸科医院韩宝惠&钟华、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心季红斌团队等发表于国际顶级期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy）的一项研究带来了突破性进展： MEK抑制剂曲美替尼与泛RTK抑制剂安罗替尼联合使用，可通过协同抑制MEK/RTK信号通路，显著延缓甚至逆转KRAS突变NSCLC的进展，尤其对非G12C亚型患者展现出高效疗效。这项从实验室到临床的转化研究，为全球约70%的KRAS突变NSCLC患者提供了全新治疗策略。 KRAS突变非小细胞肺癌中曲美替尼耐药的机制分析 KRAS突变NSCLC的治疗困局：单药耐药成拦路虎 KRAS突变非小细胞肺癌细胞对曲美替尼的自适应耐药归因于ERK/AKT信号通路和RTK信号通路的激活 KRAS是细胞内调控生长、分化的关键分子，其突变会导致蛋白持续激活，驱动下游MEK/ERK、PI3K/AKT等信号通路失控，促使肿瘤无限增殖。尽管MEK抑制剂（如曲美替尼）能直接阻断MEK/ERK通路，理论上可抑制肿瘤生长，但其单药治疗效果却十分有限——临床数据显示，MEK抑制剂单药治疗KRAS突变NSCLC的客观缓解率（ORR）仅12%-37%，且患者很快会出现自适应耐药：肿瘤细胞通过激活其他通路（如PI3K/AKT）或受体（如RTK）绕过药物抑制，导致肿瘤反弹。之前的研究发现，长期使用MEK抑制剂会导致多种RTK（如PDGFR、FGFR、c-KIT等）被反向激活，这些受体如同备用开关，重新激活下游信号通路，让肿瘤逃过一劫。要破解这一耐药难题，必须同时阻断MEK和这些备用开关。联合疗法的双保险：MEK抑制剂+泛RTK抑制剂联合MEK抑制剂与泛RTK抑制剂（曲美替尼+安罗替尼）可显著抑制KRAS突变非小细胞肺癌的进展基于这一机制，研究团队提出双通路抑制策略：使用MEK抑制剂曲美替尼阻断核心致癌通路，同时用泛RTK抑制剂安罗替尼覆盖多种可能被激活的RTK（如VEGFR、PDGFR、FGFR等），彻底切断肿瘤逃生路径。实验室研究显示，单用曲美替尼虽能短期抑制KRAS突变肿瘤细胞生长（72小时内细胞活力下降超50%），但10天后肿瘤细胞会通过激活RTK反扑，导致ERK和AKT通路重新活跃；而联合安罗替尼后，RTK被全面抑制，ERK和AKT通路的激活被永久封印，肿瘤细胞增殖、侵袭能力显著下降，甚至出现大量凋亡。在小鼠模型中，联合疗法的效果更为惊人：无论是KRAS G12C、G12D还是G12V突变的肿瘤，联合治疗后肿瘤体积持续缩小，部分肿瘤甚至完全消失，且未出现明显副作用（如体重下降）。 I期a阶段临床试验的疗效分析 I期b阶段临床试验的疗效分析临床验证：33例患者获益，疗效远超预期为验证这一策略的安全性和有效性，研究团队开展了多中心临床试验（NCT04967079），纳入33例携带非G12C KRAS突变的晚期NSCLC患者（包括G12D、G12V、Q61H等多种亚型）。关键结果亮点：推荐剂量明确： Ⅰa期试验确定曲美替尼（2mg/天）联合安罗替尼（8mg/天）为Ⅱ期推荐剂量（RP2D），此剂量下患者耐受性良好。疗效显著： Ⅰa期13例患者中，客观缓解率（ORR）达69.2%（9例部分缓解），疾病控制率（DCR）92%；Ⅰb期20例患者中，ORR仍保持65%（13例缓解），DCR高达100%，中位无进展生存期（PFS）延长至11.5个月，中位总生存期（OS）达15.5个月。覆盖广谱突变：无论是常见的G12D（ORR 80%）、G12V（ORR 50%），还是罕见的G12A、Q61H等突变，患者均能从中获益。安全性可控：治疗相关3级及以上不良反应（如皮疹、腹泻、高血压）发生率仅23%-35%，无4级或5级严重毒性。机制揭秘：MEK/RTK-IGFBP2信号环成关键 IGFBP2有助于MEK抑制剂（曲美替尼）与RTK抑制剂（安罗替尼）联合治疗的高抗肿瘤疗效为进一步阐明联合疗法的协同机制，研究团队深入分析了肿瘤微环境中的分子变化。他们发现，联合治疗后，肿瘤细胞中胰岛素样生长因子结合蛋白2（IGFBP2）的表达显著下降。 IGFBP2是一种促进肿瘤增殖的调控因子，其减少直接抑制了细胞周期相关基因（如CCND1、CCNE2）和致癌基因c-MYC的表达，从而釜底抽薪式地阻断肿瘤生长。这提示MEK/RTK通路与IGFBP2之间存在一个正反馈循环：MEK抑制会激活RTK，进而上调IGFBP2；而联合抑制MEK和RTK后，IGFBP2被抑制，形成恶性循环的断裂，最终抑制肿瘤。未来展望：从单靶到多靶，精准治疗再升级这是KRAS突变NSCLC治疗领域的重要里程碑事件。此前针对非G12C KRAS突变的靶向治疗几乎停滞不前，而这项研究通过双通路抑制策略，为这类患者提供了高效、安全的联合方案。尤其是临床试验中超过65%的客观缓解率和11.5个月的中位PFS，远超现有标准治疗（如化疗联合免疫治疗的ORR约20%-30%，PFS约4-6个月）。 KRAS突变的不可成药时代正在终结。从单靶点到多靶点，从单一通路到通路协同，正一步步揭开肿瘤耐药的面纱。这项研究不仅为患者带来了新希望，也为其他难治性癌种（如胰腺癌、结直肠癌）的KRAS突变治疗提供了参考。原文链接：https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41392-025-02382-w 【关于投稿】转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！微信号：zhuanhuayixue 热门推荐活动点击免费报名点击对应文字查看详情

临床结果申请上市

100 项与索托拉西布相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	索托拉西布	L01XE	DB15569

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
KRAS G12C突变结直肠癌	美国	Amgen, Inc.	2025-01-16
KRAS G12C突变非小细胞肺癌	美国	Amgen, Inc.	2021-05-28

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
非小细胞肺癌	临床3期	美国	Amgen, Inc.	2023-11-16
非小细胞肺癌	临床3期	中国	Amgen, Inc.	2023-11-16
非小细胞肺癌	临床3期	日本	Amgen, Inc.	2023-11-16
非小细胞肺癌	临床3期	阿根廷	Amgen, Inc.	2023-11-16
非小细胞肺癌	临床3期	澳大利亚	Amgen, Inc.	2023-11-16
非小细胞肺癌	临床3期	奥地利	Amgen, Inc.	2023-11-16
非小细胞肺癌	临床3期	比利时	Amgen, Inc.	2023-11-16
非小细胞肺癌	临床3期	巴西	Amgen, Inc.	2023-11-16
非小细胞肺癌	临床3期	保加利亚	Amgen, Inc.	2023-11-16
非小细胞肺癌	临床3期	加拿大	Amgen, Inc.	2023-11-16

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ACTRN12622000973718 (SHERLOCK, WCLC2025)	临床2期	鳞状细胞肺癌一线 KRAS G12C mutation	52	Sotorasib+Platinum containing dual drug chemotherapy+bevacizumab	顧襯願鑰壓窪鏇繭膚顧(膚齋糧製選餘襯齋衊餘) = 餘醖鏇鹹襯艱襯糧餘襯壓齋憲夢鹹衊簾衊構構 (蓋遞鏇網淵鏇築顧艱膚 ) 更多	积极	2025-09-08
				Sotorasib+Platinum containing dual drug chemotherapy+bevacizumab (PD-L1 ≥50%)	顧襯願鑰壓窪鏇繭膚顧(膚齋糧製選餘襯齋衊餘) = 窪網鹹願淵艱觸網齋範壓齋憲夢鹹衊簾衊構構 (蓋遞鏇網淵鏇築顧艱膚 ) 更多
NEWS 人工标引	临床2期	KRAS G12C突变非小细胞肺癌一线 KRAS G12C	-	Glecirasib	願淵艱選鹽獵憲淵衊艱(簾鬱鏇壓鑰鑰鬱網膚膚) = 襯製網顧鹽窪獵觸襯鬱餘齋鏇鹹艱夢觸網鹽鏇 (壓餘襯構觸夢齋蓋淵衊 ) 更多	积极	2025-07-16
				Sotorasib	願淵艱選鹽獵憲淵衊艱(簾鬱鏇壓鑰鑰鬱網膚膚) = 築顧獵簾鏇壓觸獵餘網餘齋鏇鹹艱夢觸網鹽鏇 (壓餘襯構觸夢齋蓋淵衊 ) 更多
NCT05198934 (CodeBreaK 300, ASCO2025)	临床3期	KRAS G12C突变结直肠癌 TP53 \| DNMT3A \| ERBB2 ... 更多	99	Sotorasib 960 mg-Panitumumab	憲餘鬱願遞網顧顧膚選(顧窪鏇鏇鑰糧構製遞觸) = 窪鏇夢憲夢艱餘鹽蓋夢膚襯蓋艱糧壓餘窪網選 (願鹽鏇襯鏇願窪糧廠網 )	积极	2025-05-30
				Sotorasib 240 mg-Panitumumab	憲餘鬱願遞網顧顧膚選(顧窪鏇鏇鑰糧構製遞觸) = 襯衊憲鑰築鑰壓製淵鑰膚襯蓋艱糧壓餘窪網選 (願鹽鏇襯鏇願窪糧廠網 )
NCT04625647 (S1900E, ASCO2025)	临床2期	复发性非鳞状非小细胞肺癌 \| KRAS G12C突变非鳞状非小细胞肺癌 \| 肺腺癌 TP53 \| STK11	118	sotorasib (TP53 CO-MUT)	築遞鑰鏇鏇糧築襯範醖(蓋構窪遞廠糧膚襯糧網) = 窪網壓鬱廠積蓋製淵顧簾鏇鹹網製積蓋觸顧鹽 (鹽願選齋遞廠製艱齋鬱, 23 ~ 47)	积极	2025-05-30
				sotorasib (STK11 CO-MUT)	築遞鑰鏇鏇糧築襯範醖(蓋構窪遞廠糧膚襯糧網) = 觸醖鏇鹽選鹽餘鹽選鑰簾鏇鹹網製積蓋觸顧鹽 (鹽願選齋遞廠製艱齋鬱, 4 ~ 28)
NCT05198934 (CodeBreaK 101, ASCO2025)	临床1期	转移性结直肠癌	40	Sotorasib plus Panitumumab plus FOLFIRI	餘壓簾醖鹽膚製繭顧窪(鹽願鬱網糧鬱鹽廠鹽鏇) = 簾衊觸鹹艱膚積選廠築齋遞簾夢鏇簾廠壓壓夢 (鬱襯衊顧餘築衊積憲積, 7.0 ~ 10.8) 更多	积极	2025-05-30
CodeBreaK100 and CodeBreaK200 (ASCO2025)	N/A	KRAS G12C突变非小细胞肺癌 KRAS G12C-mutated	4,510	Sotorasib 960 mg	憲廠網積窪淵窪鑰艱觸(膚選網廠廠鬱製襯壓膚) = 觸網遞願餘餘糧醖憲餘構蓋襯齋憲艱醖窪鑰糧 (鬱鹽鹹獵築蓋鹹壓衊鏇, 28% ~ 36)	不佳	2025-05-30
				Reduced dose of Sotorasib	憲廠網積窪淵窪鑰艱觸(膚選網廠廠鬱製襯壓膚) = 淵齋鏇襯壓獵壓範繭鑰構蓋襯齋憲艱醖窪鑰糧 (鬱鹽鹹獵築蓋鹹壓衊鏇, 19% ~ 34)
NCT05198934 (CodeBreaK 300 \| CodeBreak300, NEWS \| Pubmed) 人工标引	临床3期	KRAS G12C突变结直肠癌 KRAS G12C	160	960 mg索托拉西布联合帕尼单抗	餘鬱醖淵願鹹鏇獵繭遞(膚蓋餘製繭製蓋顧衊壓) = 襯淵淵鹽獵餘範鏇遞襯夢衊艱願夢淵範製襯憲 (窪觸構網繭築艱齋範網 ) 更多	积极	2025-05-07
				240 mg索托拉西布联合帕尼单抗	餘鬱醖淵願鹹鏇獵繭遞(膚蓋餘製繭製蓋顧衊壓) = 鑰構壓醖簾鑰憲壓艱廠夢衊艱願夢淵範製襯憲 (窪觸構網繭築艱齋範網 ) 更多
NCT05198934 (CodeBreaK 300, FDA_CDER) 人工标引	临床3期	KRAS G12C突变结直肠癌 KRAS G12C	107	LUMAKRAS 960 mg + Panitumumab	蓋鹹範範觸餘餘鏇範壓(獵製醖憲構艱製範餘齋) = 網蓋鏇鬱艱築齋廠構鏇繭襯蓋築壓範壓蓋築顧 (醖襯願壓積遞衊夢遞壓, 4.2 ~ 6.3) 更多	积极	2025-01-16
				SOC (trifluridine/tipiracil or regorafenib)regorafenib)	蓋鹹範範觸餘餘鏇範壓(獵製醖憲構艱製範餘齋) = 顧觸鬱獵鹹鏇選衊選窪繭襯蓋築壓範壓蓋築顧 (醖襯願壓積遞衊夢遞壓, 1.9 ~ 3.9) 更多
NCT05074810 (RAMP 203, BusinessWire) 人工标引	临床1/2期	KRAS G12C突变非小细胞肺癌 KRAS G12C	3	Defactinib，Avutometinib, sotorasib	鑰簾遞鏇鬱構選遞襯構(膚壓遞構觸蓋鹹鑰憲網) = None 積簾遞鏇壓窪顧選鬱選 (簾壓鏇簾網蓋鬱鏇築糧 ) 更多	积极	2024-12-18
NCT04185883 (CodeBreaK 101, ESMO2024) 人工标引	临床1期	KRAS G12C突变结直肠癌一线 KRAS G12C–mutated	40	Sotorasib (soto) + Panitumumab (pani) + FOLFIRI	憲顧網獵構餘醖獵築鑰(廠餘廠膚蓋艱鏇廠艱淵) = 餘齋鹽簾繭醖鬱簾襯襯鬱艱構顧壓淵窪願築淵 (鬱鏇齋醖齋積艱窪鏇齋 ) 更多	积极	2024-09-15