NMPA大爆发的6月：8款本土创新药获批，如何走好下一步？

2023-07-02

上市批准ASCO会议申请上市

医保目录“一年一调”工作方案如期而至。6月29日，国家医保局公布了《2023年国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录调整工作方案》，在7月1日之前获批的药物，都将有机会进入2023年的国家医保药品目录调整，根据相关药品经现场谈判或竞价后，最终目录调整结果将于今年11月公布。毫无疑问，作为本土市场最大的支付方，医保下的谈判改变了整个制药行业的竞争格局。产品被纳入医保，意味着市场份额的大幅提升。而企业研发成本的回收，将有助于进入下一个创新循环。6月，又有哪些创新药有希望踏入本年度医保目录的调整工作？1RCC的后来者贝达能否“居上”？6月8日，NMPA正式批准贝达药业的1类新药伏罗尼布片上市申请，该药与依维莫司联合，用于既往接受过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败的晚期肾癌（RCC）患者。批准是基于一项名为CONCEPT的II/III期研究，旨在评估伏罗尼布联合依维莫司治疗肾癌患者的疗效和安全性。2021年，贝达药业在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上披露其最新数据，与依维莫司单药组相比，伏罗尼布+依维莫司联合治疗组的患者无进展生存期（PFS）更长，可达到10.0个月。此外，在联合治疗组中，24.8%的患者获得客观反应，高于单药组（分别为10.5%和18.3%）。值得一提的是，该适应症也是贝达药业上市创新药中向肺癌领域之外走出的第一步。前脚已经稳稳落地，但是，携新药而来的贝达药业下一步“商业化”能不能紧紧跟上？在临床治疗中，RCC由于对化疗不敏感，因此靶向治疗及免疫治疗是晚期肾癌最主要的治疗手段。FDA已经批准11款分子靶向治疗药物、4款免疫检查点抑制剂用于晚期肾癌的治疗，包括索拉非尼、阿西替尼、替西罗莫司、依维莫司、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等。此外，贝达药业还面对国内其他二线RCC治疗药物的“围追堵截”。如今，本土已有3款二线RCC治疗靶向药相继获批上市，分别是来自2013年上市的依维莫司（诺华）、2015年上市的阿昔替尼（辉瑞），以及阿昔替尼仿制药（新时代药业）。令人遗憾的是，面对标准治疗依维莫司，伏罗尼布并没有“单挑”成功。在CONCEPT研究中，伏罗尼布单药组与依维莫司单药组PFS、生存期（OS）方面没有显著差异。当然，贝达药业不会浅尝辄止。除了RCC，贝达药业还在开展伏罗尼布治疗其它适应症的临床试验，包括继发于病理性近视的脉络膜新生血管（mCNV）、湿性年龄相关性黄斑变性（w-AMD）、急性髓系白血病等。2轩竹进军PPI市场红海加速搅动1988年，首款PPI抑制剂（质子泵抑制剂）奥美拉唑上市，揭开了该类药物的序幕。尽管之后近四十年中，源源不断有其他新药涌出——目前中国市场上PPI抑制剂主要有奥美拉唑、雷贝拉唑、艾司奥美拉唑、泮托拉唑、艾普拉唑以及兰索拉唑等6大品种——但本土临床用药仍以仿制药为主，“红海”仍亟需创新药的“活力”注入。6月25日，轩竹医药安奈拉唑钠肠溶片成功获批上市，用于治疗十二指肠溃疡。该药是首个且唯一一个中国完全自主研发的PPI抑制剂。根据Front Med期刊上披露的一项积极的安奈拉唑钠II期研究结果，轩竹医药随后开展了一项III期临床试验，旨在比较该药与雷贝拉唑钠肠溶片治疗十二指肠溃疡的有效性和安全性。研究结果表明，安奈拉唑钠肠溶片治疗十二指肠溃疡非劣效于雷贝拉唑钠肠溶片，且安奈拉唑钠肠溶片治疗组4周十二指肠溃疡愈合率达93.3%，并表现出了更好的安全性趋势。安奈拉唑属于苯并咪唑类化合物，围绕该特殊结构，轩竹医药还掌握了该药的全球独家核心专利CN102712649B。但拥有PPI专利壁垒的不只有轩竹医药，还包括丽珠集团的艾普拉唑，而后者也是安奈拉唑钠在国内上市之后的一大强劲对手。作为丽珠集团的消化道核心药物，2018年，艾普拉唑一经上市，直接打破了本土被仿制药“垄断”的PPI格局，抑酸市场也迅速被点燃。该药后3年销售额增速均达三位数，推动丽珠集团消化道板块营收从2018年的12.48亿元快速增至2021年的36.74亿元。追随还是超越？轩竹医药似乎并不担心之后的路，当下，这家药企正布局安奈拉唑钠的其他细分市场。轩竹医药还扩展了新适应症反流性食管炎（RE），其II期临床试验已完成受试者入组，计划于2023年底前启动III期临床试验，并预计将会于2025年获批。3剑指“钻石突变”齐鲁伊鲁阿克获批在肺癌界，间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合是仅次于EGFR突变的第二大通路，素有“钻石突变”之称。6月28日，NMPA批准齐鲁制药的1类新药ALK抑制剂伊鲁阿克片 ALK抑制剂伊鲁阿克片上市，用于既往接受过克唑替尼治疗后疾病进展或对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。2022年，齐鲁制药在《临床肿瘤学杂志》公布了的关于伊鲁阿克片的II期INTELLECT研究试验结果，并以此向NMPA递交新药上市申请。研究纳入了伊鲁阿克治疗克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者。最初结果显示，伊鲁阿克ORR达到67.8%，DCR达到96.6%，DoR为13.1个月，PFS为14.4个月。并且，NMPA基于今年4月完成III期临床数据，批准该药上市。据Insight数据库数据，伊鲁阿克片已经开展了4项临床试验，除本次获批适应症外，包括一项二线治疗ALK/ROS1阳性NSCLC的II期临床和一项一线治疗ALK阳性NSCLC患者的III期临床。但国内已有7款ALK抑制剂获批上市，竞争空前激烈。包括3款进口药克唑替尼（辉瑞，2013年1月）、塞瑞替尼（诺华，2018年5月）和阿来替尼（罗氏，2018年8月），以及1款国产创新药恩沙替尼（贝达药业，2020年10月），前三款均已通过谈判进入医保乙类目录。此外，齐鲁制药还要时刻关注其他企业的追赶。全球范围来看，辉瑞的劳拉替尼和武田的布加替尼皆处于上市申请中。多家国内企业除已获批的贝达药业、报产的齐鲁制药之外，正大天晴和首药控股在研ALK抑制剂进展最快，已经启动III期临床。4恒瑞“双响炮”破局真菌、降糖百亿赛道1奥特康唑胶囊外阴阴道假丝酵母菌病（VVC）就是其中一种常见于女性的疾病。目前，针对VVC治疗，国内外指南均首推硝酸咪康唑。但外近十年来相关临床均显示，最有代表性的药物氟康唑对重度VVC的耐药率比较高，可以高达20%-30%。与此同时，恒瑞医药也一直在持续探索感染疾病领域。6月28日，NMPA批准其1类创新药奥特康唑胶囊上市，用于治疗重度VVC。而面对硝酸咪康唑“霸榜”国内抗真菌市场已久，奥特康唑又能否撼动其地位？从疗效来看，答案只是时间长短的问题。据悉，该药是一种新型口服四氮唑结构抗真菌药物，属唑类金属酶抑制剂，可高度特异性抑制真菌靶向抑制真菌甾醇14α去甲基化酶（CYP51酶）。2019年，恒瑞医药以超1亿美元的研发付款和里程碑付款从Mycovia引进，获得该药在中国（包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区）的临床开发、注册、生产和市场销售的独家权益。获批基于一项名为SHR8008-302 III期研究，旨在评价奥特康唑治疗VVC的有效性与安全性。结果显示，奥特康唑组的VVC痊愈率较氟康唑组提高21%。此外，奥特康唑组28天的真菌学治愈率较氟康唑组提高23%；临床治愈率较氟康唑组高出15%。值得注意的是，该药2022年就已在美国获批。SHR8008-302研究结果与之前进行的奥特康唑治疗中重度VVC患者的临床研究结果显示，其VVC治愈率明显优于氟康唑且安全耐受，无复发。2瑞格列汀片6月28日，NMPA批准了恒瑞医药的1类新药磷酸瑞格列汀片上市，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。瑞格列汀两项中国III期注册研究结果数据显示，经瑞格列汀片治疗的2型糖尿病患者，糖化血红蛋白水平显著降低，达到预设的优效假设检验结果。长期治疗结果显示，瑞格列汀治疗52周后仍然显示出持续的血糖改善效果，且安全性良好。作为备受关注的口服降糖药领域的重要赛道，援引米内网数据，2021年中国三大终端6大市场口服降糖药销售规模超过300亿元。其中，DPP-4抑制剂（不含复方制剂）销售规模突破40亿元，同比增长25%。巨大利益的吸引之下的背后市场并不空白，近年来，本土DPP-4抑制剂（不含复方制剂）市场已呈快速扩容态势，众多药企厚积薄发。裹挟之下，瑞格列汀又能走多远？纵观本土市场，瑞格列汀片希望大展身手的“舞台”，已经受到严重挤压。Insight数据库显示，当前全球共有13款DPP-4抑制剂新药获批上市（不含复方制剂），国内就已批准7款。除瑞格列汀片外，其余的6款产品均为跨国药企产品。但故事未完，尽管“桂冠之争”已花落恒瑞医药，但追随者众多，越来越多的药企涌入这一赛道。石药集团的普卢格列汀、海思科的HSK7653、盛世泰科的盛格列汀、信立泰的复格列汀和普卢格列汀也都已提交上市申请。目前，恒瑞医药还在布局瑞格列汀复方制剂，此前提交的磷酸瑞格列汀、二甲双胍复方的上市申请已于今年1月获CDE受理。此外，恒瑞医药在推进恒格列净、瑞格列汀和二甲双胍的固定剂量复方缓释制剂的开发进度，并已完成两项I期临床。随着DPP-4抑制剂市场渗透率的增加，以及新型DPP-4抑制剂的获批上市，可以预见，国内DPP-4抑制剂市场规模还有望继续扩张，未来将压缩其他降糖药物生存空间，还是自己继续内卷？仍需时间来验证。5豪森抢占“下一个风口”CKD市场6月30日，NMPA正式批准豪森药业的1类创新药培莫沙肽注射液两项适应症上市，用于未接受红细胞生成刺激剂（ESA）治疗的成人非透析患者，及正在接受短效促红细胞生成素（EPO）治疗的成人透析患者（本品不适用于在需要立即纠正贫血的患者中替代红细胞输注）。按照给药周期，EPO药物分为一代短效制品和二代长效制品，现阶段，全球已有9款EPO药物获批上市，但国内此前已上市的EPO产品皆以短效为主。培莫沙肽就是一款长效多肽类EPO受体激动剂。豪森药业在新闻稿中表示，打破现有临床给药标准，培莫沙肽注射液获批上市将使患者用药间隔延长至每四周一次，极大地缓解患者因频繁注射所带来的不便，并且提高了患者的依从性。此次获批基于一项关键的III期临床研究，旨在评估培莫沙肽对比重组人促红细胞生成素（利血宝），在治疗接受过EPO类药物（ESAs）治疗的慢性肾病（CKD）贫血中的有效性和安全性。试验结果显示，在CKD人群中，培莫沙肽注射液相较对照药未增加心血管事件风险，并有潜在的安全性优势。CKD是一种肾功能下降的一种重要且常见的并发症，驱动全球CKD市场的因素，主要是大量的老龄人口基数，以及基础病史的快速上升。据DATA BRIDGE分析显示，在2021-2028年的预期内，CKD市场将以5%的潜在增长率增长，预计到2028 年将达到209.6亿美元规模。强大的市场潜力，但长效药寥寥获批，可以预见未来市场的一片蓝海，使CKD也被业内人士认为是继减肥药之后的“下一个风口”。目前，培莫沙肽注射液还在开展多项试验，针对适应症有骨髓增生异常综合征（I期）和CDK非透析贫血（III期）患者等。6特宝生物加入长效升白战竞争再升级同样追求产品给药周期延长的还有特宝生物。该企业曾透露，拓培非格司亭注射液与已上市的同类长效产品相比，药物剂量约为其三分之一。据悉，该药为Y型PEG修饰的人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）。6月30日，拓培非格司亭注射液获得NMPA批准，用于非髓性恶性肿瘤患者在接受容易引起发热性中性粒细胞减少症的骨髓抑制性抗癌药物治疗时，降低以发热性中性粒细胞减少症为表现的感染发生率。此外，为提高市场竞争力，特宝生物计划将拓培非格司亭注射液与另一款短效人粒细胞刺激因子注射液组合。如今，居高不下且逐年升高的癌症治疗病例数，成为了该领域市场发展的高速率“反应剂”，升白市场迅速扩容。据IQVIA统计，早在2022年G-CSF全球市场份额就已达到为60.2亿美元。可观的市场容量，正在吸引一个又一个后来者，行业普遍预期，未来10年内我国将有超过15款长效G-CSF药物上市，本土市场竞争日趋白热化。为了寻求差异化，大多药企从不同的分子结构入手。区别于其他，拓培非格司亭就属于Y型聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子（YPEG-G-CSF），采用40kDY型分支PEG分子对重组rhG-CSF进行定点修饰。从国内竞争格局来看，我国已有该类长效G-CSF制剂品获批，包括亿帆医药的艾贝格司亭、石药集团的津优力（培非格司亭）、齐鲁制药的新瑞白（培非格司亭）、鲁南制药的申力（培非格司亭）、恒瑞医药的艾多（硫培非格司亭）。除此之外，国内还有多家企业布局G-CSF长效剂型领域，诸如迈威生物的重组人血清白蛋白人粒细胞集落刺激因子融合蛋白8MW-0511，还有杭州九源、富进生物均处于III期临床，奥赛康、派格生物也在积极开展I期临床，中美福源的相关临床试验也正在进行中。7驯鹿、信达联手本土首款BCMA CAR-T在如今的血液瘤领域，CAR-T疗法一直是疗效王者。在FUMANBA-1 I/II期研究中，驯鹿生物与信达生物联合开发的BCMA靶向CAR-T产品伊基奥仑赛注射液ORR高达96%，使多线治疗失败的复发和难治性多发性骨髓瘤（MM）患者快速、深度，并观察到宿主抗CAR免疫原性降低和突出的体内持久存续性。6月30日，NMPA批准该疗法，用于治疗复发或难治性MM成人患者，既往经过至少三线治疗后进展（至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂）。作为国内首款BCMA CAR-T，伊基奥仑赛当然被两家企业寄予厚望。不过，正如此前上市的CAR-T疗法一样，商业化也是伊基奥仑赛需要面对的一大问题。高昂的支付费用，令其医保谈判增加了一些不确定性。两家公司并非毫无准备，例如出海。目前，伊基奥仑赛注射液已获得FDA批准注册临床，用于治疗复发/难治MM。后续，这款药物的临床开发将从前线治疗、联合用药、适应症拓展、海外布局等维度推进。另外，驯鹿生物还针对这一CAR-T疗法进行了差异化开发。2022年5月，伊基奥仑赛用于抗体介导的视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）的临床试验申请获CDE受理，成为全球首款在NMOSD疾病领域有IND申请的CAR-T。全球已上市9款CAR-T产品。此前，全球范围内已获批的BCMA靶向治疗包括两种CAR-T细胞治疗产品，分别来自BMS的Abecma和传奇生物/强生的Carvikty。值得注意的是，该靶点研发正在变得越发拥挤。多款用于治疗MM的CAR-T细胞产品，正处于临床前和临床试验阶段。公开数据显示，截至2023年3月24日，靶向BCMA的CAR-T细胞治疗产品共计95个，其中处于临床的共计45款，临床前共计24款。国内追随者药明巨诺、精准生物、西比曼生物、普瑞金生物、恒瑞达生物赫然在列，其中科济药业 BCMA CAR-T产品已在国内申报上市。参考资料：1、CDE官网2、各公司官网3、Insight数据库4、米内网识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。