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6 月 6 日，据 ClinicalTrials.gov 官网显示，齐鲁登记启动了一项 II 期临床试验，评估 CD3/CLDN18.2 双抗 QLS31905 和/或 QL1706 联合化疗治疗 CLDN18.2 阳性晚期实体瘤的疗效（登记号：NCT06446388）。 来自：ClinicalTrials.gov 官网 QLS31905 是齐鲁自研的一款 1 类新药。据 Insight 数据库显示，当前全球共有 18 款 CD3/CLDN18.2 双抗在研，其中进入临床的仅 6 款，涉及的中国企业有 5 家，而齐鲁就是其中之一，与信达、百济等同台竞技。 齐鲁制药是国内老牌药企了。在仿制药领域的实力自然无需赘言，改良新又在前些年的布局之中逐渐开花结果，当前创新药也同样开始发力冲刺。Insight 数据库显示，和国内总体趋势一致，齐鲁制药的创新药申报也在 2020 年开始蓄势，2021 年开始逐渐上升，进入高峰期。 齐鲁制药创新药近年趋势（*国内进度） 来自：Insight 数据库网页版（下文如无特殊标注，为同一来源） 据 Insight 数据库显示，齐鲁当前共有 52 款 1 类新药进入临床阶段，21 款化药，31 款生物药，生物新药的布局已超过化药，且双抗居多，此外，还布局了新兴领域，比如 siRNA、PROTAC 等。 齐鲁全球进入临床 52 款 1 类新药成分类别分布 最先实现上市商业化的是 ALK/ROS1 抑制剂伊鲁阿克片。2021 年 7 月首次申报上市，并去年 6 月获批上市，二线治疗 ALK 阳性 NSCLC；今年 1 月则获批了一线疗法。 另有两款产品处于上市申请阶段，包括 PD-1、CTLA-4 组合抗体 QL-1706（艾帕洛利单抗/托沃瑞利单抗）以及 PD-1 单抗艾帕洛利单抗，先后于去年 8 月、9 月上市申请获受理。 QL-1706 也是齐鲁制药申报上市的首个大分子创新药，基于齐鲁自主研发的 MabPair 抗体平台开发的，采用创新技术对 CTLA-4 抗体的重链进行改造，降低了 CTLA-4 抗体的毒副作用，同时保持高表达、易纯化、高活性、高稳定性的特点。 与常规双特异性抗体平台相比，MabPair 开发的新药在结构上更接近天然抗体，成药性高，在两个抗体之间比例的配置及 Fc 骨架的选择灵活性方面有很大的优势。该平台基于电荷不同相互作用方式解决了轻、重链错配问题，更大程度地确保了抗体药物的稳定性。 MabPair 平台与普通双抗、单抗联用的对比 来自：企业官网 2023 ESMO 大会上公布了 QL1706 一线治疗宫颈癌的 II 期临床结果：双抗联合化疗队列 mPFS 为 12.5 个月，双抗联合化疗+贝伐珠单抗队列 mPFS 为 16.4 个月，有将近 4 个月的提高。 而近期 ASCO 年会上则公布了 QL1706 联合吉西他滨和顺铂一线治疗鼻咽癌 的 II 期试验数据：共 28 例患者至少有 1 次基线后肿评，ORR 为 82.1%，mPFS 为 12.5 个月。在 13 例 PD-L1 高表达（CPS≥50）的患者中，mPFS 为 16.2 个月。 当前 QL1706 已在小细胞肺癌、结直肠癌、肝细胞癌等多个癌种开展临床试验，其中肝细胞癌、宫颈癌、NSCLC 以及鼻咽癌都已进展至 III 期临床阶段（包括 II/III 期临床）。 除 QL1706 之外，CD20/CD37 单抗复方 PSB 202（QLP31907）也是基于 MabPair 平台开发的双抗。 在双特性抗体领域，据 Insight 数据库显示，在研 10 款进入临床，包括 PD-L1/4-1BB 双抗 QLF31907、CD3/LY6G6D 双抗 QL335，CD3/CLL-1 双抗 QL325，DLL3/CD3 双抗 QLS31904，CD47/PD-L1 双抗 QL401 等。 在早期化药管线中，齐鲁也布局了多款抗肿瘤药，包括四代 EGFR 抑制剂 QLH11811 和 pan-RAF 抑制剂 QLH11906，以及刚于上个月进入 I 期临床的 KRAS G12D 抑制剂 QLC1101 等。 此外，据 Insight 数据库显示，齐鲁还有超 40 款产品处于临床前阶段，ADC 领域，布局了一款 MUC1 ADC，来源于与 Peptron 公司的合作，另有布局 CAR-巨噬细胞等。 封面来源：企业 Logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：Hebe PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

关注并星标CPHI制药在线 2024 ASCO会议已顺利结束，今年据称约有44,000人聚集在美国芝加哥参加会议，这个数字远超去年的30,000人。在今年的ASCO会议上，实体瘤治疗迎来了有望载入史册的突破。 晚期NSCLC单药分子靶向治疗中最长的PFS 在转移性非小细胞肺癌（NSCLC）口头报告专场，辉瑞公布了III期CROWN研究的长期随访结果。该研究旨在评估洛拉替尼vs克唑替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC初治患者的5年无进展生存期（PFS）和安全性。 既往中期分析显示，中位随访18.3个月，洛拉替尼组的中位PFS尚未达到，克唑替尼组为9.3个月（HR=0.28，P<0.001）。本次报道截至2023年10月31日的5年事后分析结果。 在这项III期CROWN研究5年分析中，中位随访60.2个月时，研究者评估的洛拉替尼组中位PFS仍尚未达到，对比克唑替尼组的中位PFS为NR vs 9.1个月，5年PFS率为60% vs 8%，也就是说60%的患者在五年后仍未发生疾病进展或死亡，这个数字在晚期肺癌领域史无前例，这是迄今为止晚期NSCLC单药分子靶向治疗中最长的PFS。该口头报告赢得了所有人的掌声。 而且在颅内疗效方面，无论患者基线是否存在脑转移，洛拉替尼均带来显著更优的PFS：洛拉替尼组 vs 克唑替尼组的中位PFS为NR vs 6.0个月（HR=0.08）；同时，洛拉替尼组至颅内进展的时间也较克唑替尼组更长，ITT人群中分别为NR vs 16.4个月（HR=0.06）；在基线无脑转移的患者中，接受洛拉替尼治疗的114例患者中仅有4人在治疗最初的16个月内出现脑转移，而接受克唑替尼治疗的109例患者中有39例出现这一情况。说明洛拉替尼具有很好的脑转移预防作用。安全性方面，洛拉替尼与既往分析中观察到的一致。 CROWN研究被称为有望载入史册的突破，肺癌领域的全球治疗格局或有望就此改写。 三代同堂的ALK抑制剂，持续迭代 洛拉替尼是辉瑞公司研发的第三代ALK抑制剂，它具有独特的环状结构，更容易穿透血脑屏障，并且可以抑制ALK靶点的耐药突变。洛拉替尼目前已获NMPA批准，用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。 ALK（间变性淋巴瘤激酶）阳性是NSCLC的一种驱动基因突变，2007年，ALK融合基因首次被发现并证实为肺癌驱动基因，成为NSCLC的一个重要靶点。ALK阳性NSCLC约占全部NSCLC的3%-7%，由于患者基数庞大，ALK阳性NSCLC虽然占比不高，但每年新发病例数仍不容忽视。由于ALK阳性NSCLC患者使用相应的靶向药可以获得很好的疗效和更长的生存期，因此ALK融合基因突变又被称之为"钻石突变"。 目前已有三代ALK抑制剂上市，约有十款产品获批。其中克唑替尼（Crizotinib）是最早上市的ALK抑制剂，于2011年获FDA快速批准上市，2013年在中国获批上市。尽管与铂类化疗相比，克唑替尼疗效显著，但是经克唑替尼治疗的患者一般在12个月内会出现耐药现象，而且由于克唑替尼血脑屏障通过率低下，多数患者治疗复发后出现脑转移（50%）。 为了克服这些不足，第二代ALK抑制剂横空出世。目前已有阿来替尼（Alectinib）、布格替尼（Brigatinib）、塞瑞替尼（Ceritinib）、恩沙替尼（Ensartinib）获批上市，他们与ALK位点的亲和力及血脑屏障通过性均有明显提高，但是仍存在脑转移和耐药问题。 关键时刻，三代ALK抑制剂登场。第三代药物洛拉替尼（Lorlatinib）具有独特的分子结构，具有更高的选择性和更强的中枢神经系统（CNS）渗透性，在第一、二代药物治疗失败的情况下，仍具有抗肿瘤活性。同时洛拉替尼入脑效果较强，特别适合对其他ALK抑制剂耐药的晚期NSCLC患者。 2018年，洛拉替尼已在美国和日本获批上市，2019年在欧洲获批上市；2021年3月，FDA批准洛拉替尼用于ALK阳性NSCLC一线治疗。 如今ALK抑制剂已经迭代至第三代产品，给患者带来了更多选择。国内药企对ALK抑制剂的研发也充满激情。目前，已经有两款国产ALK创新药上市，分别是贝达药业的恩沙替尼和齐鲁制药的伊鲁阿克（商品名：启欣可）。同时，首药控股的第三代ALK抑制剂Ficonalkib也正处于上市前夕。 在三代ALK抑制剂如日中天的时候，第四代药物呼之欲出。 NVL-655 是由 Nuvalent 公司开发的一种第四代ALK-TKI。NVL-655兼顾了抗ALK 活性、脑渗透性、可避免TRK相关的神经毒性，用来应对第三代ALK-TKI 的耐药。体外研究显示，NVL-655对ALK 融合及其耐药突变具有强效的抑制作用。 目前已在针对ALK耐药NSCLC患者的I期试验中取得积极数据。研究结果显示：ORR 为 39%（20/51），中位治疗持续时间 3.4 个月，中位反应时间为 6.1 周。在安全性方面，NVL-655 耐受性良好，治疗相关不良事件较轻。 不完全统计，目前国内在研ALK抑制剂有十余款，希望在新一代ALK抑制剂的帮助下， 有更多患者能够跨过一个个5年生存大关。 主要参考资料：        1、Pan Yue, Deng Chao, Qiu Zhenhua, et al. The Resistance Mechanisms and Treatment Strategies for ALK-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer[J]. Front Oncol, 2021, 11: 713530.        2、Benjamin J. Solomon, et al. Lorlatinib vs crizotinib in treatment-na?ve patients with advanced ALK+ non-small cell lung cancer: 5-year progression-free survival and safety from the CROWN study. 2024 ASCO LBA8503.        3、Desai Aakash, Lovly Christine M. Strategies to overcome resistance to ALK inhibitors in non-small cell lung cancer: a narrative review[J]. Transl Lung Cancer Res, 2023, 12: 615-628. 【企业推荐】 【智药研习社直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~