Anemia

当大西洋两岸的德国与美国几乎同时为CGT疗法支付开创新模式，又将为中国的医保支付改革带来怎样的借鉴与启示？撰文| 杨景雄 孔凡懿 石洣珏在各国医疗费用持续攀升与技术迭代加速的双重挑战下，医疗支付体系的改革已成为全球性挑战。因此，针对全球公认的昂贵创新疗法CGT，各国都进行了不同的尝试。近期，CSL公司就和德国医保机构达成了一个创新付费协议：天价基因药Hemgenix不用提前全款买单，而是“治好了再付钱”，开创了一种全新的“风险分担”模式。具体来说，医保每年会根据实际治疗效果支付药费，如果治疗失败（比如患者又需要打原来的凝血针），药企就得自己承担损失，医保不用付钱。远在大西洋另一边的美国，即使作为世界最大的医疗市场，也未能避开昂贵CGT疗法给传统医保支付模式带来的严峻挑战。面对这一压力，美国医疗保险和医疗补助服务中心（Centers for Medicare & Medicaid Services, CMS）决定对既有支付体系框架进行改革，在2024年12月启动了CGT医保支付创新试点。简单来说就是启动了 “集中谈判+按疗效支付”的新模式，针对罕见病基因疗法，联邦政府直接和药企谈全国统一价，接受治疗的患者越多，药企返利越多，还派技术团队盯疗效，治不好药企还得退钱。无论是德国的“治好了再付钱”，还是美国的“治不好退钱”的CGT疗法支付新模式，其实都暗示出一个不约而同的全球性变革趋势：面对医疗技术迭代加速带来的成本压力，其定价机制逐步从市场导向转向政府主导按价值付费。当然，这也为中国探索贵价创新疗法支付机制提供了参考，在基本医保支付能力有限的情况下，如何平衡创新激励与医保可持续性？如何通过支付机制设计提升医疗公平？美国CGT医保支付试点：“治不好就退钱”美国公共医疗保障体系由联邦医疗保险计划（Medicare）与医疗补助计划（Medicaid）两大支柱构成。二者分别聚焦老年与低收入群体，共同构成基础保障网络。Medicare由联邦政府统一管理，覆盖65岁以上老年人及特定残障群体。Medicaid由联邦与州政府联合运作，侧重低收入人群（包括儿童、孕妇等弱势群体），各州可在联邦框架下自主制定具体覆盖范围与服务内容，资金由联邦和州政府按比例分担。长期以来，美国Medicaid以州为单位对部分药品开展价格谈判，以此控制支出。尽管2022年拜登政府出台的《通货膨胀削减法案》（Inflation Reduction Act, IRA）强制药企返利（如超出通胀的涨价）等措施对传统药品价格提供了一定约束，但公共医保项目医疗费用仍呈持续攀升势态，尤其在细胞与基因疗法（Cell & Gene Therapy, CGT）等昂贵创新疗法领域，支付挑战严峻。为了应对挑战，美国医疗保险和医疗补助服务中心（Centers for Medicare & Medicaid Services, CMS）于2024年12月4日正式启动了CGT医保支付创新试点。该试点打破传统支付模式，以联邦层面的集中谈判为基础，结合按疗效支付协议（Outcome-Based Agreement）与条件返利（rebate）机制，旨在为可从根本上治愈罕见病和严重遗传疾病的昂贵创新疗法建立可持续的支付解决方案。根据CMS规划，该试点初期将聚焦镰状细胞病（Sickle Cell Disease, SCD）的两种基因疗法——Vertex Pharmaceuticals开发的Casgevy与Bluebird Bio研发的Lyfgenia。此类疗法费用高达220万至310万美元，是史上最昂贵的精准治疗药物之一。然而根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的数据显示，SCD患者人均寿命较美国平均水平短20余年，且其中约50%为Medicaid参保者。对于这一低收入及弱势群体而言，若无公共医保支持，患者将无法获得挽救生命的治疗方案。SCD若未得到有效治疗，会产生一系列并发症并造成患者反复住院，进一步加剧医疗负担。CMS希望通过此次试点解决昂贵创新疗法的可及性问题，确保低收入群体及时获得此类天价救命药。根据CMS网站发布的项目介绍书，此次试点的核心目标在于，从联邦层面进行价格谈判、统一市场准入标准并纳入按疗效付费，消除因各州政策差异导致的覆盖不均的问题，保障所有参与州的Medicaid患者可以公平获得基因治疗，最终达到人群健康水平上升的目的。具体而言，这一新支付模式的实施方式主要为三步：联邦层面（CMS）主导进行通过统一谈判与定价、设置分层返利机制等方式控制付费，最后各州可自主选择是否参与。统一谈判与定价：因SCD患者群体规模小但治疗成本极高，CMS选择先从SCD基因疗法试点。具体而言，CMS代表各州与药企进行集中谈判，达成全国统一价格和准入标准。为确保协议落地，CMS将提供技术支持，进行监督和疗效评估，核查各州执行时的合规性，并建立疗效追踪系统（电子健康档案）以评估返利触发条件。图1：CMS CGT准入模式实施时间表(来源：cms.gov)分层返利机制：为了进一步降低药品净成本，CMS在价格谈判中设计了具有借鉴意义的三重返利结构，包括量价挂钩、按疗效结果分期返利、固定价格让步等。药企需提供与采购量挂钩的基础折扣，并根据疗效达标率追加附加返利（如患者五年内复发或五年内人群疾病复发率≥n%，再返利x%）。因此只有患者达到特定疗效标准后，医保才需支付部分或全部药费；若疗效不达标，药企需退还部分费用或承担额外责任。此外，CMS的谈判要求药企提供与绩效无关的固定价格让步（如一次性降价x%），使得谈判结果对医保资金有即时保护效果。值得注意的是，此番价格谈判的结果并不推翻已有的折扣协议，而是将以附加协议的形式，在原有《通货膨胀削减法案》下的医疗补助计划药品返利方案（Medicaid Drug Rebate Program, MDRP）的降价协议上进一步降低价格，使得新药在原先折扣的基础上进一步享受新谈判带来的降价。图2：CMS CGT准入模式返利结构(来源：cms.gov)图3：CMS CGT准入模式返利时间点(来源：cms.gov)试点的实施方式上，州政府层面则体现为各州自愿参与机制，保留一定自主选择权。各州可以自主选择是否参与试点计划，若加入，州政府将直接采用CMS与药企谈判达成的统一价格及支付模式，不得另行议价或修改核心返利规则。CMS CGT创新支付模式试点是美国医保支付体系的一次重大变革。通过集中谈判，美国正在尝试降低昂贵创新药品的支付成本，提高Medicaid参保者的医疗可及性。CMS谈判中纳入按疗效支付的协议也真正将药企的收入与临床结果直接挂钩，既强化了企业对治疗有效性的责任，又减轻了医保资金负担。因此，美国业界认为，尽管本次试点仅涉及两款CGT，但从已公布的CMS文件中可以预计此次谈判对相关产品定价潜力的影响将超越《通货膨胀削减法案》带来的降价。SCD的患者病程较长、病情反复，所用医保资源较为可观。虽然纳入两款药物的前期费用很高，美国CMS认为CGT有望从根源治愈疾病，因此可以减少长期的医疗开支。如果试点成功，该模式可能会扩展至其他高成本的CGT，甚至影响全球医保支付模式的发展。对中国的启示：“最优性价比”或许是医保谈判的下一阶段目标美国CMS试点提出的“集中谈判+按疗效支付”模式为全球医保改革提供了新范例，也为中国医保支付模式的深化提供了可操作性的启示。中国国家医保谈判虽然已经展现出规模效应，但在按疗效支付等机制上仍有探索空间。具体而言，中国可借鉴CMS经验，推进支付模式向精细化方向改革，包括构建以“疗效”为核心的支付机制，在集中谈判基础上建立多层次的返利体系、建设独立疗效评估机制，以实现医保资金的精准支出和可持续运行。首先，最直接的借鉴就是如何保持量价挂钩与激励创新之间的平衡，“直接降价”模式未必是最佳选择。美国CMS CGT试点实践经验表明，分散化谈判模式存在显著弊端，各州政策割裂导致药品价格差异扩大、医保支出持续承压。相较之下，集中谈判通过规模化议价机制，在抑制价格攀升与促进医疗技术可及性方面拥有显著优势。CMS试点选择构建全国统一谈判框架，正是为了利用规模化采购优势实现成本结构优化，同时规避因分散决策而导致的管理低效与资源浪费问题。中国近年来的国家药品医保谈判同样在全球范围内引起关注。中美两国均通过国家层面主导的集中谈判提升买方议价能力，但具体实施路径存在差异。我国医保局使用以价格换取医保资格的策略使药企接受大幅降价来推动创新疗法的医保覆盖。无论实施路径如何，国家集中谈判在快速提升药品可及性的同时，也需要兼顾医保可负担性与激励创新之间的平衡。如果价格被过度压缩的同时，市场销量增幅有限，使企业销售收入难以覆盖前期的研发与生产成本，或使其利润率长期显著低于国际基准，可能抑制企业的研发动力，甚至出现制药企业参与药价谈判积极性降低的情况。中国医保谈判可在现有谈判框架上进一步优化现有支付模式。医保管理可以从单一的价格控制逐步转向综合的费用管理。与此同时，企业从不承担医保风险的角色，转向与医保部门共同承担风险。为此，未来可以探索引入多种风险共担机制（如按疗效支付、分期返利等），避免“一刀切”的支付政策。当今医疗技术快速发展，新药研发模式日益多样，因此新技术本身的复杂性也要求医保支付模式具备更高的适应性。美国CMS试点中的分层返利机制即为此提供了有益借鉴，通过将药企收益与患者临床疗效动态衔接，既确保医保资金的有效使用，又激励企业追求高质量创新，使具备真实临床价值的创新疗法获得可持续的发展空间。美国CMS试点的另一个可借鉴之处在于，如何向按疗效支付的改革迈步。我国现行基本医保支付模式目前主要采用单一价格谈判，按疗效支付模式尚未大规模应用。此次CMS试点的核心之一就是按疗效支付，精准使用医保资金，不为无效治疗买单。在按疗效支付协议的框架下，治疗方案需要达到双方约定患者获益的疗效指标，药企才能获得支付。因此按疗效支付可激起企业医疗质量方向上的创新动力，使企业更注重药品的临床效果和长期收益，而非仅关注上市后的销售。按疗效支付也将推动更多可提供高额临床获益的治疗方式被纳入医保体系，使得更多患者可以得到重焕新生的治疗。未来，中国可以考虑在罕见病、基因疗法等高价值技术领域引入按疗效支付的协议 ，形成精细化的医保支付体系。美国CMS试点的疗效挂钩协议为中国提供了可操作性极强的参考框架。从具体落地的角度上来看，按疗效支付模式的建立需要聚焦以下几个关键环节：一方面，具有分阶段支付与长期疗效观察能力的基础建设是执行按疗效支付模式重中之重的前提条件，也是其运行核心。中国可优先在罕见病、肿瘤免疫治疗（如CAR-T）等高值药品领域试行按疗效支付。例如，对某一CAR-T疗法可要求“完全缓解率”指标作为全额支付门槛，未达标则触发返利机制。另一方面，按疗效支付模式长期健康的运作需要一个完善的疗效评估体系。为保证评估结果的真实性，评估机构必须独立。第三方评估机构或相关部门应负责疗效数据追踪与验证，确保制药企业与医疗机构数据客观真实。此外，任何疗效评估体系都需要针对不同疾病制定量化、可追溯的疗效标准。以基因疗法为例，可设定“基因表达稳定性”“5年无进展生存率”等核心结果指标。需注意避免模糊定义，导致支付争议。同时，法律法规也有待完善，明确医保、药企、医院的责任边界，并建立纠纷仲裁机制。结论：昂贵药品，国家集中谈判+按疗效支付，是全球医保支付的趋势美国CMS试点模式的推出，标志着全球医保改革正在向高效、风险分担、可持续的方向迈进。这一创新支付试点揭示了两个核心理念：第一， 在高价创新疗法支付领域，集中谈判机制能产生显著的规模效应，是提升买方议价能力、控制药品价格的有效手段，中国在创新药谈判中已证明其可行性，美国的CMS试点也在朝这一方向靠拢。第二， 按疗效支付是未来医保改革的关键路径，它不仅能够确保资金的精准使用，更能加速推动优质药物进入市场。在全球医疗成本不断攀升、基因疗法和创新药物层出不穷的背景下，医保支付模式的创新已成为各国政府必须面对的挑战。美国CMS的新试点虽然刚刚开始，但其背后的逻辑正为全球医保体系验证一条可行的道路。对中国而言，需在现有医保谈判基础上，加快构建包含风险共担、数据驱动、全周期管理的创新支付体系，并开展实施方案试点，形成可复制的中国方案。参考资料：CMS. Cell and Gene Therapy (CGT) Access Model [DB/OL].[2025-03-28], https://www.cms.gov/priorities/innovation/innovation-models/cgt.关于作者：杨景雄，清华大学医院管理研究院23级研究生孔凡懿、石洣珏，清华大学医院管理研究院23级研究生清华大学医院管理研究院陈怡教授对本篇文章亦有指导一审| 黄佳二审| 李芳晨三审| 李静芝精彩推荐大事件 | IPO | 融资&交易 | 财报季 | 新产品 | 研发日 | 里程碑 | 行业观察 | 政策解读 | 深度案例 | 大咖履新 | 集采&国谈 | 出海 | 高端访谈 | 技术&赛道 | E企谈 | 新药生命周期 | 市值 | 新药上市 | 商业价值 | 医疗器械 | IND | 周年庆大药企 | 竞争力20强 | 恒瑞 | 石药 | 中生制药 | 齐鲁 | 复星 | 科伦 | 翰森 | 华润 | 国药 | 云南白药 | 天士力 | 华东 | 上药创新药企 | 创新100强 | 百济 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 | 康方 | 和黄 | 荣昌 | 亚盛｜康宁杰瑞｜贝达｜微芯｜再鼎｜亚虹跨国药企｜ＭＮＣ卓越｜辉瑞｜AZ｜诺华｜罗氏｜BMS｜默克｜赛诺菲｜GSK｜武田｜礼来｜诺和诺德｜拜耳供应链｜赛默飞｜药明｜凯莱英｜泰格｜思拓凡｜康龙化成｜博腾｜晶泰｜龙沙｜三星启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 中国医药手册

引言我们身体里的每个细胞都是一个微缩宇宙，里面运行着无数精密复杂的系统。这些系统的核心，是千姿百态的蛋白质（Proteins），它们就像宇宙中的不同星球，执行着各自独特的任务，但更重要的是，它们通过相互作用（Protein-protein interactions）形成复杂的蛋白质网络（Protein networks），共同维持着宇宙的和谐运转。这些蛋白质“朋友圈”的面貌，直接决定了细胞的功能和状态，一旦出现问题，往往是疾病的开端。研究人员多年来绘制了大量蛋白质相互作用图谱，试图揭示生命的奥秘。然而，这些图谱大多像是一张笼统的世界社交地图，无法告诉你具体某个城市（比如肝脏或大脑）里的蛋白质关系是怎样的。因为蛋白质的“社交圈”并非一成不变，它会随着所处的组织（Tissue）、细胞类型甚至细胞状态而高度特异化（Tissue specificity）。缺失了这种“情境”信息，我们对疾病发生机制的理解就像是隔靴搔痒。有没有可能绘制一张真正精细到组织的蛋白质“朋友圈”地图呢？5月2日发表在《Nature Biotechnology》上的重磅研究“A tissue-specific atlas of protein–protein associations enables prioritization of candidate disease genes”，正带来了这样的突破。研究团队创造性地利用大量数据——来自11种人体组织的7,811份蛋白质组学样本的蛋白质丰度信息，通过分析蛋白质在不同样本中的共丰度（Protein coabundance），构建了一份前所未有的组织特异性蛋白质关联图谱（A tissue-specific atlas of protein-protein associations）。令人惊喜的是，这项研究发现蛋白质共丰度是一个极其强大的预测指标，它能非常准确地识别蛋白质之间的关联，甚至在某些方面优于传统的蛋白质共分级（Protein cofractionation）方法。更重要的是，图谱清晰地揭示了蛋白质关联存在广泛的组织特异性——据估计，超过25%的关联是特定于某个组织的！而且，这种差异的驱动力远不止简单的基因表达，更多来自于组织或细胞特有的细胞组分（Cellular components）变化。这张详细的图谱不仅能帮助我们更深入地理解不同组织中细胞结构的独特组成，更提供了一个强大的新工具：它可以帮助我们以前所未有的精度，在复杂的遗传关联位点中，优先筛选出最可能导致疾病的那个“致病基因”（Disease gene），特别是在特定组织相关的疾病中。海量样本汇聚：构建蛋白质关联的基石要绘制一张宏大的图谱，首先需要海量的数据。这项研究收集了来自50项已发表研究的蛋白质组学数据，这些研究涵盖了14种人类组织。样本总数高达7,811份，其中包括来自肿瘤的5,726份样本和来自邻近健康组织的2,085份样本。这些样本为研究团队提供了丰富的蛋白质丰度信息。为了进行更全面的比较，研究人员还为其中约2,900份肿瘤样本和722份健康样本收集了配对的mRNA表达数据。研究人员利用蛋白质共丰度来估计蛋白质对（Protein pair）之间发生关联的可能性。具体来说，他们计算了同一研究中至少在30个样本中都能检测到的一对蛋白质的丰度曲线之间的皮尔森相关系数（Pearson correlation）。相关性越强，说明这对蛋白质共丰度的趋势越一致，它们也就越有可能存在功能关联。为了将这些相关系数转化为易于理解的概率，研究团队使用了逻辑模型（Logistic model）。他们利用已知的稳定蛋白质复合体（比如来自CORUM数据库的数据）作为阳性样本（Ground-truth positives），也就是已知有相互作用的蛋白质对。通过训练逻辑模型，研究人员可以将任何一对蛋白质的共丰度相关系数转化为一个介于0到1之间的概率，表示这对蛋白质发生关联的可能性。这项研究总共汇集了来自不同研究的超过110万个蛋白质对的关联概率，这些数据为构建组织特异性图谱奠定了坚实的基础。共丰度：预测蛋白质关联的有力工具那么，利用蛋白质共丰度来预测蛋白质关联，效果究竟如何呢？研究团队将这种方法与另外两种常用方法进行了比较：mRNA共表达和蛋白质共分级（Protein cofractionation）。蛋白质共分级是一种通过分离细胞组分并分析蛋白质在不同组分中的丰度来推断相互作用的方法，通常被认为是预测物理相互作用的黄金标准之一。为了评估这些方法的性能，研究人员同样使用CORUM数据库中的已知蛋白质复合体成员作为阳性样本，计算了受试者工作特征曲线下面积（Area Under the Curve, AUC）。AUC是一个衡量分类器性能的指标，值越高表示预测准确性越高。结果显示，基于蛋白质共丰度的关联概率在回收已知蛋白质复合体成员方面的表现最优，其平均AUC达到了0.80（标准误 ± 0.01）。这显著优于蛋白质共分级数据（平均AUC 0.69 ± 0.01）和mRNA共表达数据（平均AUC 0.70 ± 0.01）。这一发现非常有意义，它表明仅仅通过蛋白质在不同样本中的丰度变化，就能相当准确地推断出它们的功能关联。更有趣的是，研究人员尝试将mRNA和蛋白质丰度数据结合起来，但这种组合并没有显著提高召回已知复合体成员的性能（平均AUC 0.82 ± 0.01），与单独使用蛋白质共丰度相比，差异不具有统计学意义（P = 0.15）。此外，即使在计算蛋白质共丰度估计之前，先从蛋白质丰度中去除基因表达的影响，得到的AUC也仅轻微下降到0.78（标准误 ± 0.01），差异也不具有统计学意义（P= 0.18）。这强烈暗示，蛋白质共丰度的预测能力主要来自于转录后过程（Post-transcriptional processes）的影响，而不是简单的基因表达水平变化。这意味着，蛋白质的降解、修饰或复合体组装动力学等因素，可能比基因表达本身更能驱动蛋白质之间的共丰度关系，进而反映它们的功能关联。图谱初显：组织特异性关联的面貌既然蛋白质共丰度能够有效地预测蛋白质关联，并且主要反映了转录后过程，那么这些关联是否具有组织特异性呢？研究人员首先通过基因表达数据确认，蛋白质关联概率并非简单地由细胞类型组成（Cell-type composition）差异引起。随后，他们分析了来自所有研究的1,115,405个关联概率，发现来自同一组织的重复队列通常会聚集在一起。例如，来自不同血液样本研究的数据会聚类，来自不同脑组织样本的数据会聚类，来自不同肝脏样本和肺脏样本的数据也表现出类似的聚类模式。这有力地证明了组织来源是导致不同研究队列之间蛋白质关联差异的主要驱动因素。在比较同一组织（AUC 0.71 ± 0.01）和不同组织（AUC 0.56 ± 0.00）对恢复组织特异性关联的能力时，这种差异在所有组织中都具有统计学意义（P < 0.05）。基于不同队列聚类的结果，研究团队将来自同一组织的重复队列的关联概率进行聚合，为11个人体组织计算了单一的组织级关联得分（Association scores）。这种聚合方法被证明是有效的，因为它在恢复已知蛋白质相互作用方面的表现优于绝大多数单个队列（P = 1.3 × 10⁻¹⁰）。值得注意的是，来自肿瘤样本计算得到的关联得分在预测已知蛋白质相互作用方面优于来自健康组织样本的得分（肿瘤AUC 0.87 ± 0.01，健康AUC 0.82 ± 0.01，差异具有统计学意义 P = 8.3 × 10⁻⁵）。这可能是因为肿瘤样本由于遗传异质性等因素，样本间的变异性更大，反而有助于识别更稳健的共丰度模式。尽管如此，肿瘤来源的得分仍然能够很好地恢复健康组织的组织特异性关联（同一健康组织AUC 0.74 ± 0.02，其他健康组织AUC 0.53 ± 0.01，差异具有统计学意义 P = 5.9 × 10⁻⁵）。这些分析共同表明，基于蛋白质共丰度计算的组织级关联得分是可重复的，并且能够代表蛋白质关联在特定组织中的情况。最终，研究人员构建了一份包含1.16亿个蛋白质对在11种人体组织中的关联得分图谱。平均而言，每个组织包含约5600万个蛋白质对的关联得分，其中约1000万个蛋白质对被认为是“可能关联”（Likely associated，得分大于0.5），约49万个蛋白质对被认为是“高可信关联”（Confident associations，得分大于0.8）。这些关联在不同组织中的分布差异很大，只有约99,103个蛋白质对在所有11个组织中都被认为是可能关联的。这初步揭示了蛋白质关联具有显著的组织特异性。组织间的差异：远不止基因表达一个长期存在的观点认为，组织间蛋白质相互作用的差异主要源于基因表达水平的差异——如果一个蛋白质在某个组织中不表达，那它自然也无法参与该组织中的相互作用。这项研究证实，在特定组织中能被检测到的蛋白质，其在同一组织中的表达水平普遍高于其他组织（P = 1.3 × 10⁻⁶）。然而，研究团队发现，组织间（可能关联）关联差异中，只有最高7%可以通过基因表达水平差异来解释，而且这部分解释力主要来自于蛋白质在某些组织中完全检测不到的情况。这进一步支持了先前的发现，即蛋白质共丰度主要受转录后过程驱动，组织间的关联差异并不仅仅是基因表达的简单反映。为了量化组织特异性关联的比例，研究人员发现，在比较同一健康组织和肿瘤组织的重复样本时，约46.3%的可能关联（得分大于0.5）和90.2%的高可信关联（得分大于0.8）在重复样本中仍然被认为是可能关联的。而在比较不同组织之间的关联时，这些比例分别下降到32.9%和54.6%。基于重复样本与不同组织之间的这些概率差异，研究人员估计，在可能的关联中，有18.8%到34.0%（四分位数间距）是组织特异性的。考虑到最高7%的可能关联因为基因表达差异而在其他组织中未被检测到，研究最终估计，超过25.8%（即18.8% + 7%）的可能关联是组织特异性的。这意味着，组织间的蛋白质“朋友圈”不仅面貌各异，而且这种差异的很大一部分是由基因表达以外的因素驱动的，这些因素可能包括组织或细胞类型特有的蛋白质修饰、定位、稳定性或与特定细胞器、结构的关联。细胞组分：组织特异性关联的关键驱动力组织间的蛋白质关联差异是由什么决定的？研究人员通过分析不同组织中可能关联的共享程度来探索这个问题。他们发现，与所有可能关联（平均Jaccard指数 0.19）相比，如果仅限于已知的高通量实验（如酵母双杂交HuRI，Jaccard指数 0.30；AP BioPlex，Jaccard指数 0.41）检测到的相互作用，或者仅限于已知生物学途径（如Reactome，Jaccard指数 0.48）、信号通路（如SIGNOR，Jaccard指数 0.32）中的相互作用，或者物理相互作用（如STRING得分大于400，Jaccard指数 0.56），组织间的相似性会有所增加。如果仅限于人类蛋白质复合体（如CORUM，Jaccard指数 0.74），组织间的相似性则最高。这意味着，已知的蛋白质相互作用，特别是稳定复合体中的相互作用，在不同组织间通常是共享的。然而，研究人员也发现，那些在不同组织中变化较大的关联，往往与特定的细胞组分（Cellular components）相关。例如，大脑组织中与突触（Synapse）相关的组分、喉部组织中与肌肉纤维结构相关的组分、肺部组织中与运动纤毛（Motile cilia）相关的组分以及肝脏组织中与过氧化物酶体（Peroxisomes）相关的组分，其蛋白质关联在不同组织间表现出强烈的差异性。这表明，组织特异性或细胞类型特异性的细胞组分是驱动组织间蛋白质关联差异的重要因素，而且这种差异独立于简单的基因表达差异。研究团队进一步探索了图谱中细胞类型特异性关联的例子。以AP2衔接蛋白复合体（AP2 adaptor complex）为例，它在所有细胞中都具有普遍功能，但在神经元中也有特异性功能。图谱显示，AP2复合体亚基在所有组织中都是共丰度的（平均关联得分0.80）。然而，在与AP2复合体关联且已知与之相互作用（STRING得分大于400）的91个蛋白中，51个突触蛋白（SynGO数据库中的蛋白）在大脑中的关联得分（平均0.54）高于其他组织（平均0.48 ± 0.00，P = 6.7 × 10⁻⁶）。相反，非突触蛋白在大脑中的关联得分（平均0.33）低于其他组织（平均0.43 ± 0.00，P = 1.1 × 10⁻²¹）。这生动地展示了即使是普遍存在的蛋白质复合体，其与不同功能蛋白质的关联也可能具有组织或细胞类型特异性。图谱还能揭示疾病相关的细胞类型特异性关联。例如，血红蛋白（Hemoglobin）蛋白与贫血（Anemia）相关，在图谱中，它们与贫血相关蛋白的可能关联只在血液组织中出现。同样，乳糜微粒（Chylomicron）亚基与克罗恩病（Crohn's disease）相关，它们与克罗恩病相关蛋白的可能关联只在结肠（Colon）组织中出现。纤维蛋白原（Fibrinogen）亚基与肝脏疾病相关，它们与肝脏疾病相关蛋白的肝脏特异性可能关联也被发现。这些例子表明，这份关联图谱可以用来研究蛋白质复合体的组织特异性功能以及疾病基因在特定情境下的关联。研究人员还将这种分析推广到更广阔的层面，系统性地绘制了性状（Traits，基于GWAS数据）与细胞组分之间的关系图谱。他们发现，在所有组织中都得分较高的关系主要涉及核心细胞组分，如核糖体（Ribosome）和剪接体（Spliceosome）（72%的关系相对平均得分大于1.75）。而那些在不同组织中变异最大的关系（变异系数大于0.4）往往涉及组织特异性结构，比如突触组分（Synaptic components）（61%的关系属于这一类）。这些发现再次印证了细胞组分，特别是组织特异性组分，在决定蛋白质集合的组织特异性相关性中扮演的关键角色。疾病基因“C位”：基于图谱的精准排序理解蛋白质关联的组织特异性如何应用于疾病研究？研究团队利用这份图谱来优先排序（Prioritize）疾病相关基因，特别是那些位于遗传关联位点（Loci）的候选基因。已知与疾病基因直接相互作用的蛋白通常更可能是致病基因，并且在成功的药物靶点中富集。为了更深入地探索这一点，研究人员构建了一个针对精神分裂症（Schizophrenia, SCZ）相关基因的大脑相互作用网络，旨在优先排序大脑中那些得分较高且涉及SCZ相关基因的关联。研究始于369个通过GWAS研究与SCZ关联的基因（“起始基因”，L2G得分大于等于0.5）。他们计算了这些起始基因与各自组织中得分最高的25个性状和细胞组分之间的关系。随后，研究人员筛选出那些包含一个SCZ起始基因和一个SCZ相关基因的蛋白质对，并要求它们在大脑中的关联得分高于该组织得分分布的97%分位数（在大脑中平均得分0.73）。由此得到了SCZ相关基因的组织特异性关联网络。令人鼓舞的是，移除SCZ起始基因后，该大脑网络中剩余的基因仍然富集于与SCZ相关的基因，这些证据来自小鼠SCZ表型（Mouse phenotypes）（BH校正P值 1.5 × 10⁻⁵）、SCZ药物靶点（BH校正P值 9.8 × 10⁻⁵）以及GWAS中关联较弱的变异（BH校正P值 1.0 × 10⁻⁷）。与其他组织相比，这种富集性是特定于大脑的。这表明，所提出的方法提供了一种系统性地优先排序组织特异性性状疾病基因的途径。为了进一步验证这些预测的SCZ相关基因关联，研究人员汇编了一个实验验证过的人类大脑相互作用数据集，这些数据主要来自使用人类大脑细胞（AP-MS或CoIP-MS）进行的Pull-down实验。该数据集包含了7,887个与30个“诱饵蛋白”（Bait proteins）相关的人类大脑相互作用。研究人员筛选出该数据集中与SCZ相关的诱饵蛋白，并将组织特异性SCZ相关基因网络过滤到只包含至少一个诱饵蛋白的关联。结果发现，这些SCZ相关基因的关联强烈富集于与SCZ相关诱饵蛋白的Pull-down相互作用中，尤其是在大脑中（log BH校正P值高达84.3），远远高于其他组织（平均log BH校正P值仅为1.8）。这有力地证明了该研究预测的大脑SCZ相关基因关联得到了实验验证，并且确实富集于SCZ相关的互作蛋白。整合多源证据：深入理解并发现新靶点在实验验证的基础上，研究人员从优先排序的大脑SCZ相关基因关联中，筛选出那些也通过Pull-down研究发现的相互作用，构建了一个包含205个已验证的大脑SCZ相关基因相互作用网络。为了简化并突出重点，他们进一步将网络限制在具有先前证据的突触（SynGO）基因。这个可视化网络包含56个蛋白质，通过66个已验证的大脑相互作用连接到3个诱饵蛋白。这些蛋白质中包括3个SCZ药物靶点（临床阶段2或更高）、12个与小鼠SCZ相关的蛋白（IMPC得分大于等于0.5）以及15个与SCZ相关但先前证据较弱的蛋白（OTAR L2G得分小于0.5）。令人惊讶的是，在这205个已验证的相互作用中，只有4个在主要蛋白质相互作用数据库中被报告过。这个网络富集了典型的神经元功能和SCZ相关的细胞组分基因群，比如突触后细胞骨架（Postsynaptic cytoskeleton）（BH校正P值 2.3 × 10⁻⁸）和网格蛋白包被囊泡（Clathrin-coated vesicles）（BH校正P值 9.4 × 10⁻¹⁴）。特别是，与网格蛋白囊泡相关的组分，该网络连接了AP2复合体的所有亚基和网格蛋白与HCN1蛋白的相互作用。有研究表明，HCN通道与TRIP8b直接相互作用，TRIP8b调节HCN通道的运输，并主要与AP2复合体关联。鉴于中间白蛋白阳性（PV）神经元与SCZ之间的已知联系，这些观察结果提示AP2和网格蛋白可能参与了与SCZ相关的PV神经元HCN通道运输的特定障碍。为了提出已验证SCZ相关基因大脑相互作用的潜在界面模型，研究人员利用AlphaFold2预测了205个蛋白质相互作用的结构，包括可视化网络中的所有相互作用。这些预测模型得到的相互作用置信度（pDockQ得分平均0.28）高于CORUM（平均0.13）和HuMAP（平均0.25）中已知复合体成员的模型。总共识别出15个中等置信度的相互作用（界面预测模板建模ipTM得分大于0.5）。这其中包括所有三个14-3-3蛋白（YWHAG, YWHAH, YWHAZ）与HCN1的大脑特异性结合（平均关联得分0.82）。这三个模型的预测界面重叠，位于HCN1的C端无序区域（残基775-802），包含一个预测的14-3-3结合位点（中心位于S789，预测结合位点ipTM得分平均0.75）。这一结合位点已通过Pull-down实验验证，且已知14-3-3蛋白与HCN1的结合依赖于S789的磷酸化，这种相互作用可能抑制HCN1的降解。最后，该网络还包含15个位于与SCZ遗传关联位点的基因，它们作为致病基因的证据相对较弱。考虑到它们与SCZ相关基因的相互作用，这些基因更有可能因其功能作用而成为潜在的致病基因。例如，AP2B1, ATP2B2和SYNGAP1这三个基因的L2G得分（分别为0.457, 0.264和0.251）低于研究设定的0.5截止值，但由于它们与SCZ相关基因的相互作用而被优先排序。另一个例子是PAFAH1B1，虽然其L2G得分较低，但它在突触组分中富集，且与另一种突触蛋白RHOA存在相互作用。尽管PAFAH1B1作为致病基因的证据较弱，但其与大脑疾病（如抑郁症）的关联以及其在突触的特异性位置和表达，使得它在抑郁症相关的优先级排序中被提升。这些例子表明，结合遗传学数据、组织特异性网络和AlphaFold2结构预测，可以构建一个整合的网络，增强对疾病机制的理解并助力靶点优先排序。所预测的疾病-基因关联倾向于组织特异性，这可能意味着所提出的靶点也更安全。绘制涵盖人体所有组织的蛋白质相互作用图谱，一直是一个巨大的挑战。这项研究利用大规模蛋白质组学样本的蛋白质共丰度，构建了一份全面的组织特异性蛋白质关联图谱，包含了1.16亿个蛋白质对在11个组织中的关联得分。研究证实，蛋白质共丰度是预测蛋白质功能关联的有力工具，其准确性甚至优于蛋白质共分级和mRNA共表达。这份图谱成功地重建了已知的蛋白质复合体和更大的细胞结构组织，并揭示了蛋白质关联存在显著的组织特异性，其中超过25%的关联是组织特异性的，而基因表达差异仅能解释其中不到7%。组织特异性的细胞组分，如突触，被发现是驱动组织间差异的主要因素。该图谱不仅能揭示蛋白质复合体和细胞组分的组织特异性功能，还能关联性状与细胞组分，并为疾病基因的优先排序提供依据。研究以精神分裂症为例，展示了如何利用图谱构建SCZ相关基因在大脑中的相互作用网络，并通过Pull-down实验和AlphaFold2结构预测对这些关联进行验证。结果显示，通过结合多种证据来源，可以有效地筛选出更可能为致病基因的候选者，即使他们在遗传关联位点上的证据相对较弱。这种方法为理解复杂疾病（特别是神经系统疾病）的分子机制提供了新的视角，并为发现更具组织特异性的药物靶点奠定了基础。当然，共丰度推断的“蛋白质关联”并非都是直接的物理相互作用，这是一种功能层面的关联，它可能受到蛋白质复合体稳定性、蛋白质定位、翻译后修饰等多种因素的影响。未来的研究可以进一步整合更多数据源（如蛋白质修饰组学、空间蛋白质组学等）以及更先进的计算方法，来完善这份图谱，并区分不同类型的蛋白质关联。尽管如此，这份组织特异性蛋白质关联图谱已经为我们提供了一张前所未有的蛋白质“朋友圈”地图，有望加速对复杂疾病机理的理解，并为精准医疗和药物开发带来新的突破。参考文献Laman Trip DS, van Oostrum M, Memon D, Frommelt F, Baptista D, Panneerselvam K, Bradley G, Licata L, Hermjakob H, Orchard S, Trynka G, McDonagh EM, Fossati A, Aebersold R, Gstaiger M, Wollscheid B, Beltrao P. A tissue-specific atlas of protein-protein associations enables prioritization of candidate disease genes. Nat Biotechnol. 2025 May 2. doi: 10.1038/s41587-025-02659-z. Epub ahead of print. PMID: 40316700.声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！往期热文：Cell | 颠覆认知！不是被动扩散，CD36介导内吞才是许多“大块头”药物入胞的秘密通道Nature Methods | mScarlet3-H：红色荧光蛋白的新一代王者！Nature Methods | 告别“平面时代”！光学显微镜如何带你看清3D细胞世界的秘密？Nature | 帕金森病新曙光！iPS细胞人体试验结果揭晓，安全有效性初显！Cell | 实时见证“基因之吻”：Oligo-LiveFISH高精度追踪增强子-启动子动态互作Nature Biotechnology | 重磅综述：不止CAR-T！唤醒免疫“特种部队”，工程化先天细胞开启抗癌新纪元

近年来，基因编辑技术不断发展，其中 CRISPR 碱基编辑技术备受关注。如今，Beam Therapeutics 和 Verve Therapeutics 两家公司基于该技术研发的候选药物在临床试验中取得了令人期待的成果，为相关疾病的治疗带来了新希望。碱基编辑技术崭露头角，临床成果初显九年前，哈佛大学大卫・刘（David Liu）团队开创了 CRISPR 碱基编辑技术。如今，首批基于该技术的疗法临床试验已陆续公布初步结果。上个月，Beam Therapeutics 宣布其候选药物 BEAM-302 能够纠正 α-1 抗胰蛋白酶缺乏症患者的致病突变。几周后，Verve Therapeutics 发布了 VERVE-102 基因疗法的 Ib 期试验初步结果，在接受最高剂量治疗的 4 名参与者中，该疗法平均将低密度脂蛋白胆固醇（LDL）水平降低了一半。威廉・布莱尔（William Blair）分析师萨米・科温（Sami Corwin）表示，碱基编辑技术前景乐观，目前已在 α-1 抗胰蛋白酶缺乏症、家族性高胆固醇血症和镰状细胞病这三种疾病的研究中降低了风险 。技术原理：对比传统 CRISPR，凸显独特优势传统的 CRISPR/Cas9 基因编辑技术通过引导 RNA（gRNA）与目标 DNA 片段互补配对，利用 Cas9 酶在目标位点制造双链断裂，再依靠细胞自身机制进行修复。但这一过程存在风险，可能产生脱靶断裂，且断裂修复不当会导致不必要的突变 。例如，目前唯一获批的 CRISPR/Cas9 疗法 Casgevy，用于治疗镰状细胞病时，需要先提取患者骨髓细胞在体外进行编辑，过程较为复杂 。而碱基编辑技术同样使用 gRNA，不过它利用的是经过改造的 Cas9 酶，不会制造双链断裂，而是直接对 DNA 碱基进行化学修饰，将腺苷（A）转变为鸟苷（G），或将胞嘧啶（C）转变为胸腺嘧啶（T） 。这种方式更加灵活，研究人员可以针对编码 DNA 链或其互补链进行编辑，实现更多种编辑可能，且被认为比传统 CRISPR/Cas9 更安全。Beam Therapeutics：多领域探索，成果备受关注Beam Therapeutics 由大卫・刘和 CRISPR 先驱张锋共同创立，专注于碱基编辑技术的治疗应用开发。公司研发项目广泛，涉及多种疾病和递送方式，包括针对镰状细胞病、β- 地中海贫血的体内和体外项目，以及针对 α-1 抗胰蛋白酶缺乏症和糖原贮积病 1a 的体内项目 。以 BEAM-302 为例，它旨在纠正导致 α-1 抗胰蛋白酶缺乏症的突变，通过脂质纳米颗粒将碱基编辑机制传递到肝脏 。在澳大利亚、新西兰、荷兰和英国开展的试验中，不同剂量组显示出剂量依赖性的效果，总 α-1 抗胰蛋白酶增加，有害的 Z-AAT 减少，且仅出现轻微不良事件 。高剂量组患者的总循环 α-1 抗胰蛋白酶水平足以让他们不再被视为患有进行性疾病 。此外，Beam 针对镰状细胞病研发的 BEAM-101 也独具特色，通过编辑细胞，不仅开启胎儿血红蛋白的生成，还调整了一种受体，使编辑后的细胞具有生存优势，有望避免传统治疗中化疗药物的副作用 。Verve Therapeutics：聚焦心血管疾病，挑战传统治疗Verve Therapeutics 起源于一次未成功的竞赛提案。首席执行官兼联合创始人塞克・卡蒂雷桑（Sek Kathiresan）受到自然突变降低胆固醇水平的启发，希望开发模仿这种保护机制的疗法 。公司在临床前研究中对碱基编辑和传统 CRISPR/Cas9 技术进行了测试，最终选择碱基编辑技术，主要是因为其安全性更高，编辑更精确 。目前，Verve 有三款碱基编辑候选药物处于临床试验阶段。VERVE-101 的试验曾因一名患者出现 3 级药物诱导的血小板减少症而暂停，不过公司认为这可能是脂质纳米颗粒载体导致的 。VERVE-102 则基于美国以外的初步临床数据获得了 IND 批准，在 Ib 期试验中显示出良好的耐受性和剂量依赖性反应，最高剂量组 LDL 胆固醇降低了 69% 。此外，针对纯合子家族性高胆固醇血症和其他疗法无效患者的 VERVE-201 也已进入临床试验阶段 。卡蒂雷桑认为，虽然基因编辑通常用于罕见病治疗，但对于高胆固醇这种常见且可治疗的疾病，基因编辑也能满足重要的未被满足的需求，有望实现长期降低 LDL 胆固醇，降低心脏病发作风险 。CRISPR 碱基编辑技术在 Beam 和 Verve 两家公司的推动下，在临床试验中取得了重要突破。但技术仍处于发展阶段，未来能否持续带来惊喜，为更多患者带来治愈希望，还有待进一步研究和观察。参考来源：https://www.biospace.com/drug-development/safer-crispr-base-editing-breaks-through-in-the-clinic-as-beam-verve-advance识别微信二维码，可添加药时空小编请注明：姓名+研究方向！