Imetelstat

近40年的念念不忘有了回响。 2024年6月6日，Geron Corporation（Nasdaq：GERN，下文称Geron）宣布Imetelstat（商品名：Rytelo）获FDA批准用于治疗低危骨髓增生异常综合征（LR-MDS）成年患者，这些患者患有输血依赖性贫血，需要8周内输入4个或更多的红细胞单位，且患者对红细胞生成刺激剂（ESAs）无应答或产生耐药，或不适合使用ESAs。 低风险骨髓增生异常综合征（LR-MDS）是一种血癌，随着疾病发展，患者会需要包含在贫血、疲劳等关键症状上逐渐强化的控制，这使得LR-MDS患者经常变得依赖红细胞输血，进而导致其生活质量降低与生存期的缩短。对于ESAs治疗失败患者，现有治疗方案仅限于特定亚群，因此临床上对于能够提供持续、长期独立的红细胞输血疗法存在未满足的需求。 而Rytelo是Geron花了33年时间潜心开发的一款“first-in-class”端粒酶抑制剂。也是首个获美国FDA批准的端粒酶抑制剂。自1984年端粒酶被发现以来，经过近40年的等待，产业界终于迎来首款端粒酶靶向疗法。Rytelo被行业媒体Evaluate列为2024年10大潜在重磅疗法之一。 01 “生命时钟”端粒酶 严格来说，提及端粒酶，还需将时间拨回20世纪30年代——也就是端粒的最初发现。彼时，美国遗传学先驱、两位诺贝尔奖得主Barbara McClintock和Herman Muller在试验中分别发现，玉米与黑腹果蝇的染色体末端非常稳定，不会在断裂后发生融合。与当时众多古典学素养良好的科学家一样，Muller取希腊语telos（结束）和meros（部分），将这一特殊结构命名为Telomere。 1961年，一位青年学者意外发现，细胞在体外培养时只能分裂有限次（50±10次），提出“细胞无法永生”的言论，打破了当时学界普遍认同的“细胞永生”观点，自此，科学界对细胞微观领域的探索便加快了步伐。10年后，美国学者提出了DNA复制不对称性问题，预测每次细胞分裂都会导致一条链上末端的染色体片段丢失，引入“末端复制问题”。 1984年，在对单细胞生物进行研究后，分子生物学家发现了一种能维持端粒长度的端粒酶，并揭示了它在人体内的奇特作用：除了人类生殖细胞和部分体细胞外，端粒酶几乎对其他所有细胞不起作用，但它却能维持癌细胞端粒的长度，使其无限制扩增。 1990年，Calvin Harley、Futcher、Greider三位科学家联手，发现人类成纤维细胞在体外培养时，端粒会随细胞分裂缩短，且短端粒积累最终触发了“海夫利克极限”。 简单来说，细胞愈老，其端粒长度愈短；细胞愈年轻，端粒愈长，端粒与细胞老化有关系。衰老细胞中的一些端粒丢失了大部分端粒重复序列。当细胞端粒的功能受损时，就出现衰老，而当端粒缩短至关键长度后，衰老加速，临近死亡。 其次，正常细胞端粒较短。细胞分裂会使端粒变短，分裂一次，缩短一点，就像磨损铁杆一样，如果磨损得只剩下一个残根时，细胞就接近衰老。细胞分裂一次其端粒的DNA丢失约30-200bp（碱基对）。 细胞中存在一种酶能够合成端粒。端粒的复制不能由经典的DNA聚合酶催化进行，而是由一种特殊的逆转录酶——端粒酶完成。正常人体细胞中检测不到端粒酶。一些良性病变细胞，体外培养的成纤维细胞中也测不到端粒酶活性。但在生殖细胞、睾丸、卵巢、胎盘及胎儿细胞中此酶为阳性。 自此，端粒加入可度量生命长度、聊衰老如何也绕不过去的“细胞生命时钟”队列。 当明确端粒酶构成后，1997年，由西班牙著名学者Maria. A. Blasco主导，全球首个端粒酶编辑模型小鼠诞生，且随后被广泛运用于多项研究中。 2009年10月5日，瑞典皇家科学院诺贝尔奖委员会宣布将2009年度诺贝尔生理学或医学奖授予Elizabeth H.Blackburn、Carol W. Greider和Jack W. Szostak，以表彰他们“发现端粒和端粒酶是如何保护染色体的”。 其中，Blackburn和Szostak发现端粒的一段特殊DNA序列能使染色体不被降解，而Greider和Blackburn则找到了帮助端粒合成的分子——端粒酶。他们的发现阐明了端粒酶的作用——使端粒的长度和结构得以稳定，从而保护染色体。与此同时，端粒和端粒酶不仅与染色体的特质和稳定性密切相关，而且还涉及细胞的衰老与损伤、癌症的发生等方面。 02 几易适应症 1990年，Geron由干细胞、细胞衰老和端粒酶研究的先驱Michael West和当时Kleiner Perkins Caufield& Byers合伙人、知名风险投资家Alex Barkas在特拉华州成立，并于1992年、1993年、1994年、1995年分别完成A、B、C、D轮融资。 1996年，Geron成功在纳斯达克上市，2009年度诺贝尔生理学或医学奖的3位获奖者，以及美国知名生物学家Leonard Hayflick（正是由他提出了“海夫利克极限”）均成为公司当时的科学顾问。 随后，像典型的科研成果转化型企业一样，Geron也走上了并购之路。1999年，Geron收购Roslin Bio-Med和核移植技术；2002年，公司从Lynx Therapeutics收购磷酸酯化学IP资产。 2003年，Geron开发了与端粒酶的RNA模板结合并竞争性抑制端粒酶活性的寡核苷酸；2004年，从Argos Therapeutics（原Merix Bioscience）获得独家授权，利用端粒酶作为抗原研发树突状细胞治疗性癌症疫苗。2005年，Geron通过使用脂质修饰增强了这一端粒酶抑制剂的效力，Imetelstat由此诞生。因此，Imetelstat本质上是一种脂质偶联的13-mer寡核苷酸。 Imetelstat能够与人端粒酶（hTR）的RNA模板区域结合，从而抑制端粒酶的活性，并阻断端粒的结合过程。研究表明，在骨髓增生异常综合征及某些恶性肿瘤的干细胞和祖细胞中，端粒酶的活性和人端粒酶逆转录酶（hTERT）的RNA表达均有所增加。非临床实验显示，Imetelstat治疗能够减少端粒长度，降低恶性干细胞和祖细胞的增殖速度，并诱导细胞凋亡。 此后相当一段时间内，Geron在探索Imetelstat的同时，也分出精力进军干细胞领域。然而，在2011年，随着公司因商业原因放弃干细胞疗法，Imetelstat再度汇集了市场目光。只是这次，Imetelstat在治疗乳腺癌的2期临床中失败，导致公司股价直接下跌56%。 及时止损成了关键。Geron同时停止了Imetelstat的一项非小细胞肺癌试验，该试验中，Imetelstat作为单药使用。公司特此研究了端粒较短（染色体的保护末端）的肿瘤患者，发现该亚组中（共19名患者）服用Imetelstat的患者病情进展比服用安慰剂的患者慢。这为Imetelstat后续的研发奠定了基调：Imetelstat作为单药，旨在抑制负责延长端粒的酶，从短端粒开始，让药物抢占先机，将使药物更容易杀死肿瘤细胞。 Imetelstat的非小细胞肺癌、胶质瘤等临床试验均以失败告终，Geron在适应症选择上还需改变策略：要让产品落地，Geron决定先将研发重点转向血液瘤。不过更重要的是，寻找一个强大的商业合作伙伴。 03 命途多舛，触底反弹 2014年11月13日，Geron与Janssen Biotech, Inc.签订共同研究及授权协议，开发与商业化imetelstat在全球肿瘤学的适应症，包括：血液骨髓恶性肿瘤及其他人类治疗用途。 2014年11月13日，Geron与强生旗下杨森制药就Imetelstat达成了交易总额高达9.35亿美金的全球战略合作，旨在共同推进开发和商业化工作。合作期间，Imetelstat针对骨髓增生异常综合征（MDS）和骨髓纤维化（MF）分别开展了2期研究。然而，杨森制药的加入依旧没能挽回临床数据。两项研究的结果并未达到强生的预期，双方于2018年终止了这项合作。 2023年1月，Geron报告了IMerge关键3期临床试验的积极顶线结果，该试验评估了Imetelstat在TD LR-MDS（输血依赖型低风险骨髓增生异常综合征）患者中的疗效，并指出试验达到主要终点和关键次要终点，研究结果于2023年12月刊登于《柳叶刀》。 这一随机双盲，含安慰剂对照的临床试验在低和低中风险MDS患者中评估imetelstat的效力和安全性，这些复发/难治性患者依赖输血，并且对促红细胞生成剂耐药或不耐受。试验结果显示，在接受治疗8周时，Imetelstat中39.8%的患者维持不依赖输血，安慰剂组的数值为15.0%（Rytelo：39.8%，95% CI：30.9–49.3；安慰剂：15.0%，95% CI：7.1–26.6；p<0.001）。在24周时，Imetelstat组中28.0%的患者维持不依赖输血，安慰剂组的数值为3.3%（Rytelo：28.0%，95% CI：20.1-37.0；安慰剂：3.3%，95% CI：0.4-11.5；p<0.001）。 在对接受Rytelo治疗并达到≥8周RBC-TI患者的探索性分析中，Rytelo组血红蛋白中位增幅为3.6g/dL，安慰剂组为0.8g/dL。在关键MDS亚组中均观察到具有临床意义的疗效结果，无论患者的环状铁粒幼细胞（RS）状态、基线输血负担和国际预后评分系统（IPSS）风险类别如何。 在IMerge试验中，Rytelo展现良好的安全性特征，患者出现的血小板减少症和中性粒细胞减少症通常可控制且持续时间短。 总体来说，Imetelstat显示出显著更高的红细胞输血独立性（RBC-TI）。RBC-TI在接受Rytelo治疗的患者中持久维持，8周应答者和24周应答者的RBC-TI中位持续时间分别约为1年和1.5年。 不过，这份答卷并未让所有端粒酶领域的关注者满意。 首当其冲的，便是FDA简报文件对Imetelstat治疗骨髓增生异常综合征的可批准性提出了质疑。 首先，在次要终点方面，IMerge 3期临床试验并未显示Imetelstat对其他次要终点有好处，包括完全缓解、部分缓解、总体生存率和红细胞系血液学领域的改善。FDA声称这些发现不支持Geron声称端粒酶抑制剂Imetelstat可以改善病情。 其次，Imetelstat仍然存在疗效缺陷。尤其令人担忧的是，两例肝酶升高符合海氏定律的实验室定义，表明患者存在致命的药物性肝损伤风险。此外，响应时间和潜在毒性也为Imetelstat的上市埋下隐忧。 戏剧性的是，2024年3月14日，美国FDA就Imetelstat根据IMerge 3期临床试验的结果召开肿瘤药物咨询委员会（ODAC）会议，最终委员会以12：2的投票结果赞成Imetelstat的临床益处大于风险，消息公布次日，Geron公司股价暴涨92%。同年6月6日，RYTELO（Imetelstat）成功获批，比此前设定的PDUFA日期提早了10天。也就是说，FDA判定Imetelstat的整体益处大于风险。 根据使用指南，注射用Rytelo为不含防腐剂的白色至灰白色或淡黄色冻干粉末，提供47mg和188mg两种单剂量规格的小瓶包装，并推荐每位患者使用Rytelo的剂量为7.1mg/kg，应通过静脉输注的方式，在2小时内完成，每4周进行一次。 据 Visible Alpha 估计，Rytelo在到2035年销售额可能达到峰值21亿美元。 04 端粒酶药物的其他可能 除了低风险骨髓增生异常综合征（MDS），Geron还在开发Imetelstat用于治疗其他髓系血液系统恶性肿瘤，如骨髓纤维化（MF）。据统计，美国约有1.3万名MF患者，每年报告约3000名新发病例，约有70%的患者被归为中-2风险或高风险，对于JAK抑制剂治疗无效或耐药的患者，尚无药物获批用于后续治疗，因此存在显著的未满足医疗需求。 Geron开展的IMpactMF3期临床试验正在评估Imetelstat治疗中-2风险或高风险骨髓纤维化（MF）患者，这些患者接受JAK抑制剂治疗后复发或对JAK抑制剂耐药，称为复发/难治性MF患者，该研究以总生存期（OS）作为主要终点。2024年8月，该试验完成约70%患者入组，基于目前对试验中入组和事件（死亡率）的计划假设，Geron预计IMpactMF研究的OS中期分析可能在2026年初进行，最终分析可能在2027年初进行。 Geron在研管线 全球范围内，除了Rytelo，还有多款同样靶向端粒酶的在研药品处于临床前与临床阶段，分别针对不同适应症。  全球端粒酶在研管线，动脉网不完全统计 其中，进展最快的Ultimovacs ASA（下称Ultimovacs）于2024年8月6日，宣布其UV1 治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的 FOCUS II 期临床试验（NCT05075122）的顶线结果。然而，数据显示，该研究未能达到其主要和次要终点。 这可能更加凸显出Rytelo上市的重大意义。 “对于输血依赖的较低风险MDS伴贫血患者，治疗选择很少，并且经常循环使用现有治疗方法，Imetelstat的批准可能会改变我们的实践。”Moffitt癌症中心的共同研究者Rami Komrokji博士在Geron公司的批准公告中说，“无论环形铁粒幼细胞状态或高输血负担如何，Imetelstat均带来获益，包括持续和持久的输血不依赖（TI）和血红蛋白水平增加，而且安全性可管理。患有这种疾病的患者的治疗目标是不依赖输血，在imetelstat获批之前，这对许多患者来说都是不可能的。” 更重要的是，经过40年的等待，产业界终于迎来首款端粒酶靶向疗法，而先驱能为众多后继者开辟一条全新的道路。 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

2025年1月2日， Nature Reviews Drug Discovery发表文章2024 FDA approvals，介绍了2024年FDA批准的新药情况。 近年来FDA批准新药情况参见 Nat Rev Drug Discov｜2023年FDA批准的药物评述 Nat Rev Drug Discov｜2022年FDA批准的药物评述 Nat Rev Drug Discov｜2021年FDA批准的药物评述 FDA药物评价与研究中心（CDER）2024年批准了50种新的小分子药物、生物制剂和寡核苷酸疗法。2024年的批准数量略低于2023年的55个。（图1；表1）。 图1 自1994年以来获得FDA批准的新产品 表1：2024年CDER的批准情况 癌症仍然是药物开发商的主要关注点，2024年有15种（30%）新药获批。其中包括几种first-in-class药物以及第11种PD1/PDL1阻断剂。皮肤科和非恶性血液科并列第二，各获得6项（12%）批准。FDA还批准了5种（10%）新的心脏病药物。神经病学和传染病学的批准数量低于近年来的水平（图2）。 图2 按治疗领域划分的CDER批准情况 在CDER新批准的药物中，共有32种（64%）是小分子药物，与小分子药物的5年平均水平一致。16种（32%）新药为蛋白质，包括10种（20%）新单克隆抗体和3种（6%）双特异性抗体。2种（4%）获批的是寡核苷酸（图3）。 图3 按治疗方式划分的CDER批准情况 FDA的生物制品评估与研究中心（CBER）增加了细胞和基因疗法、疫苗和血液制品的批准，从而使新疗法的数量进一步增加（表2）。 表2 2024年CBER批准的部分疗法 期待已久的首次批准 今年最受期待的批准之一是Karuna和百时美施贵宝（BMS）治疗精神分裂症的xanomeline（占诺美林）和trospium（Cobenfy，曲司氯铵）固定剂量组合。双重M1/M4毒蕈碱乙酰胆碱受体（mAChR）激动剂为这种使人衰弱的精神疾病提供了几十年来第一种新的作用机制。 它的研发历史可以追溯到30多年前。20世纪90年代末，礼来的研究人员将一种M1/M4首选激动剂xanomeline引入临床试验，用于治疗阿尔茨海默病的认知和行为症状，但该药因严重的胃肠道副作用而被搁置。公司随后停止了该药物的开发。但不断积累的临床数据表明，xanomeline可能具有抗精神病的作用，这促使Karuna的研究团队将xanomeline与一种外周限制性泛mAChR拮抗剂trospium结合起来，以抑制肠道中毒蕈碱受体的激动作用。 在EMERGENT-2和EMERGENT-3这两项关键的III期试验中，接受联合疗法的急性精神病发作患者的阳性和阴性综合征量表（PANSS）评分降低了约21分，PANSS是衡量精神分裂症严重程度的指标，评分范围为30到210分。接受安慰剂治疗的患者的PANSS评分降低了约12分。 这种以前被称为KarXT的组合药物仍有一些胃肠道副作用。但在临床试验中，治疗中断率与安慰剂相似。该疗法还存在肝损伤风险，中度或重度肝损伤患者以及原有尿潴留的患者禁用。 BMS于2024年以140亿美元收购了Karuna和KarXT。分析师预测，这种联合疗法的年销售峰值将超过30亿美元。 在KarXT获批一个月后，艾伯维的M4选择性正性异位调节剂emraclidine在精神分裂症患者中的一项关键II期试验失败了。艾伯维在2024年斥资约90亿美元收购了Cerevel Therapeutics和emraclidine，将其定位为BMS新药的潜在竞争对手。 NASH药物的首次批准也是历时已久。Madrigal公司的resmetirom（Rezdiffra）是一种口服甲状腺激素受体-β（THRβ）激动剂。 非酒精性脂肪性肝炎（NASH）这一术语诞生于20世纪80年代，其特点是脂肪在肝脏中堆积和发炎，造成疤痕，在某些情况下会导致肝功能衰竭。美国约有1,000万至1,500万人被认为患有这种疾病，这种疾病后来更名为代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）。但直到今年，FDA还没有批准治疗这种疾病的方案。 Resmetirom可激活THRβ，它是一种核激素受体，也是代谢途径的关键调节因子。THRβ主要在肝脏中表达。该药物治疗NASH的全部作用机制仍不清楚，但据认为它能促进新线粒体的生成，帮助肝细胞燃烧脂质并减轻纤维化。 在正在进行的针对轻度至中度疾病患者的MAESTRO-NASH III期研究中，52周时有高达30%的resmetirom受试者的非酒精性脂肪肝得到缓解，纤维化没有恶化，而安慰剂受试者中只有10%。52周时，24%的resmetirom受试者非酒精性脂肪肝的纤维化得到改善，没有恶化，而安慰剂组为14%。 FDA加速批准了这种药物。MAESTRO-NASH试验仍在进行中，54个月的数据将为全面批准提供疗效确证。 分析师预测，该药的最高销售额将超过33亿美元。药物开发商希望其他候选疗法（包括GLP-1受体激动剂）能显示出更好的活性。 同时，Iovance Biotherapeutics公司的lifileucel（Amtagvi）获得了CBER的批准，扩大了细胞疗法的工具箱。 几十年来，研究人员一直在为治疗实体瘤的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）细胞疗法进行论证。这些活体疗法是通过采集癌症组织，分离其中的杀癌T细胞，然后在生物反应器中培养，再注入患者体内。嵌合抗原受体（CAR）T细胞--经体内外改造并在生物反应器中培养的血液来源T细胞--凭借其在血癌中令人信服的活性取代了TIL。但是，由于CAR T细胞仍难以攻克实体瘤，TIL正在迎头赶上。 FDA加速批准了Iovance的lifileucel用于治疗晚期皮肤癌。该批准是基于一项开放标签II期试验，该试验针对的是经过检查点抑制剂和靶向治疗后病情进展的晚期黑色素瘤患者。73名患者按推荐剂量接受了细胞疗法，总反应率为32%。其中4%的患者获得了完全应答，44%的应答至少持续了12个月。 目前正在对未经治疗的晚期黑色素瘤患者进行一项III期试验，将这些细胞与默克的PD1阻断剂pembrolizumab（Keytruda）联合使用，与单独使用pembrolizumab进行对比，以获得确证疗效的证据。 分析师预测，这些细胞的销售峰值将超过11亿美元。 但在输注TILs之前，患者需要进行化疗性淋巴清除，以便为细胞腾出空间，之后还需要细胞因子IL-2（醛白细胞介素）来促进TIL生长。这些都会导致严重的副作用，包括严重的低血细胞计数、严重的感染以及心肺和肾脏风险，所有这些都在疗法标签上的方框警告中强调。 这种定制的活细胞也很昂贵，难以制造，而且很难送到患者手中，这进一步限制了它们的吸收。药物开发人员希望，下一代TIL疗法的多样化管线将解决这种疗法的不足，并将其应用范围扩大到其他实体瘤。 其他癌症新药 多个抗体、小分子和寡核苷酸候选药物获得了CDER针对其他癌症的first-in-class批准。 安斯泰来(Astellas)的唑贝妥昔单抗（Vyloy）是首个上市的claudin 18.2靶向抗体，被批准用于治疗难以治疗的转移性胃癌和胃食管交界处腺癌。Claudin 18.2是一种紧密连接蛋白，主要用于将胃上皮细胞固定在一起，但在包括胃癌和胰腺癌在内的多种癌症中过度表达。在健康细胞中，这种蛋白聚集在难以接近的紧密连接处，而在癌细胞中，它却遍布于细胞表面--这使它成为多种模式的可行靶点。 唑贝妥昔单抗在Ⅲ期SPOTLIGHT和GLOW试验的基础上获得了FDA的批准，在超过1070名患有claudin 18.2阳性、HER2阴性晚期不可切除或转移性胃癌或GEJ腺癌的患者中进行了试验。在这些试验中，唑贝妥昔单抗的中位无进展生存期（PFS）为8.2-10.6个月，而化疗比较药物的中位无进展生存期为6.8-8.7个月。使用抗体的中位总生存期为14.4-18.2个月，而使用化疗药物的中位总生存期为12.2-15.5个月。 虽然治疗效果一般，但这些癌症患者几乎没有其他治疗选择。目前正在对另一种难以治疗的癌症--转移性胰腺癌进行抗体III期试验。分析师预测，该药的最高销售额约为8.5亿美元。 目前临床上还有数十种其他claudin 18.2靶向疗法，包括双特异性抗体、抗体药物共轭物和CAR Ts。 Syndax的小分子menin抑制剂revumenib（Revuforj）获得了first-in-class首批批准，用于治疗伴有赖氨酸甲基转移酶2A（KMT2A）易位的急性白血病。 Menin是一种支架蛋白，能与各种蛋白伙伴相互作用，具有抑制肿瘤、调节细胞生长等功能。某些癌症会颠覆Menin的功能，使其阻碍恶性细胞的分化，从而导致这些细胞的积聚和疾病的恶化。Revumenib是一种小分子药物，它能阻断menin和KMT2A之间的蛋白相互作用，使停滞的细胞重新分化，从而使它们成熟并死亡。 在开放标签I/II期AUGMENT-101试验的基础上，Syndax的药物获得了FDA的批准。在一项由104名携带KMT2A易位的复发性或难治性急性白血病患者组成的单臂群组试验中，revumenib促使21%的患者获得了完全缓解（CR）和部分血液学恢复（CRh）。中位CR+CRh持续时间为6.4个月。 该药物可导致分化综合征，即在细胞周期阻断解除后，分化细胞出现潜在的致命积累。此外，它还具有心血管QTc间期延长和胚胎胎儿毒性的风险。 Syndax预计将申请批准该药用于治疗NPM1基因突变的急性髓性白血病，这将扩大其治疗范围。分析师预测该药的最高销售额为5.65亿美元。Kura预计将在2025年申请批准一种与之竞争的menin抑制剂。 Servier的IDH1和IDH2抑制剂vorasidenib（Voranigo）在手术后获得了治疗IDH突变胶质瘤的绿灯。这种小分子药物是几十年来治疗这种罕见脑癌的第一种新药，目前几乎没有其他治疗方法。这种脑穿透分子由Agios Therapeutics发现，并于2020年以18亿美元加里程碑的价格卖给了Servier。 分析师预测，该药的最高销售额将低于2亿美元。 杰龙（Geron）的依美司他（Rytelo）是first-in-class的端粒酶抑制剂，用于治疗骨髓增生异常综合征伴输血依赖性贫血。端粒酶是使染色体末端端粒延长的核糖核蛋白复合物，长期以来一直与癌症和衰老相关疾病有关。过去20年里，Geron至少在20项试验中测试过这种药物，但在转化这种生物学特性的过程中屡屡受挫。去年的一项III期试验显示，该药物对骨髓增生异常综合征（骨髓中恶性造血祖细胞功能障碍导致的疾病）的部分患者具有活性。 Imetelstat是一种寡核苷酸抑制剂，能与端粒酶的“模板区”结合，阻止核糖核蛋白与端粒相互作用。 分析师预测，该药的最高销售额将达到14亿美元。 安进的DLL3 × CD3靶向塔拉他单抗（Imdelltra）壮大了双特异性抗体模式的队伍，用于治疗小细胞肺癌（SCLC）。DLL3通常定位于健康细胞的高尔基体，但却携带在小细胞肺癌细胞的表面。Tarlatamab的一只手臂能与DLL结合，另一只手臂能与T细胞表面的CD3结合，从而使免疫细胞进入体内杀死癌细胞。 这种T细胞诱导疗法通过了DeLLphi-301的II期临床试验，获得了加速批准。在获得FDA批准的低剂量下，客观反应率为40%，中位反应持续时间为9.7个月。该组患者的中位总生存期为14.3个月。 这种双特异性药物被指出有细胞因子释放综合症和神经系统毒性的风险。 分析师预测，这种新型双特异性抗体的最高销售额将超过11亿美元。 Tarlatamab是第八种在美国上市的T细胞诱导抗体。第一种是安进的CD19×CD3靶向blinatumomab，已于十年前获批。 双特异性模式还创造了另外两个第一。Jazz和Zymeworks的扎尼他单抗（Ziihera）获得了FDA批准，这是一种双特异性抗体，靶向HER2上的两个表位。(罗氏的曲妥珠单抗（Herceptin）和培珠单抗（Perjeta）也分别针对这两个表位）。扎尼他单抗是第一个获得FDA批准的双抗。 Merus（梅尔斯）的zenocutuzumab（Bizengri）是首个针对HER2和HER3的双特异性抗体，已获批用于治疗NSCLC和胰腺癌。 Checkpoint Therapeutics以PDL1为靶点的cosibelimab (Unloxcyt) 是第11个获批的PD1或PDL1阻断抗体。默克的first-in-class产品pembrolizumab早在10年前就已获批，并将在2025年获得约310亿美元的收入--使其继续保持在医药销售排行榜的首位。 商业竞争者 分析师预计，其他一些候选药物最终也可能成为热门。 最大的赢家可能是Vertex的三联疗法：deutivacaftor、vanzacaftor和tezacaftor（Alyftrek），用于治疗CFTR基因中至少有一个F508del突变或另一个反应性突变的囊性纤维化患者。这种疗法是在Vertex第一代三联疗法ivacaftor、lexacaftor和tezacaftor（Trikafta）取得巨大成功的基础上开发的，该疗法有望成为年收入100亿美元的药物。这两种组合疗法都使用CFTR矫正剂tezacaftor，但新的组合疗法引入了一种名为vanzacaftor的新型CFTR矫正剂，以及一种CFTR增效剂ivacaftor的氘化类似物deutivacaftor。旧的三联疗法每天服用两次，而新的疗法每天服用一次。 两项关键性试验表明，新的联合疗法并不比前者逊色。 分析师预测，新的三联疗法的最高销售额将超过83亿美元。 默克的激活素信号抑制剂索泰特受体（Winrevair）获准用于治疗肺动脉高压（PAH）。这种进行性疾病的特点是肺血管重塑，导致肺动脉压力升高并可能出现心力衰竭。Sotatercept是第一种针对疾病相关的TGFβ超家族成员增殖和炎症信号失调的治疗药物。这种生物制剂是一种IgG-ActRIIA融合蛋白，能捕获活化素和其他TGFβ配体，抑制它们的作用。 该药物是在对323名PAH患者进行STELLAR III期试验的基础上获得批准的。该试验达到了主要终点，即第24周时6分钟步行距离与基线相比的变化。与安慰剂相比，Sotatercept受试者的步行距离平均缩短了40.8米。与安慰剂相比，6分钟步行距离增加36米被认为是具有临床意义的改善基准。 分析师预测，最高销售额约为66亿美元。默克在2021年以115亿美元收购了Acceleron Pharma，该生物制剂就是其中的核心产品。 Bridgebio对用于治疗心脏淀粉样变性（ATTR-CM）的acoramidis（Attruby）寄予厚望。这种危及生命的疾病是由于转运蛋白转甲状腺素（TTR）的不稳定和错误折叠导致淀粉样纤维的产生，从而堵塞了心脏血管。ATTR-CM是一种罕见疾病，但其发病率可能比之前预计的要高。药物开发人员估计，全球约有30万至50万人患有这种疾病。 Acoramidis能稳定TTR，减轻疾病的影响。ATTRibute-CM的III期研究共有632名患者参加，研究达到了主要终点，因此该药获得了批准。 分析师预测，该药的最高销售额约为17亿美元。它将与辉瑞的TTR稳定剂tafamidis（Vyndaqel/Vyndamax）竞争，也可能与其他正在审查和处于后期开发阶段的候选药物竞争。 礼来的donanemab（Kisunla）获得了FDA的批准，可用于治疗阿尔茨海默病。这是第三种获批的抗淀粉样蛋白抗体，也是第一种采用限时治疗方案的抗淀粉样蛋白抗体--一旦患者大脑中的淀粉样蛋白水平降至最低水平，就可以停止给药。 分析师预测donanemab的销售额约24亿美元。 FDA批准渤健（Biogen）的阿杜单抗（aducanumab，Aduhelm）后，淀粉样蛋白降解药物的发展就备受争议。阿杜单抗的销售一直没有起色，渤健于2024年停止了销售。 细胞疗法、疫苗等 负责监管生物细胞产品、基因疗法、疫苗和其他方式的FDA CBER也在2024年批准了几项引人注目的新药。 除了Iovance(IOVA)的lifileucel外，还批准了Adaptimmune的afamitresgene autoleucel（Tecelra），这是第一种T细胞受体（TCR）工程细胞疗法。这种细胞结合了TILs和CAR Ts治疗癌症的优点。与CAR Ts一样，它们也是由从外周血中收集的T细胞制成，然后经过工程化处理，使其表达能识别癌症的受体。与TIL一样，它们依靠TCR找到并与新抗原结合，新抗原是癌细胞表面人类白细胞抗原（HLA）分子呈现的突变细胞内蛋白质的肽片段。 Afamitresgene autoleucel能与滑膜肉瘤（一种罕见的软组织癌症）的标志物MAGE-A4肽-HLA复合物结合。 该疗法在开放标签II期SPEARHEAD-1试验中进行了测试，共纳入了44名无法手术或转移性滑膜肉瘤患者，这些患者之前接受过全身治疗，其肿瘤表达MAGE-A4肿瘤抗原，并携带相应的HLA类型。这些患者的总体反应率为43%，完全反应率为4.5%。中位应答持续时间为6个月。 分析师预测最高销售额约为1.45亿美元。 Moderna的mRNA疫苗Mresvia获批用于预防60岁及以上成人的呼吸道合胞病毒（RSV）。这是除COVID-19之外首个获批用于其他疾病的mRNA疫苗。 该疫苗的批准是基于在35,000多名60岁及以上成年人中进行的ConquerRSV III期试验。该疫苗对至少出现两种体征或症状的下呼吸道疾病（LRTD）的保护率为84%，对至少出现三种体征或症状的下呼吸道疾病的保护率为82%。 Mresvia将与葛兰素史克的Arexvy和辉瑞的Abrysvo竞争，这两种蛋白亚单位疫苗均于2023年获得FDA批准，用于预防老年人RSV。 Abrysvo还被批准用于孕妇，产生的中和抗体可以穿过胎盘，在婴儿出生后的头几个月为其提供保护。Moderna正在开发用于婴儿的Mresvia，但最近发现，一些接种该疫苗的婴儿患严重或非常严重的下呼吸道RSV感染的几率增加了。此后，该公司停止了这一计划。 分析师预测Mresvia的最高销售额为19亿美元。 CBER还批准了三种基因替代疗法，用于治疗变色性白质营养不良症、血友病B和芳香族 L-氨基酸脱羧酶（AADC）缺乏症。 FDA现已批准了总共12种基因替代疗法。 新的一年 2024年，FDA拒绝了几项申请（表3）。 表3 2024年部分被拒药物 Lykos Therapeutics一直希望其用于治疗创伤后应激障碍的咪多咪胺（MDMA）能获得批准，这将为迷幻辅助疗法铺平一条监管道路。FDA却发出了一份完整的答复函，据说要求提供更多的III期数据，以评估该药物的安全性和有效性。(FDA 不会公布这些拒绝信）。这些信件的收件人有时会在新闻稿中披露细节，但据FDA报告，这些细节很少与拒绝的全部理由相吻合）。 在FDA拒绝批准该药物之前，其独立咨询委员会以9比2的投票结果反对批准该药物。FDA及其外部专家都对支持监管申请的临床数据的强度提出了质疑，注意到该迷幻药的试验缺乏功能性盲法，并提出了该疗法持续存在的安全问题。此外，还有人指控该药物在临床开发过程中存在性行为不当的问题。 Lykos是由非营利性多学科迷幻研究协会（MAPS）分拆出来的公司，在该药物被拒绝后裁减了75%的员工。 第一三共和默克的HER3靶向抗体-药物共轭物patritumab deruxtecan被拒，据说是因为第三方生产厂出现了问题。分析师预测，如果该候选药物在重新提交申请时获得批准，将具有极大潜力。 FDA还拒绝了Regeneron的CD20×CD3双特异性药物odronextamab的加速审批，据说是因为该疗法的确证试验在入组情况和完成时间上存在问题。 2025年将迎来另一类新药（表4）。尤其是Vertex的NaV1.8抑制剂suzetrigine，有望为急性疼痛提供一种非阿片类镇痛选择。 表4 2025年值得关注的部分获批药物 参考资料： https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/d41573-025-00001-5 --------- End --------- 感兴趣的读者，可以添加小邦微信加入读者实名讨论微信群。添加时请主动注明姓名-企业-职位/岗位或姓名-学校-职务/研究方向。