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CDS微专辑 扫描二维码 可查看更多内容 编者按：糖尿病是一种慢性进展性疾病。糖尿病管理不仅要关注疾病本身，还要关注其相关并发症。海思科医药集团作为一家创新型企业，在糖尿病及其并发症治疗方面迎来了新的突破，其自主研发的全球首款超长效双周二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）考格列汀（倍长平®）和中国大陆首个获批糖尿病性周围神经病理性疼痛（DPNP）适应证的苯磺酸克利加巴林（思美宁®），分别以超长的给药间隔及快速、强效镇痛等独特的临床优势，多维度助力我国糖尿病全程管理。 在今年中华医学会糖尿病学分会第二十六次全国学术会议（CDS 2024）期间，华中科技大学附属同济医院余学锋教授、贵黔国际总医院时立新教授共同主持了“糖尿病长效治疗及神经痛治疗的药物进展”专题会，北京医院·国家老年医学中心潘琦教授和复旦大学附属华山医院李益明教授分别做了学术分享。本文整理核心内容，供读者赏阅。 余学锋教授主持会议 时立新教授主持会议 一、糖尿病全程管理存在诸多挑战：治疗依从性差、血糖控制不佳及并发症风险 国际糖尿病联盟（IDF）发布的最新数据显示，2021年中国约有1.4亿糖尿病患者[1]，位居全球首位，治疗率低，且即使接受药物治疗，仍有超过半数患者的血糖未达标。包括糖尿病在内的慢性疾病成人患者中30%~50%没有按药物处方服用[2]。究其原因，糖尿病的长期治疗、治疗方案复杂给患者带来极大的不便以及痛苦，是导致患者依从性差的重要因素。 治疗依从性差可导致血糖控制不佳和多种并发症的发生，累及全身各组织器官，严重影响患者的生活质量和预期寿命。数据显示，使用药物占有率（MPR，评估患者的药物依从性，数值越大，依从性越高）每增加1%，血糖控制不良的几率就降低48%[3]；药物依从性量表每下降1分，糖化血红蛋白（HbA1c）就增加0.21%、急诊就诊增加20.4%、门诊增加20.9%[4]；药物依从性差与全因死亡率增加1.6倍显著相关（P<0.001）[5]，并显著增加医疗负担。 因此，糖尿病是一种慢性进展性疾病，全程管理至关重要。对于糖尿病患者而言，应在糖尿病阶段尽早使用简化的降糖方案、提高治疗依从性，使血糖尽可能长期达标。若出现糖尿病并发症，亦应采取积极有效的治疗措施，以提高患者整体的健康水平。 二、创新降糖：考格列汀全球首创超长给药间隔，优势凸显，轻松降糖，提高依从性  潘琦教授做会议报告 DPP-4i临床应用已超过10年，具有“智能降糖”、胰岛保护、低血糖风险小，以及较好的心肾安全性、体重影响中性。DPP-4i的多重优势决定其在T2DM综合管理中占有重要地位，甚至是老年T2DM患者的一线推荐用药[6]。考虑到治疗依从性差是阻碍血糖达标的重要影响因素，我国化学家经历了一系列尝试，最终成功研发出全球首个超长效双周DPP-4i——考格列汀具有独特的结构特点，口服每两周1次，在保障疗效和安全性的同时，可进一步提高治疗依从性，为T2DM患者提供一种全新选择。 考格列汀两项关键的Ⅲ期临床研究(301研究和302研究）近期相继发表在Diabetes Obes Metab期刊。301和302研究显示[7-8]，在T2DM患者，治疗24周时，考格列汀10 mg单药或联合二甲双胍治疗组的糖化血红蛋白（HbA1c）降幅显著优于安慰剂组或与日制剂利格列汀联合二甲双胍组相当（图1）。总体而言，考格列汀无论是单药治疗还是联合二甲双胍治疗，安全性良好，低血糖发生率低，对体重无明显影响[7-8]。同时，考格列汀在肾功能不全患者中血浆药物浓度无显著增加[9]，提示肾功能不全患者使用时无需剂量调整。 图1. 301研究和302研究主要终点：24周时HbA1c较基线的变化 综上，①对于新诊断的T2DM患者，考格列汀可使起始治疗方案更简单，更少影响其正常生活；②对于二甲双胍治疗血糖不达标或新发T2DM基线HbA1c较高的患者，考格列汀可使起始联合方案更简便；③对于已接受其他DPP-4i治疗的患者，转换为考格列汀治疗可极大减少服药次数，减少漏服/误服的风险，使控糖更便捷；④对于老年患者，考格列汀可以减少日服药总量，安全性高，且无需随其肝肾功能的改变而调整剂量乃至更换治疗药物，尤其考虑低血糖风险时，考格列汀可作为优选降糖方案；⑤对于现有治疗方案血糖控制虽然达标，但每天服药次数较多或存在低血糖发作的患者，考格列汀低血糖风险小、服药次数更少，改善治疗体验；⑥考虑服药频次，生活不规律、治疗依从性差的T2DM患者可以优选考格列汀治疗。 总之，考格列汀的创新之举简化了降糖方案、减少给药频率、提高依从性，改变了糖尿病患者的药物治疗模式和生活方式，改善了治疗体验，进而帮助患者更轻松地实现长期的血糖控制及减少糖尿病并发症的风险。 三、并发症DPNP治疗新选择：克利加巴林快速、持续缓解疼痛，还患者宁静的生活 李益明教授做会议报告 随着糖尿病病程进展，部分患者因长期高血糖未得到妥善管理，可出现微血管、大血管和神经病变。神经系统并发症是糖尿病最常见的慢性并发症[10]，可累及神经系统任何一部分，进一步加重疾病负担。数据显示，约50%的糖尿病患者会发生糖尿病神经病变（DN），其中远端对称性多发神经病变（DSPN）约占DN的75%[11]，DPNP约占DSPN的50%[12]。我国73.11%的DPNP患者为中重度疼痛[13]，可表现为针刺样、刺痛、麻木感等多种形式，可导致截肢、下肢感染、跌倒及相关损伤风险显著增加[14]，给患者身体带来了极大的不适。 在DPNP诊疗方面，随着循证证据的积累，国内外指南对包括DPNP在内的DPN筛查、诊断和管理流程及药物治疗进行了相应推荐，旨在为此类患者提供更好的解决方案。然而，真实世界中我国仅19.52%（302/1547）的DPNP患者接受了神经病理性疼痛处方药物治疗[13]。总体来说，DPNP诊断率、治疗率不足，且接受治疗的患者中不规范治疗率高，治疗有效率、依从性低，疼痛未得到充分缓解，患者治疗满意度有待提高。因此，提高临床管理和加强患者教育的同时，引入更加有效、安全、方便的药物是医患共同的期待！ 克利加巴林是全球首个无需滴定的第三代中枢神经系统钙离子通道调节剂，且是中国大陆首个获批DPNP适应症的1类新药，其具有创新并三环笼状结构，提升了分子刚性，对中枢神经系统中电压敏感型钙离子通道α2δ亚基具有高度的靶点选择性与靶点结合力，生物利用度更高、中枢安全性剂量更高、治疗安全窗更大，使其无需滴定、起效迅速、耐受性良好、持续有效缓解疼痛。 克利加巴林治疗中国DPNP患者的短期及长期疗效和安全性均得到Ⅲ期临床研究（201/301研究和303研究）的证实。201/301研究结果已正式发表在JAMA Network Open，结果显示，克利加巴林40 mg/80 mg无需滴定，快速起效，即第2天开始显著缓解疼痛、改善睡眠，且治疗13周能持续显著缓解DPNP患者疼痛[15]。303研究结果显示，克利加巴林在52周的长期治疗期间持续缓解DPNP患者疼痛[16]（图2）。总体来说，克利加巴林治疗患者安全性良好，治疗期间主要不良反应是头晕和嗜睡，以轻中度为主，无需处理。 图2. 克利加巴林治疗13周、52周均能持续显著缓解DPNP患者疼痛 鉴于克利加巴林的疗效和安全性已得到证实，现已被多个指南认可和强力推荐，为缓解DPNP疼痛、改善患者生活质量提供了新的治疗手段。《国家基层糖尿病神经病变诊治指南》（2024版）[17]推荐：克利加巴林作为DPNP的有效初始治疗药物；《神经病理性疼痛评估与管理中国指南》（2024版）[18]指出：克利加巴林是靶点亲和力和体内代谢更稳定，使用更为便利的药物；《中国神经病理性疼痛诊疗指南（2024版）》[19]推荐：克利加巴林是带状疱疹后遗神经痛（PHN）和DPNP等神经病理性疼痛的一线治疗药物。 四、总结 长期血糖不达标与微血管和大血管并发症的发生风险增加相关。治疗方案复杂等因素可导致治疗依从性差，进而阻碍糖尿病患者血糖达标，并与病情恶化、住院和全因死亡等临床不良结局相关。考格列汀作为一种新型超长效DPP-4i，每两周1次的更长给药间隔的同时兼顾疗效和安全性，为简化治疗、提高依从性、轻松控糖提供了便利条件。 神经病变是糖尿病最常见的并发症，伴发的疼痛让患者苦不堪言，克利加巴林的问世为DPNP的治疗提供了新选择，其镇痛疗效显著、起效快速，且得到指南一致强力推荐，将能满足更多的临床治疗需求。 海思科医药集团在糖尿病领域的创新之举，体现了以患者为中心的一体化管理模式，囊括了疾病本身及病程中可能出现的并发症，为糖尿病全程管理贡献了中国智慧和中国方案。目前上述两种药物正在为进国家医保谈判中，我们相信届时它们将以更惠民的价格在临床实践中发挥更大的作用，为糖尿病全程管理保驾护航。 参考文献 （上下滑动可查看） 1.International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas.10th ed[EB/OL]. [2022-07-30]. https://diabetesatlas. org/atlas/tenth edition/. 2.Vinay Kini, P Michael Ho. JAMA. 2018 Dec 18; 320(23): 2461-2473. 3.Egede LE et al. Ann Pharmacother 2014; 48: 562-70. 4.DiBonaventura M, et al. Patient Prefer Adherence. 2014; 8: 873-882. 5.Currie CJ, et al. Diabetes Care. 2012; 35(6): 1279-1284. 6.国家老年医学中心. 中华糖尿病杂志. 2024; 16(2): 147-189. 7.Gao L, et al. Diabetes Obes Metab. 2024; 1-11. 8.Ren Q, et al. Diabetes Obes Metab. 2024 Nov; 26(11): 5013-5024. 9.Shi D, Chen L, Li G, et al. Clinical Pharmacokinetics. 2024 Jan.  10.葛均波、王辰、王建安主编. 第10版《内科学》. 人民卫生出版社, 2024年7月第1次印刷. 11.Pop-Busui R, et al. 2017 Jan; 40(1): 136-154. 12.程凯倩，等. 神经损伤与功能重建. 2023; 18(9): 539-542. 13.Zhang Y, et al. Pain Ther. 2021 Dec; 10(2): 1355-1373. 14.Abd-Elsayed AA, et al. J Pain Res. 2023 Jul 4; 16: 2269-2285. 15.Guo XH, et al. 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