Linagliptin

医药行业正经历史上最长负增长周期。 自2023Q3以来，在多重压力下疲惫不堪，医药上市公司整体已经连续三个季度收入端负增长。2019-2023年集采实施5年，累计降低药耗费用近5000亿元，医药上市公司扣非净利润从高增长变负增长。 医药的长期主义由此终结？ 参考日本经验，内需下行周期，企业主要增量空间在海外。但是，因为地缘风险，我们具有国际竞争力的药企，被视如草芥，弃如敝屐，而轻研发、重内需的企业却被追捧。 长期是会反过来的，一定是以国际化逻辑为主。虽然外部关系不确定，但都卷国内只会击穿地板，没有下限。全面脱钩是不可能的，要相信中国创新企业的自适应能力。 国际化逻辑开始在创新药领域映射，Biotech通过管线资产对外大额BD，一举突破投融资、商业化、地缘风险的三重封锁，评价体系正加速转向海外市场（下期详细分析）。 其他领域海外收入占比高的药企，仍暂时受到严重压制，但长期看海外收入占比高是绝对的竞争优势。 国际化是医药的长期主义。 数据来源：wind、国家统计局、国泰君安证券研究 01  集采升级，定向爆破大品种 自2018年12月“4+7“药品集中带量采购以来，9批10轮集采已纳入374个品种，距国家和省级集采药品数合计500个的目标，仅有一步之遥，影响即将出清？ 但集采创新在路上，大品种无处可逃。 据东莞证券，目前未纳入国采且满足5家及以上竞争条件的超10亿大品种有30余个，包括哌拉西林、拉氧头孢、去甲肾上腺素、间苯三酚、达肝素等注射剂，依帕司他、西格列汀、沙库巴曲缬沙坦、利格列汀、阿司匹林等口服常释剂型，乙酰半胱氨酸、七氟烷等吸入剂，乳果糖等口服液体剂等。 今年下半年三大重磅集采，即将启动的第十批国采将席卷这些大品种，如果有漏网之鱼，还有河南牵头开展的可替代药品联盟采购、三明联盟开展的肿瘤和呼吸系统等疾病用药集采。 有条件的省级联盟将提升级为全国联采，重点覆盖未过一致性评价的化学药、中成药和中药饮片，聚焦采购金额大、覆盖人群广的临床常用药品和耗材“大品种”。 国采和全国联采将形成交叉火力，临床大品种，无论是否过评，都将逃不过集采降价的命运。据药智网统计，肝素类产品销售额2021年首次突破100亿元，其中低分子量肝素钠和低分子量肝素钙，均无药企通过一致性评价。 可替代药品联盟采购，将覆盖处于价格高位的国内未集采产品，成为漏网大品种的价格粉碎机。可替代品种主要是未进入集采的药品，包括原研药、未过评的化药和其他me too类药物，早在 “4+7“集采之后，各地都有不同版本的可替代药品目录出台，其目的是防止集采中选品种降价后，某些同类型、在临床上存在可替代性的药品趁虚而入进行置换。可能防不胜防，本次直接把可替代药品目录全面纳入集采。 肿瘤及呼吸用药全国联采，打破以往按照通用名维度进行竞价的模式，属于首批按病种集采，与DRG/DIP支付方式改革无缝衔接。肿瘤领域为创新药企基本盘，大品种云集，集采可能影响创新药企核心产品销售峰值、生命周期。 大品种全覆盖，关键还要看降价幅度。目前集采尺度一事一议，没有稳定的预期。胰岛素集采续约温和，但人工关节在首轮集采平均降价82%的基础上，接续采购又平均降价6%左右，后劲太大，骨科企业缓不过来，再次探底。 医药各板块海外收入平均占比  2020-2023年中国CXO企业海外收入占比 02  海外营收占比与股价正相关性 不要无视日本经验。 在MNC侵占本土市场份额及医保控费的双重打击下，日本药械企业内需承压，被迫出海。 据海通证券统计，1989-2003年，日本出口金额年化实际增速达4.1%，高于1.1%的GDP年化增速，是经济的主要贡献项。披露海外营收占比的430多家日本上市公司中，1992Q3-2003Q1，年化涨跌幅10%以上、0-10%和小于0%的企业，其平均海外营收占比分别为53.5%、46.7%和34.8%，这说明海外营收占比和股价涨跌幅之间存在较强的正相关性，外需为业绩提供支撑，市场表现往往更好。 除外需占营收的比重，还有一个有趣的结论，市场表现较好的行业，其海外营收的区域来源更加多元化。精密仪器和电气机械行业，其来自北美、亚洲、欧洲的营收占比相对均匀，一定程度上分散风险，更能保障业绩稳定。而相对表现较差的钢铁、纺织行业，其出口去向相对单一，日本钢铁企业57.6%的营收来自于美国，而纺织行业74.1%的营收来自于亚洲其他国家。 1997财年日本海外子公司营业收入占总公司收入比重为37.5%，截至2020财年，海外子公司营业收入已达到总公司营业收入的69.3%，占比近乎翻倍。 如今地缘关系更复杂，但我们的企业国际化起点比日企更高，关键是适应新形势。 2023年，国内头部CDMO企业70%以上收入来自于海外市场，药明康德、药明生物、康龙化成、昭衍新药的海外收入增速高于国内收入增速。 2024Q1全球生物医药投融资金额470.7亿美元，达到自2011年以来的历史第二高季度数据，同比增长257%、环比增长118%，海外需求复苏可部分对冲MNC转移产能的影响。2024Q1，药明康德新增客户超300个，康龙化成新签订单增长超20%，凯莱英询价指标、新签订单、在手订单、订单与目标收入覆盖率均呈现积极增长状态。 MNC与中国CXO不是全面脱钩，而是降低供应链风险，在各区域间分散均衡配置产能。借鉴上述日企经验，CXO也应该推动海外营收来源多元化。欧洲成为CXO四巨头增速最快的市场，药明康德2024Q1来自欧洲客户收入同比增长3.9%，药明生物2023年欧洲市场收入同比增长101.9%，占公司收入比例提升至30.2%（2022年为16.7%），凯莱英2023年来自欧洲市场客户收入同比增长57.11%，康龙化成2023年来自欧洲客户（含英国）的收入同比增长 24.35%。与地缘政策关联度低的长尾客户占比提高，康龙化成2023年来自于中小客户的收入同比增长11.96%，占营业收入85.07%。凯莱英2024Q1来自中小制药公司收入9.18 亿元，占营收比重65.57%（2023年为36.26%）。 2024Q1，各家CXO加强对脱钩的应对，增加全球BD拓展和客户访问，销售费用有所增长，并且在高景气细分赛道ADC、多肽、寡核苷酸、合成生物学上积极布局，研发费用有所增长。 据民生证券统计，中国CXO人效相比国外龙头公司仍有一定的提升空间，药明康德、药明生物、九洲药业、昭衍新药2023年人均创收超过或接近100万元，海外CXO人均创收一般在100-300万元区间，其中三星生物为460.4万元。 医疗器械行业进入海外市场收获期  数据来源:Wind，国泰君安证券研究 03  超越日企泰尔茂 日本器械公司精密制造能力强，出海助力二次成长。 希森美康是全球著名IVD产品制造商，2010年海外收入占比68%，2017年提升到83%，朝日英达是世界知名导丝导管制造商，2012年海外收入占比41%，2023年提升到82%。2010年初至2024年初，希森美康涨幅6 倍，朝日英达涨幅30倍，同期日经250涨幅2.4倍，全球化带来日本器械企业的超额收益。泰尔茂是跨国医疗器械巨头，2006年泰尔茂海外收入占比40%，2022年提升到75%，股价长期最大涨幅超过20倍。 医疗器械属于高端制造，也是中国人擅长的领域，应用层面重于基础研究，工具理性大于架空想象，循序模仿和改进，日臻精良，并且控制成本的能力超强。 直道超车海外大厂的新风口已至（详见《数智化转型，迈瑞直道超车》），多数医疗器械产品底层技术升级潜力已相对有限，全球领先厂商研发投入方向主要为新技术产品的开发及数字化融合。创新器械智能化、集成化也是国内企业擅长之处。 据国信证券，国产医疗器械在临床中所积累的数据价值，将加速其技术进化，如医学影像设备产生的医学图像数据（X射线、CT、MRI、超声、内窥镜、光学等图像）、医用电子设备产生的生理参数数据（如心电、脑电、血压、无创血糖等波形数据）、体外诊断设备产生的数据（如病理、显微、各类检验等）。 2023年海外收入占比超过50%的械企集中于低值耗材（英科医疗、振德医疗、拱东医疗），供应链上游/代工企业（美好医疗、海泰新光）以及少部分IVD公司，增速更多取决于需求景气度。 海外收入占比低于50%事实上是甜蜜区。海外收入占比30-50%且保持快速增长的企业类型，主要为高附加值的高值耗材（南微医学）、医疗设备（迈瑞医疗、开立医疗）和IVD（新产业、迪瑞医疗）。大部分公司均集中在0-20%的海外收入占比，但创新能力强，均呈现出高于50%的同比增长，如眼科龙头爱博医疗、骨科龙头大博医疗/春立医疗、IVD龙头安图生物、电生理龙头惠泰医疗/微电生理、主动脉介入龙头心脉医疗、医学影像龙头联影医疗。 医疗器械不是尖端科技，离地缘政治较远，属于贸易摩擦的范畴，是可以谈判协商的，欧盟在启动、暂停、撤销各个环节均设置了缓冲。国产器械主动在出海目的地上分散化，加大市场多元化拓展。2023年，我国医疗器械对“一带一路”市场出口132.48亿美元，占出海市场的29.10%，较2022年提高4.8个百分点，对美国和部分发达国家（英国、德国、日韩）出口金额占出海市场的41%，前十大出口市场累计出口占比从2018年的62.35%下降到56.5%。 相信以迈瑞医疗为首的国产械企龙头长期将超越泰尔茂。 我们可能还没意识到已经拥有一批具备国际竞争力的药企，不能妄自菲薄、自我矮化。给岁月以文明，医药的长期主义终将实现。

糖尿病是遗传因素和环境因素长期共同作用所导致的慢性、全身性及代谢性疾病，分为1型糖尿病和2型糖尿病两种。1型糖尿病一般认为是胰岛素的绝对缺乏，其治疗仅能通过注射胰岛素来实现；2型糖尿病是由胰岛素泌不足及利用障碍导致导致的，患者可以通过改变生活方式和药物治疗来控制血糖。         2型糖尿病占比所有糖尿病90%以上[1]，可能在患者身体不出现明显症状的情况下悄然发展，如果没有及时发现和治疗，糖尿病可能会导致严重的并发症。据统计，全球糖尿病的患病率为6.1％，是导致死亡的主要原因之一。        临床上将糖尿病治疗药物分为促胰岛素分泌剂、双胍类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂、胰岛素、GLP-1受体激动剂等八大类。据Phama ONE药物综合数据库统计，2022年，糖尿病治疗药物在中国销售额超900亿人民币，其中销售额最高的为哌拉西林+他唑巴坦复方，其次为二甲双胍。目前，国内对糖尿病治疗药物的研发共涉及127个靶点。 数据来源于Phama ONE药物综合数据库       据Phama ONE药物综合数据库统计，今年上半年期间，共有41种糖尿病治疗药物上市，以化药为主，还包括2种生物药和3种中药，按照靶点来区分，获批药物中SGLT-2抑制剂和DPP-4抑制剂占据多数，其次为GLP-1受体激动剂和其它靶点。 数据来源于Phama ONE药物综合数据库 SGLT-2抑制剂       钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodium-dependent glucose transporters 2 inhibitor，SGLT-2)是一种新型口服降糖药物，目前在国内上市的SGLT-2抑制剂包括达格列净、恩格列净、卡格列净和艾托格列净。        列净类药物不同于传统的降糖药，不会引起低血糖风险，还具有减重、降压、降尿酸的效果[2]，能够减少蛋白尿排泄，并可显著降低心血管不良事件和终末期肾脏疾病的发生，另外对于轻中度肝功能受损的糖友无需调整剂量。 SGLT-2抑制剂作用机制        SGLT属于人溶质载体蛋白家族，在肾脏、小肠、心脏及脑中均有广泛分布，负责氨基酸、维生素及脂肪酸等营养物质的运输。SGLT共5种类型，分别编码为SGLT-1 ～ SGLT-5，其中最重要的是SGLT-1和SGLT-2[3]。       SGLT-2会特异性分布于肾脏近端小管S1-S2段，负责约90%的葡萄糖重吸收。SGLT2-I 可通过减少葡萄糖在肾脏的重吸收使其从尿中直接排出，从而降低血糖[2]。SGLT-2作用机制独特，不依赖于胰腺β细胞的功能，也与胰岛素抵抗的程度无关，能够达到减重、降压、降尿酸等多重效果。 SGLT-2抑制剂的不良反应        SGLT-2抑制剂增加泌尿生殖系统感染的风险，以轻至中度感染为主，常规抗感染治疗有效；女性较男性更容易发生。        SGLT-2抑制剂单药治疗时不增加低血糖风险，但与磺脲类或胰岛素联用时低血糖的风险增加。        SGLT-2抑制剂具有渗透性利尿作用，可导致血容量不足的相关不良反应（如症状性低血压、头晕、脱水、脑梗死风险增加）。        糖尿病酮症酸中毒是SGLT-2抑制剂罕见但严重的不良反应。SGLT-2抑制剂可能会引起皮肤不良反应。 DPP-4抑制剂        DPP-4作用独特,是近期受到广泛重视的新型降糖药，目前已问世的DPP-4抑制剂有几十种，目前在国内上市的DPP-4抑制剂有西格列汀(sitaglptin)、沙格列汀(saxagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、利格列汀(linagliptin)和阿格列汀(alogliptin)[4]。 DPP-4抑制剂作用机制        肠促胰岛素效应指的是口服葡萄糖剌激胰岛素分泌的作用强于静脉注射葡萄糖的现象，该现象的存在是由于口服进入肠道的葡萄糖可刺激肠粘膜产生肠促胰岛素。目前已发现的肠促胰岛素有两种：胰升糖素样肽-1(GLP-1）和葡萄糖依赖的促胰岛素多肽（GIP）,二者皆可增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌。        DPP-4能够降解GLP-1和GIP并使其失活，DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4，可使内源性活性GLP-1水平升高2~3倍，从而增强肠促胰岛素效应。 DPP-4抑制剂的不良反应        DPP-4抑制剂常见不良反应有鼻咽炎、头痛、上呼吸道感染等，其他一些很少见的不良反应有血管神经性水肿，超敏反应、肝酶升高、腹泻、咳嗽、淋巴细胞绝对计数降低等。 GLP-1受体激动剂        胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）是新型降糖药物之一，其代表药物为诺和诺德的利拉鲁肽、司美格鲁肽以及礼来的替尔泊肽。值得一提的是，今年4月，诺和诺德司美格鲁肽片获批，成为国内首个获批上市的口服GLP-1药物。5月21日，礼来的替尔泊肽注射液在华上市申请已获得批准，用于治疗成人2型糖尿病患者血糖控制。 GLP-1RA作用机制        GLP-1是由小肠上皮细胞中的L细胞在摄食和神经内分泌刺激下分泌的一种肠促胰素，它所刺激的胰岛素分泌量约占全部胰岛素分泌量的50 ~ 70%。自身分泌的GLP-1半衰期很短，GLP-1RA通过模拟天然GLP-1激活GLP-1受体而发挥作用，且不易被二肽基肽酶-4(DPP4)快速降解，延长了半衰期，增加了活性 GLP-1 在体内的浓度，能很好地满足临床需要[5]。        GLP-1抑制剂主要是通过刺激胰岛β细胞释放胰岛素来降低血糖，同时，也可以延缓胃排空，降低食欲。 GLP-1RA不良反应       最常见的副作用为胃肠道反应，主要表现为食欲下降、恶心呕吐、腹泻腹痛等，多为轻、中度。 单独使用一般不会导致低血糖，但若与其他降糖药物联用，应注意低血糖。 胰腺炎、皮疹等其他罕见的不良反应。 结语       糖尿病常合并多种并发症，且有较高的致残致死率，严重影响生活质量并威胁患者生命，现存的治疗药物种类繁多，且作用机制各不相同。患者用药时需到医院进行规范诊治和病情评估后，由医生制定一套适合的降糖方案。 参考文献： [1]李欣,李洪锦,孙晓颖,等.银屑病合并糖代谢紊乱中医病机解析[J].世界临床药物,2019,40(11):747-751. [2]郑刚.钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂对心血管保护作用机制研究进展[J].世界临床药物,2019,40(2):73-78. [3]李诗琪,.范瑛,汪年松.钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂治疗糖尿病肾病的研究进展[J].世界临床药物,2020,41(2):753-757. [4]徐舒雨,陆灏.二肽基肽酶-4抑制剂的临床应用[J].世界临床药物,2016,37(12):807-813 [5]郑刚.胰高血糖素样肽-1受体激动剂对心血管保护作用的临床新证据[J].世界临床药物,2019,40(2):84-88 END 如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001