Alectinib Hydrochloride

编者按：在精准医疗深刻重塑非小细胞肺癌（NSCLC）治疗格局的今天，靶向药物研发的国际竞合正加速推动临床实践革新。值此2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会之际，《肿瘤瞭望》特邀中美肺癌领域权威专家共聚芝加哥，展开一场跨越山海的思想对话。本次高峰访谈由贝达药业副总裁丁师哲先生主持，汇聚俄亥俄州立大学医学中心David Carbone教授、中山大学孙逸仙纪念医院王思愚教授、贝达药业资深副总裁兼首席运营官万江先生、贝达药业研发总裁兼首席医学官毛力教授等产学研领袖。诸位大咖将围绕ASCO大会前沿进展，深度剖析ALK-TKI与EGFR-TKI等靶向治疗策略的突破性价值，聚焦中国创新药企的全球贡献——尤其是贝达药业自主研发的恩沙替尼成功"出海"具有里程碑意义。作为首个获美国FDA批准上市的国产ALK-TKI，恩沙替尼凭借卓越的中枢神经系统活性与差异化安全性谱，不仅为全球ALK阳性NSCLC患者提供新治疗选择，更标志着中国创新药从"跟随创新"迈向"全球首创"的战略转型。而埃克替尼在辅助治疗领域的最新成果（CORIN研究IB期患者5年DFS率88.5%，5年OS率98.3%），则彰显了中国研究者对早期肺癌治愈边界的重新定义。本次对话既是对中国创新力量跻身世界前沿的见证，亦是对"知行合一，共创未来"ASCO主题的生动诠释。期待通过学界与产业界的思维碰撞，为全球肿瘤防治事业注入新动能，开启跨国协作新篇章。篇章一中国药品出海：突破壁垒，走向世界丁师哲先生贝达药业股份有限公司恩沙替尼凭借其独特优势获得了广泛认可，并成功在美国上市。这不仅是中国医药行业的重大突破，也对全球肺癌治疗格局产生了重要影响。请问David教授，恩沙替尼近期获美国FDA批准上市并纳入NCCN指南。相较于其他ALK-TKI药物，其核心优势是什么？能否为美国肺癌患者提供更优治疗选择？David Carbone教授俄亥俄州立大学医学中心ALK融合抑制剂持续迭代，当前多款药物虽特性各异，但核心评价维度聚焦于中枢神经系统（CNS）渗透性与耐受性。恩沙替尼的差异化优势体现在三方面：其一，卓越的CNS活性保障脑转移控制效能；其二，安全性显著优于同类药物，胃肠道毒性、肌酸激酶（CPK）升高及间质性肺病（ILD）发生率更低；其三，成功规避其他TKI常见的高脂血症与CNS不良反应。这为临床医生提供了兼具疗效与安全性的新选择。丁师哲先生贝达药业股份有限公司请问毛力教授，您认为恩沙替尼取得这一成绩的主要原因有哪些？未来它将如何改变全球肺癌治疗的现状，特别是在ALK融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域？毛力教授贝达药业研发总裁兼首席医学官我认为可以从以下几个方面阐述：首先，恩沙替尼能在美国上市，得益于一项高质量的国际多中心研究。该研究在全球20多个国家的100多个中心开展，严格遵循GCP原则。当时国际上针对ALK阳性NSCLC适应症同时进行的三项关键III期研究——布加替尼、劳拉替尼和我们恩沙替尼的研究——都备受关注。我们的国际多中心研究保持了极高的质量，这是非常重要的原因。其次，是差异化开发策略。我们不仅在全球开展了一线治疗的III期国际多中心研究，其在国内开展的二线研究也非常顺利，获得了快速审评和批准。这些研究共同为恩沙替尼提供了强有力的临床证据支持。再者，药品生产质量也表现优异，我们以“零缺陷”通过了美国FDA的核查。正是这些因素共同促成了该药在全球范围内的广泛认可。展望未来，恩沙替尼具有独特的安全性特征，因此在ALK阳性NSCLC治疗领域，它仍具有明确的临床需求。恩沙替尼不仅会在中国和美国应用，很快也会在欧洲申报上市，并进入拉美、东欧等市场，为患者提供一种非常好的治疗选择。丁师哲先生贝达药业股份有限公司感谢您的回答，毛力教授为未来ALK阳性NSCLC诊疗发展提供了宝贵建议。那么作为企业方代表，请问万江先生，恩沙替尼获得美国FDA批准后正进军欧洲市场，接下来贝达药业在恩沙替尼“出海”方面有哪些具体规划与布局？未来将如何进一步拓展其国际市场，以提升其在全球范围内的应用和影响力？万江先生贝达药业资深副总裁兼首席运营官非常好的问题。我的回答建立在毛教授刚才强调的循证医学证据基础上。所有中国创新药都应在国际标准的基础上，从立足中国走向全球，不仅包括欧洲，也包括美国。此次参加ASCO大会参会医生约2万名，其中许多是美国医生，我们展示了一篇关于恩沙替尼真实世界生存期的海报。许多美国医生前来询问恩沙替尼在美国获批后何时能正式上市供患者使用。这反映了在ALK这个“钻石突变”领域，包括美国和欧洲，仍存在大量未被满足的临床需求。例如，当各药物疗效相当，但不良反应各异时，医生和患者期待不良反应更少的恩沙替尼能提供更多选择。对企业而言，我们深知任务艰巨。目前中国创新药获得欧美批准并成功上市的品种不多，据我了解不足10个。特别是在肺癌领域，恩沙替尼是首个获批上市的产品，我们非常重视这一机遇。按市场潜力排序，美国位居首位，我们已获FDA批准，欧洲紧随美国、中国、日本之后排第四位。这些都将是我们市场探索和推广的重点方向。未来市场推广的主要工作包括：在当地获得行政批准，如美国FDA批准；进入各国诊疗指南，例如我们已进入NCCN指南并获得一线优先推荐；积极推进各国医保准入相关工作；同时，我们将建立更广泛的专家网络，让当地专家深入了解我们的全球多中心研究成果，并促进更多学术交流。当然，我们也会在各地建立商业化团队，确保药品能真正触达临床专家和患者。因此，对贝达药业而言，这是一个充满挑战与机遇的时代。我们希望恩沙替尼能成功在美国和欧洲上市并取得佳绩。丁师哲先生贝达药业股份有限公司非常感谢您的回答，可见恩沙替尼将在全球肺癌防治事业上发挥重要的作用，为临床再添新的治疗选择。在全球激烈竞争的ALK-TKI市场中，恩沙替尼的临床价值如何？未来面临哪些机遇与挑战？David Carbone教授俄亥俄州立大学医学中心尽管ALK靶点患者群体有限，恩沙替尼仍凭借三大优势确立市场地位：交叉试验比较数据证实其疗效与现有药物相当；多维度毒性特征更具临床吸引力；明确的CNS渗透性为脑转移防治提供保障。这些特性使其既可作为一线优选方案，亦可成为其他药物不耐受时的替代策略，为肿瘤医生增添重要治疗工具。篇章二中国临床研究：厚积薄发，创新领航丁师哲先生贝达药业股份有限公司在ASCO的国际舞台上，中国创新研究琳琅满目，是全球抗肿瘤事业中不可或缺的重要力量。在2025年ASCO大会上，王思愚教授您领衔的CORIN研究5年随访数据震撼亮相。结果显示，埃克替尼辅助治疗将IB期NSCLC患者的5年无病生存率（DFS）显著提升至88.5%，远高于观察组的67.7%。作为研究者，请问这一提升幅度是否符合您此前的预期？您如何评价这一卓越成果？在您看来，这一成果对中国乃至全球肺癌辅助靶向治疗领域具有怎样的深远意义，是否预示着肺癌辅助治疗格局的重大变革？王思愚教授中山大学孙逸仙纪念医院深汕中心医院谢谢丁师哲先生，这是一个非常关键且重要的问题。IB期患者的术后辅助治疗，一直是肿瘤学界最具挑战性也最棘手的问题。原因在于：根据第六版、第七版、第八版TNM分期标准，IB期患者接受术后辅助化疗虽有一定获益，但程度有限。目前许多国际肺癌指南建议，当肿瘤≥4厘米时才考虑术后辅助化疗。对于EGFR突变患者，既往的临床研究（如EVIDENCE、EVAN、ADJUVANT等）入组的都是II-III期患者，未纳入I期患者。ADAURA研究虽纳入了IB-IIIA期患者，其结果显示DFS有显著提高，但治疗强度为三年。而我们的CORIN研究专门针对IB期患者，结果显示5年DFS率达88.5%(观察组为67.7%)，5年总生存率（OS）达98.3%（观察组为90.5%）。这两个研究（CORIN和ADAURA）虽均为阳性结果，但存在显著差异：第一，治疗强度不同：CORIN研究采用一代TKI（埃克替尼）治疗一年，ADAURA研究采用三代TKI（奥希替尼）治疗三年。第二，安全性不同：CORIN研究中≥3级毒副作用发生率仅为6%，而ADAURA研究中则达到20%。在总体治疗效果相近的情况下，CORIN研究在治疗强度和安全性方面具有明显优势。未来，IB期患者群体将越来越庞大，可能占肺癌外科手术患者的50-60%，这主要得益于CT筛查和体检的普及。因此，如何为这部分患者制定术后治疗方案，是临床医生面临的重要课题。目前，基于CORIN研究，患者可选择一年的埃克替尼治疗；而参照ADAURA研究，则需进行三年的奥希替尼治疗。临床实践中，医生需根据具体情况权衡选择哪种模式。在制定方案时，必须考虑患者的经济负担、药物毒副作用以及治疗时长。对于晚期患者，我们提倡“药物假期”；对于术后早期患者，若能在治疗一年后停药并达到98%的总生存率（即临床治愈），无疑是非常理想的结果。丁师哲先生贝达药业股份有限公司谢谢王教授的分享，第一代EGFR-TKI经久不衰，再次焕发新的活力，为肺癌辅助治疗规划了美好前景。我们关注到，埃克替尼在2024年ASCO大会上便以口头报告的形式展示了ICTAN研究的结果，2025年又以CORIN研究5年随访数据再次亮相ASCO。您如何评价其辅助治疗价值？这对中国EGFR-TKI辅助治疗发展有何启示？David Carbone教授俄亥俄州立大学医学中心EGFR突变患者术后高复发难题现取得三大突破：ADAURA与埃克替尼研究共同证实，术后即时TKI治疗较延迟治疗显著延长无进展生存期（PFS）；埃克替尼更首次在IB-III期患者中验证OS获益，其中IB期患者生存率接近100%（98.3%）；疗程优化发现6个月与12个月治疗获益无差异，这对提升依从性、降低医疗负担具革命性意义。这些成果重塑了早期肺癌辅助治疗范式。丁师哲先生贝达药业股份有限公司可见，在肺癌治疗领域，贝达药业研发的埃克替尼、恩沙替尼不仅改写了临床实践，还获得了诸多权威指南的高级别推荐，尽管如此，仍未停止科学探索，并不断取得新的成果。相信这些成就背后，一定凝聚了国家政策支持、研究者的不懈探索以及药企的持续投入等多方面的共同努力。请万江先生为我们分享一下这背后的故事。万江先生贝达药业资深副总裁兼首席运营官首先热烈祝贺王思愚教授的研究再次入选ASCO优秀海报，代表中国专家在术后辅助治疗领域，特别是在EGFR通路研究上，展示了高水平的专业研究成果。该成果也再次凸显了埃克替尼在肺癌早期术后辅助治疗中的价值，使更多患者获得生存获益。埃克替尼的系列研究，体现了以贝达为代表的中国创新药企，抓住了中国过去十多年创新发展的机遇。埃克替尼是贝达的拳头产品，也是中国首个真正意义上的创新药成果，曾被誉为民生领域的“两弹一星”，是中国政策支持创新发展的首批硕果。贝达非常珍惜这一机会，致力于将埃克替尼的开发树立为中国创新药标杆。从晚期二线研究、一线CONVINCE研究、脑转移BRAIN研究、21 L858R突变加量的INCREASE研究，到术后辅助的EVIDENCE、CORIN、ICTAN等系列研究，埃克替尼在中国高发的EGFR突变肺癌领域积累了最完善的循证医学证据，为专家提供了充分的治疗依据，也推动了中国肺癌治疗指南的更新。近年来，我们先后在肺癌晚期二线、晚期一线及术后辅助治疗领域改变了指南。埃克替尼是首批通过国家医保谈判进入医保目录的EGFR-TKI，当时获批一线适应症，也是国内首个获批并进入医保目录的术后辅助治疗适应症的EGFR-TKI，甚至早于三代奥希替尼进入医保。这一切都源于专业的循证医学证据基础。当然，对贝达而言，仅有埃克替尼的成功远远不够。我们继续努力，通过恩沙替尼实现了“出海”，成为首个获得美国FDA批准治疗ALK突变NSCLC的中国创新药，并在2025年1月获得NCCN指南优先推荐用于ALK突变一线治疗。这标志着中国创新药在埃克替尼的基础上，向打造全球化品牌迈出了新的一步。正如毛教授所言，我们将在恩沙替尼更多适应症拓展方面继续努力。例如，我们在国内已开展其术后辅助治疗的注册研究，相信未来会有更多数据公布并推动相关指南更新。贝达的产品管线日益丰富。我们将继续通过高水平的循证医学证据，与国内外专家紧密协作，努力制定更多中国标准和国际标准，推动中国创新药走向世界，让更多患者受益于中国的创新成果。丁师哲先生贝达药业股份有限公司感谢万江先生的分享，中国创新药物、创新研究走向世界前沿与各方的努力息息相关。中国的创新药物不仅会在临床研究阶段进行严格地验证，还会在真实世界中反复检验。在2025 ASCO年会中，恩沙替尼还公布了在真实世界中的研究数据。请问毛教授，相较于既往的临床试验研究，从这项真实世界研究成果来看，您认为恩沙替尼在真实世界中的表现呈现出哪些显著特点？这些特点对于恩沙替尼在临床治疗中的定位和应用策略有何启示？这一数据对中国乃至全球ALK阳性肺癌治疗有哪些重要意义？毛力教授贝达药业研发总裁兼首席医学官这是一个非常重要的问题。临床研究通常旨在回答特定的科学问题，因此有严格的入排标准。而在真实世界中，临床医生的判断和患者用药情况与临床研究标准往往不同。一个药物在临床研究中得出的结果能否在真实世界得到验证，是一个极具挑战的现实和科学问题。因此，真实世界研究（RWS）是非常重要的补充。包括美国FDA和国内监管机构在内，都非常关注药品上市后在真实世界中的表现。随着大数据不断完善和数据质量提高，真实世界研究结果将为临床医生精准用药提供强有力的证据。这里我想提及近期一篇重要文章：基于欧美三大电子数据库的奥希替尼真实世界研究显示，其中位rwOS仅约28.6个月，与其III期临床研究报道的38个月相差甚远。这从一个侧面反映了真实世界研究对未来临床用药指导的重要性。本次ASCO大会上，由石远凯教授和张兰军教授报告的恩沙替尼用于术后辅助治疗的真实世界研究结果也非常重要。该研究纳入200多例患者（I-III期），数据显示两年DFS率达92%（其中I期93.7%，II-III期约91.5%），结果相当亮眼。目前，阿来替尼是唯一获批用于ALK阳性NSCLC术后辅助治疗的药物。但需注意，临床研究结果基于严格入排标准，与真实世界不同。从石教授和张教授的研究结果看，恩沙替尼在术后辅助治疗中的表现至少不逊于阿来替尼的临床研究结果。在安全性方面差异更显著：恩沙替尼≥3级毒副作用发生率仅为5%，因不良事件停药率仅3%；而阿来替尼术后辅助治疗研究中≥3级毒副作用发生率约30%，停药率约5%。当然，由于研究非头对头比较，不能直接下结论。但仅从数据层面看，恩沙替尼在术后辅助治疗的应用前景非常广阔。目前，我们正在进行一项针对IB-IIIA期人群的III期注册研究，结果即将公布。希望该结果能进一步证实恩沙替尼对ALK阳性NSCLC患者术后辅助治疗的重要性。丁师哲先生贝达药业股份有限公司非常感谢毛教授您的见解，也感谢大家对中国创新研究的深入解读，为中国创新药物走向临床实践提供了更加明确的指导。这是因为大家的共同努力，不断鼓励推动着中国创新力量走向世界前沿，引领发展。篇章三中国创新力量：走向前沿，引领发展丁师哲先生贝达药业股份有限公司2025年ASCO年会的主题为Driving knowledge to action: building a better future（知行合一，共创未来），这也是中国优秀的传统文化之一。请问万江先生，在全球医药创新领域，贝达药业如何践行“知行合一，共创未来”的理念，为构建人类命运共同体贡献力量？特别是在推动中国医药创新走向世界的过程中，贝达药业如何平衡商业利益与社会责任，确保创新药物能够惠及更多全球患者？您认为未来中国医药企业如何更好地发挥自身优势，与其他国家和地区的医药企业携手合作，共同应对全球健康挑战，为人类健康事业作出更大贡献？万江先生贝达药业资深副总裁兼首席运营官这个问题很大，但我亲身参加了2025年ASCO大会，深刻体会到“知行合一，共创未来”这一主题。每年的ASCO实际上都清晰描绘了未来肿瘤学发展的路径。作为全球共同体的一部分，中国的创新，尤其在医药领域，凭借庞大的人口基数和患者数量，以及日益增强的创新能力，已在全球占据重要位置。今年ASCO大会上，来自中国的创新药物、研究成果以及大会口头报告数量显著增多。这充分说明，在药物开发、临床研究、注册审评、上市应用、药物监管及医保政策等各个环节，中国都处于全球发展的前沿。贝达药业作为中国创新药企的一员，我们的责任和使命与其他创新药企及跨国药企是一致的：满足患者未满足的临床需求，提升患者生活质量，促进整体健康发展。因此，贝达在发展过程中，始终坚持研发策略、市场开发策略以及生态发展策略与需求保持一致。我们已构建了以市场发展、医学开发、对外合作及生态圈建设为核心的四大战略支柱。这个生态圈确保了我们的产品管线符合业务发展和疾病谱变化需求。同时，我们密切关注并学习全球，尤其是欧美发达国家的发展方向，确保我们的关注点和药物开发方向与全球保持一致。未来，贝达将与所有致力于专业药物研发、发展和商业化的公司，以及医疗专家、患者组，涉及疾病教育、预防、早诊早治等方面携手合作。我们将共同努力完善药物开发，特别是肿瘤药物的开发与治疗，显著提升患者的5年生存率和OS。任务虽然繁重，但“知行合一”的理念至关重要。近年来人工智能（AI）等新技术的出现，也将帮助我们更科学、更专业地提升工作效率，学无止境，知行合一。我们将与同道一起不断学习、进步。丁师哲先生贝达药业股份有限公司感谢万江先生，也谢谢贝达药业为中国医药创新源源不断的付出。贝达药业在创新药物研发过程中，始终坚持以患者为中心。埃克替尼和恩沙替尼的成功研发，不仅体现了贝达药业的技术实力，也展现了其对临床需求的深刻理解。中国创新药物的国际化是中国医药创新的重要目标之一，请毛力教授也为中国医药创新提提宝贵意见：在临床研究和药物开发过程中，贝达药业如何确保药物研发的科学性与创新性？在与国内外科研机构和临床专家合作中，贝达药业如何整合各方资源，加速创新药物的研发进程？您认为中国创新药物如何才能在世界前沿占据一席之地，并引领全球医药创新的发展趋势？毛力教授贝达药业研发总裁兼首席医学官药物开发的根本是以患者为中心，解决未满足的临床需求。贝达药业作为创新药企，始终秉承这一原则。纵观中国新药开发生态，从2015年前后至近几年，主要处于“Fast follow”阶段，即以“me-too”药物为主。这些药物的机制通常是国外已验证或已上市的，我们通过开发“me-better”或“me-too”药物来满足国内患者需求。但近几年来，得益于中国创新药生态圈的不断优化、政府支持及业界同仁努力，中国创新药已开始接近全球第一梯队。大量国内创新药被海外跨国药企引进或实现对外授权（License-out），充分反映了这一趋势。这种快速发展的势头与国内政策支持和研究人员努力密不可分。贝达也不例外。一方面，我们与全球顶尖科学家合作；另一方面，我们拥有强大的自主研发团队，密切关注前沿进展，选择优势领域进行新药开发。同时，我们通过战略引进，将前沿优秀品种引入国内；反过来，我们研发的优秀品种也可考虑与全球其他药企合作，尽快惠及全球患者。此外，贝达积极构建生物医药研发生态圈。例如，禾元生物的植物源重组人血清白蛋白、邓宏魁教授的胰岛干细胞研究成果，都体现了生态圈的活力，为贝达未来管线持续输送潜力品种。正如万江先生提到的，人工智能AI在新药研发中作用日益重要。我们正与顶尖的AI研发企业开展全方位合作。同时，我们特别强调与优秀临床科学家的合作，他们在实践中发现的迫切临床需求，能指引我们共同开发新的治疗方向和药物。我相信，通过上述多方合作，中国在国际平台上提供创新药的机会将越来越大，全球对中国创新药的依赖也会日益增强。我们期待中国作为国际大家庭的一员积极参与其中。科学无国界。尽管当前国际地缘政治环境复杂，但我相信最终会得到解决，因为我们坚信“人类命运共同体”的理念。贝达药业也愿秉持这一理念，为人类健康事业做出更大贡献。丁师哲先生贝达药业股份有限公司感谢毛教授的建议，整合资源，不断开拓，将推动中国创新力量向着更高层次发展。近年来，中国创新药企成果不断，中国学者不断活跃在国际舞台。想请教一下王思愚王教授，在推动中国创新研究走向世界的过程中，中国专家该如何加强与国际科研机构和中国药企的合作，提升中国创新研究的国际影响力？在国际学术交流和合作中，中国专家该如何更好地展示中国创新研究的成果和实力，打破国际壁垒，促进知识共享和技术创新？您认为在全球医药创新研究的舞台上，中国创新研究如何更好地与国际前沿接轨，实现从跟跑、并跑到领跑的跨越？王思愚教授中山大学孙逸仙纪念医院深汕中心医院这也是一个宏大的问题。作为临床工作者，我认为这与今年ASCO的主题“Driving knowledge to action”（知行合一）高度相关。它强调将临床实践或研究中提炼出的理论应用于实践，实现从理论到实践的转化。在这一过程中，临床医生应如毛教授所言，善于在实践中发现问题，例如现实世界治疗中的难题。基于这些问题，再设计研究者发起的研究（IIT）或在药企支持下开展注册研究，以寻求解决方案，优化未来的治疗策略，从而“Building a better future”（共创未来）。这是一个从实践上升到理论，再指导实践，螺旋式上升的过程。要让研究成果走向世界，首先需要与药企，尤其是国内药企或目标国际市场的合作伙伴建立良好合作。至关重要的是，必须以严谨的态度设计和执行高质量的临床研究。成功的研究结果不仅能解答问题，也能引发新的思考，推动研究与实践更紧密结合。其次，我们的研究思路应具备前瞻性。应积极寻求与国际专家合作，开展类似恩沙替尼那样的跨国多中心研究。这类研究产生的证据更容易获得国际认可。最后，研究者必须积极在国际舞台上发声，展示我们的研究成果。只有让国际同行了解我们的工作及其价值，才能获得他们的承认。这是提升中国研究国际影响力的关键一环。丁师哲先生贝达药业股份有限公司非常感谢王教授分享的深刻见解。可见，中国专家需要更加开放、自信地走向世界舞台，发出更多中国声音。作为国际权威专家，您如何看待中国创新药的全球影响力？贝达药业的埃克替尼与恩沙替尼是否为中国药企提供新范式？应如何深化全球合作？David Carbone教授俄亥俄州立大学医学中心近二十年中国医药创新实现了质的飞跃，研发投入催生大量高质量临床试验，研究标准已达国际顶尖水平。贝达等企业彰显了对创新药全链条的深耕。未来需要重点推进以下三方面合作：开展欧美人群验证以确认种族差异性；携手美国肿瘤专家协作设计跨国临床试验；推进头对头研究（如恩沙替尼 vs 阿来替尼）。中国创新药正深度参与全球肿瘤治疗变革，跨国协作将加速这一进程。专家简介David Carbone教授俄亥俄州立大学医学中心（OSUMC）内科教授詹姆斯胸部肿瘤中心主任，Barbara J. Bonner肺癌研究讲席教授。已发表200多篇同行评审出版物、书籍和综述文章，曾在多个美国国家癌症研究所（NCI）资助评审委员会任职，包括临床项目项目委员会，持续获得NCI 资助。曾任职于 NCI 科学顾问委员会，目前担任东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group）肺部生物学小组委员会主席，以及国际肺癌研究协会（IASLC）前主席。王思愚 教授中山大学孙逸仙纪念医院深汕中心医院三级教授，二级主任医师，硕士研究生导师。中山大学孙逸仙纪念医院深汕中心医院肺癌单病种首席专家。担任广东省胸部肿瘤防治研究会（Guangdong Association Study of Thoracic Oncology，GASTO）会长，中国中国抗癌学会临床肿瘤协作专业委员会（CSCO）执行委员，《中国肺癌杂志》常务编委。奖项：“提高局部晚期非小细胞肺癌手术生存率的系列研究”获广东省科学技术二等奖(R3)。“可手术小细胞肺癌系统性淋巴结清扫的基础和临床研究”获广东省科学技术一等奖(R2)。2010第四届亚太地区肺癌大会（APLCC）获Travel Award"。万江 先生贝达药业董事，资深副总裁，首席运营官中国农工党中央十六届经济金融委员会委员、《前进论坛》编委浙江省杭州市高层次人才，B级人才中国控烟与健康协会肺癌防治专委会副主任委员中国医药创新促进会药物政策专业委员会副主任委员中国国际医疗保健促进会肺癌防治分会副秘书长中国医药百人会年度主席中国医药教育协会肺癌医学教育委员会常委北京医学奖励基金会理事中国癌症基金会全国控烟与肺癌防治协作组专家委员会委员香港科技大学EMBA首都医科大学临床医学学士，曾任同仁医院骨科医师先后在百时美施贵宝、安万特、礼来、阿斯利康、先灵保雅、默沙东等跨国制药公司负责肿瘤及疫苗领域的总监或总经理，主持过易瑞沙和埃克替尼在中国市场的上市业务，参与泰素，泰索帝，健泽，力比泰在中国的上市肿瘤医药市场30年工作经验毛力 教授贝达药业研发总裁兼首席医学官医学博士 教授 美国梅奥医院及约翰霍普金斯大学医学院博士后学者曾任上海交通大学医学院长江学者讲座教授 / 国家高层次人才计划专家曾任美国得克萨斯大学MD安德森癌症中心系统生物学系教授，并荣膺胸/头颈肿瘤内科终身教授曾任美国马里兰大学巴尔的摩分校肿瘤和诊断学系终身教授、系主任在国际上率先进行了胸/头颈癌的分子发病机理、分子分型和化学预防等领域的基础和临床研究，以及肺癌的精准个体化靶向治疗临床研究。发表SCI论文200多篇，包括Science, New England Journal of Medicine，Nature Medicine等杂志。论文他引总数超过 25, 000次，其中16篇论文单篇他引次数超过300次，最高单篇他引次数超过2, 000 次。先后在世界著名的跨国药企及国内知名创新药企担任高级管理职务。在美国强生公司主导建立了肺癌研究中心；在贝达药业全面领导新产品上市和海外并购，主导了多个新产品的批准上市；在中国生物制药有限公司筹建集团研发中心。丁师哲 董事长助理贝达药业股份有限公司美国圣路易斯大学，生物化学、经济学、哲学专业2018年加入贝达药业，历任战略合作专员、战略合作经理、战略合作总监、贝达梦工场常务副总经理等职务成功推进了MCLA-129、恩沙替尼等项目先后与益方和Agenus 达成战略合作，负责公司项目引进、商务合作以及技术转让工作，促进公司与国内外先进企业合作，扩充公司产品线，加快公司国际化进程协管投资部业务，参与过众多优质的股权投资或并购项目领导对美国抗肿瘤靶向药物的研发企业Xcovery公司的股权投资在商务沟通、人员管理、项目推进等方面具有丰富的经验（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

导读上一期我们讲到RTKs的分类、结构功能，并以一个重要的家族—表皮生长因子受体（EGFR）家族RTK为例，阐述配体和受体的结合方式（学懂通路第一期）。本期我们对其他家族的RTKs进行概述。01血小板衍生生长因子 (PDGF) 受体及相关受体家族上图是血小板衍生生长因子（PDGF）受体家族配体与受体激活模式示意图。目前鉴定出能够激活PDGFR的配体主要有四种：PDGFA、PDGFB、PDGFC与PDGFD。它们通过二硫键形成具有活性的同源二聚体(AA, BB, CC、DD)以及异源二聚体（AB）。当二聚体配体与受体结合后，引起受体不同亚型（PDGFR-α, PDGFR-β）的二聚化（αα, ββ，αβ），进一步将信号传递到细胞内，引起胞内效应产生。研究发现，PDGF与肿瘤发生生长过程关系密切，尤其是能够促进肿瘤血管生成。PDGFR通路与另一种肿瘤血管生成有关的信号通路—VEGFR通路关系密切。涉及PDGFR的药物大多为双靶点或多靶点，例如Sunitinib、Axitinib、Cediranib 。此外，除了上述PDGF的受体（PDGFR-α, PDGFR-β）外，本家族还包括SCF、Flt-3LG 和M-CSF/IL-34的受体（参见上期表1）。注：SCF ：Stem Cell Factor干细胞因子，也称作：KITLG (即：KIT配体)；受体为：KIT/ SCFR；FLT3LG: FMSlike tyrosine kinase-3 ligand，FMS样酪氨酸激酶3配体；受体为 FLT3；MCSF: 巨噬细胞集落刺激因子（MCSF）和白介素- 34 (IL34) 受体均为 CSF1R；02血管内皮生长因子（VEGF）受体家族血管内表皮生长因子（VEGF）主要由VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盘生长因子PGF/PIGF 等5个成员组成（VEGF E和VEGF F是蛇毒来源，此处不作论述）。而血管内表皮生长因子受体（VEGFR）包括三种类型：VEGFR1, VEGFR2 及VEGFR3。VEGF与VEGFR的主要作用模式如上图所示。其中VEGFR-2主要表达在血管内皮细胞，是VEGF的主要受体，VEGFA/VEGFR-2是诱导血管生成的最主要通路。由于肿瘤细胞生长代谢旺盛，需要通过新生血管供应能量，因此靶向VEGF/VEGFR 通路是一种抑制肿瘤生长的思路。前面我们也提到，很多RTKs通路之间存在交叉，VEGFR也不例外。目前FDA批准的涉及VEGFR靶点的药物均为多靶点药物：分别为midostaurin（急性髓细胞性白血病、肥大细胞白血病）、lenvatinib（分化型甲状腺癌）、nintedanib（特发性肺纤维化）、axitinib（肾细胞癌）、regorafenib（结肠直肠癌、肺细胞癌、胃肠道间质瘤）、cabozantinib（肾细胞癌、肺细胞癌、髓甲状腺癌）、ponatinib（慢性粒细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病）、vandetanib（甲状腺癌）、pazopanib（肾细胞癌、软组织肉瘤）、sunitinib（肾细胞癌、胃肠道间质瘤、胰腺神经内分泌肿瘤）和sorafenib（甲状腺癌、肾细胞癌）。针对VEGF的单抗也已经批准上市，例如:贝伐珠单抗（Bevacizumab）能够高亲和力且特异性地结合VEGF，抑制肿瘤血管增生的作用，获批上市用于转移性结肠癌治疗。03胰岛素受体（INSR）家族胰岛素受体家族包括胰岛素受体( insulin receptor，INSR) ，胰岛素样生长因子受体( insulin-like growth factor receptor，IGFR)，胰岛素受体相关受体( insulin receptor-relatedreceptor，INSRR) 。胰岛素受体家族成员可以与各自的配体：胰岛素(Insulin，INS) 、胰岛素样生长因子( IGF-1或IGF-2)结合发挥激酶作用。配体INS、IGF1、IGF2与不同受体之间的作用模式图如上图所示。根据组织特异性，胰岛素受体（INSR）有A和B两种亚型，IGF-2和INS能够与许多上皮组织表达的INSR-A受体结合（诱导同源二聚化或与INSR-B异源二聚化)，促进细胞生长；而INSR-B是一种高度特异性的胰岛素受体，主要在INS敏感组织中表达，只有INS能够诱导INSR-B同源二聚体的产生，调节葡萄糖稳态。此外，IGF1和IGF2能够诱导IGF1R的同源二聚化，也可以诱导INSR（A或者B）与IGF1R的异源二聚化。写到这里肯定有读者要问：有没有IGF2R？其实是有的，但是IGF2R结合IGF2之后，并不能转录信号，反而引起通路抑制，因此我们这里就不提了。研究表明，INSR-A和IGF1R在肿瘤细胞高表达；PI3K途径（第四期介绍）是INS、IGF激活相应受体下游的主要通路。反之，IGF2R则表现出肿瘤抑制的功能。04成纤维细胞生长因子（FGF）及其受体成纤维细胞因子家族一共有18种细胞因子，而与之对应的是4种成纤维细胞因子受体（FGR1、FGR2、FGR3、FGR4）。FGF-FGFR的主要功能是将FGF信号转导到RAS-ERK和PI3K-AKT等途径的信号级联放大。FGR1、FGR2、FGR3都存在两种b、c亚型，在间质(结膜)组织或上皮组织表达。简易的作用模式图如上图，图中仅展示了7种FGF。FGFR的功能异常在多种肿瘤中发现，其中基因扩增、基因突变以及染色体重排是导致FGFR异常激活的主要原因。目前，单一针对FGFR的抑制剂很少，大多是多靶点抑制剂。05肝细胞生长因子(HGF)和c-MET受体肝细胞生长因子(HGF)主要通过细胞膜上的特异性受体c-MET发挥生物学作用。c-MET是原癌基因c-MET编码的具有自主磷酸化活性的跨膜受体，由50 KD的α亚基和145 KD的β亚基组成的异二聚体。HGF具有两个c-MET受体结合域，其前体经蛋白水解酶水解作用产生活性形式。成熟的HGF分子由分子量为96KD的α链和分子量为34KD的β链组成。HGF是由间质细胞分泌，但c-MET受体却主要在上皮细胞表达，故认为HGF是上皮-间质相互作用的介质。细胞癌变的一个典型标志是出现上皮-间质转化，而c-MET被认为在其中起到了关键驱动作用。研究发现，由于c-MET基因扩增、突变、染色体重排等导致c-MET在多种肿瘤中异常表达，而c-MET的不适当激活促进细胞增殖、细胞运动、侵袭性和血管生成，并与更具侵袭性的表型和较低的生存率相关。   06胶质细胞神经营养因子(GDNF)和RET受体胶质细胞神经营养因子（GDNF）家族包括 neurturin、persephin、artemin及 GDNF 四个成员。GDNF能够被胞外蛋白GFRα1/2/3/4特异性地结合,但由于GFRα1/2/3/4缺乏跨膜和胞内结构域，无法单独完成信号传导。因此，GFRα通过促进RET蛋白受体的磷酸化并使RET进入激活状态，激活下游通路。RET是由c-RET原癌基因编码的一种受体酪氨酸激酶，磷酸化的RET激活其下游的丝裂原活化蛋白激酶MAPK、P13激酶等，导致一系列胞内途径的激活，从而发挥GDNF家族神经营养因子的生理功能。RET的突变与II型多发性内分泌肿瘤相关，甲状腺髓样癌（MTC）中可观察到RET基因的突变，突变形式主要是点突变。总的来说，RET基因突变比较低频，主要的突变形式是与其他基因发生融合。07间变性淋巴瘤激酶受体（ALK）和白细胞受体酪氨酸激酶受体(LTK)ALK(间变性淋巴瘤激酶)和LTK(白细胞受体酪氨酸激酶)，最早是在淋巴瘤中被发现。在大部分正常细胞中ALK呈非活化状态，当ALK基因发生突变，常导致蛋白异常活化。ALK激活突变主要发生在神经母胶质瘤（neuroblastoma）中，在甲状腺癌、肺癌等肿瘤中也能检测到ALK激活型突变。由于没有鉴定出ALK的配体，长久以来ALK一直是一个孤儿受体（orphan receptor）（曾有研究人员鉴定出Pleiotrophin (PTN) 和Midkine (MK)可以与ALK结合，但是争议很大）。2015年1月，耶鲁大学医学院药理学系主任Joseph Schlessinger的研究团队在science发文称：herparin（肝素）是ALK真正的受体。目前已经上市的ALK 小分子抑制剂包括1代的克唑替尼（Crizotinib）；2代的塞瑞替尼（Ceritinib）、阿来替尼（Alectinib）、布加替尼（Brigatinib）；以及3代的劳拉替尼（Lorlatinib）。国产的2代药恩沙替尼（Ensartinib）也已经在去年上市。08血管生成素(ANG)和TIE受体血管生成通过人体中存在的诸多互补和复杂的信号途径调节的。其中主要的三条通路有：血管内皮生长因子 (VEGF)- 血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 、血管生成素 (ANG)-TIE2 轴和 DLL4-Notch通路。ANG家族是唯一既含激动作用又含抑制作用的促血管生成因子，包含ANG1, 2 和 4三个成员，通过诱导内皮细胞上的酪氨酸激酶受体TIE-2同源二聚化，参与血管生成；同时，ANG-2也可以通过诱导TIE-1、TIE-2 异源二聚化，从而抑制血管生成。09肝配蛋白（Ephrins）及EPH受体促红细胞生成素产生肝细胞受体 (Eph)及其配体ephrins作为酪氨酸蛋白激酶受体家族最大的亚群，在细胞黏附、定位、迁移和分化过程中起关键作用。Ephrins可分为A、B两类，对应两类EPH受体，其相互作用模式目前还未完全研究清楚。EPH受体介导的分子内信号传递主要由细胞内酪氨酸激酶ABL及Rho GTP酶的鸟苷酸交换因子介导，对细胞的增值/迁徙产生激活或抑制作用。10神经营养酪氨酸激酶受体（NTRK）/ 原肌凝蛋白受体激酶(TRK )Tropomyosin receptor kinase （原肌球蛋白受体激酶，TRK ），也称作Neurotrophin receptor kinase（神经营养受体酪氨酸激酶，NTRK），是一类受体酪氨酸激酶家族，包括分别由NTRK1、NTRK 2和NTRK3基因编码的TrkA、TrkB和TrkC三种受体。在健康组织中，NTRK与神经生长因子（NGF）等配体组成的通路参与神经系统的发育和功能以及细胞存活，在健康组织中起重要的作用。在某些情况下，NTRK 基因与一个不相关的基因融合，导致 Trk 信号不受控制地激活，从而导致癌症发生。在常见的癌症如肺癌，乳腺癌，结直肠癌中，只有1%~5%的患者存在NTRK 基因融合，而一些罕见的癌症，比如婴儿纤维肉瘤和分泌型乳腺癌，存在NTRK融合的频率却高达90%~100%。针对NTRK融合突变上市的药物及在研的药物临床效果显著，因此NTRK也称为“钻石”基因。目前，全球上市的用于治疗NTRK融合基因实体瘤的药物有两个，分别是拜耳/LOXO的拉罗替尼（2018年11月被FDA批准上市）以及罗氏的恩曲替尼（2019年8月被FDA批准上市）。11TAM受体 TAM受体包括三个成员，即：TYRO3、AXL和MERTK受体。与之对应的是两个配体：GAS6和PROS1。该受体家族的基因最初从白血病细胞中克隆出来的，并被认为是原癌基因，其表达水平与实体肿瘤，尤其是胶质母细胞瘤的恶性程度有关，但未发现基因突变或重排。12盘状结构域受体（DDR受体）盘状结构域受体（discoidindomain receptors, DDRs）是一种受体型蛋白酪氨酸激酶，包括 DDR1 和 DDR2，该类蛋白的胞外结构域上含有一个类似于盘基网柄菌凝集素盘状结构域 1的结构，也称盘状结构域（DR 区）；其次，在 DR 区与跨膜区之间有很长的近膜区（JM区）。     DDRs 在人和小鼠组织中表达广泛，能与多种胶原蛋白特异性结合并被激活,参与多种疾病过程,如肿瘤、炎性反应和纤维化的发生发展。13受体酪氨酸激酶样孤儿受体（ROR）受体酪氨酸激酶样孤儿受体（ROR）家族包括ROR1、ROR2两个受体，与核受体中的ROR家族不同，ROR是一类膜受体，由于ROR蛋白最初发现时配体未知，所以被定义为孤儿受体 。有研究表明：ROR1通过识别WNT蛋白介导的非经典WNT信号通路传递，在多种生理过程中发挥重要作用，包括调节细胞分裂、增殖、迁移和细胞趋化等。14ROS 受体ROS受体是由原癌基因c-ROS编码的受体酪氨酸激酶，其配体未知。ROS基因重排在胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌等多个恶性肿瘤中发现，导致激酶持续激活，上调多种下游信号通路，导致细胞持续增殖生。此外，ROS基因还与多个基因发生融合突变。参考文献：[1] Robert, Jacques. Textbook of Cell Signalling in Cancer [M]. Springer International Publishing, 2015.[2]  Wagener C , Stocking C , O. Müller. Cancer Signaling - From Molecular Biology to Targeted Therapy[M]. 2017.[3] Amanda H . Cancer cell signalling[M]. Wiley Blackwell, 2014.部分信息图片来源于网络，侵权联系后台删除。下期预告第三期：MAPK通路；第三期：PI3K通路；感谢支持，欢迎“分享”和“点赞”