Brigatinib

在药物研发的领域中，科学家们一直在探索新的分子结构和化学合成方法，以寻找更有效、更安全的药物。今天要给大家介绍的是一项来自伦敦帝国理工学院和辉瑞研发中心的研究，他们发现的「氧杂环丁烷和氮杂环丁烷磺酰氟」在药物发现中的巨大潜力。有感兴趣的朋友，点击“在看”与“转发”后，联系公众号助理索取原文！ 小分子杂环：药物设计的新宠 1.小分子杂环：药物设计的新宠 在药物化学中，精确控制分子的性质和构象是至关重要的。小分子极性基团，如氧杂环丁烷和氮杂环丁烷，因其独特的空间电子性质，成为了备受瞩目的生物电子等排体。它们可以模拟更常见官能团的性质，通过调整极性和氢键特性来增强药物与靶点的结合能力，同时还能影响药物的代谢稳定性、溶解度、吸收、分布和 pKa 值。 目前，已经有一些含有氧杂环丁烷的化合物进入了临床试验阶段，氮杂环丁烷在已批准的药物中也逐渐崭露头角。 多样的反应路径，丰富的化学结构 Defluorosulfonylative（deFS）耦合反应 OSF 和 ASF 试剂通过 deFS 反应途径，生成的碳正离子中间体可与多种亲核试剂耦合，从而合成了一系列新颖的化学结构。研究人员利用这一反应，合成了 11 种药物类似物，包括一些具有重要生物活性的分子，如治疗糖尿病诱导的免疫功能障碍的 SERCA 激活剂类似物，以及 MAPK14 抑制剂类似物等。 Sulfur–Fluoride Exchange（SuFEx）反应 在阴离子条件下，OSF 试剂还能通过 SuFEx 途径生成氧杂环丁烷 - 硫（VI）衍生物。通过调整溶剂和亲核试剂的强度，研究人员成功解锁了这一反应路径，为药物分子的设计提供了更多的选择。 合并药效团，创造新的药物设计元素 研究人员还探索了将氧杂环丁烷与其他极性官能团合并的可能性。例如，通过 deFS 反应将氧杂环丁烷与 NH - 唑、亚砜亚胺和含磷官能团等结合，形成了多种新颖的化学结构，这些结构可能作为有价值的新型生物电子等排体或替代基团，为药物化学家提供了新的设计思路。 含磷官能团作为药物化学结构单元尚未得到充分研究。膦酸酯和磷酸酯基团已被用于前药中以促进细胞膜通透性，而氧化膦在布加替尼获批后才开始受到更广泛的研究。人们越来越关注将这些结构单元引入类药分子中以调节 LogD 和溶解度。我们假设可以利用亚磷酸烷基酯试剂来捕获氧杂环丁烷碳正离子并提供相应的磷酸化氧杂环丁烷产物。 含有氧杂环丁烷的新型结构基元可进行进一步衍生化（方案 2d）。氧杂环丁烷叠氮化物59经铜催化的叠氮-炔烃环加成反应（CuAAC）生成三唑88，拓展了氧杂环丁烷 1,2,3 - 三唑的潜在应用范围。 氮杂环丁烷磺酰氟的独特魅力 首次报道的 ASF 试剂与 OSF 试剂具有相似的反应性。它可以通过 deFS 反应合成3-芳基-3-取代的氮杂环丁烷衍生物，并且与多种亲核试剂具有良好的兼容性，包括一些复杂的晚期示例，如氟西汀和氨氯地平的氮杂环丁烷功能化衍生物。此外，ASF 试剂还能通过 SuFEx 反应与醇盐反应，展示了其与复杂分子共轭的潜力。 在药物发现中的实际应用 PROTAC 连接子和分子胶设计在靶向蛋白质降解这一新兴领域中，OSF 和 ASF试剂展现出了独特的应用价值。研究人员利用这些试剂引入了cereblon-结合基序，为PROTAC连接子和分子胶提供了新的设计思路。这些新的设计可能改善其物理化学性质或溶解度特性，从而提高药物的疗效。 靶蛋白的降解 通过与 pomalidomide等E3连接酶配体的耦合反应，OSF和ASF试剂生成了新的降解剂基序，展示了它们在靶向蛋白质降解领域的应用潜力。这为开发新的药物治疗方法提供了新的途径。 结论与展望 这项研究展示了OSF和ASF 试剂在药物发现中的强大潜力。它们不仅可以通过多种反应路径合成具有新颖结构的化合物，还能为药物分子的设计提供新的思路和方法。未来，我们期待这些试剂能够在药物研发中得到更广泛的应用，为人类健康带来更多的福祉。 版权声明：本文内容及图片，如有侵权请联系删除。 免责声明：本文内容仅作信息交流学习，并不反映任何意见及观点。 往期推荐 乐威医药（欧洲）分公司正式成立 乐威医药沧州GMP生产基地高活生产线启用 乐威医药亮相意大利CPHI Milan 2024

第三代EGFR-TKI的国产替代红利正在消逝。 现如今，国内三代EGFR-TKI已达到百亿市场规模，而三代EGFR-TKI市占率在2023年达到80%，大的增量大概率只能依靠EGFR市场规模的增长来实现，而替代一二代EGFR-TKI的规模比较有限。更直观的是，作为三代EGFR-TKI龙头厂商的艾力斯，最近一个季度的业绩增速正在放缓，同时公司正在积极BD引进新品种，为公司增加新的增长曲线。 继续三代EGFR-TKI后，下一个流淌着奶与蜜的创新药商业化放量红利市场在哪里？ 答案是EGFR-TKI的好哥们——ALK-TKI，其在国内正处三代药物爆发前夜，近期有关于该领域进展的里程碑也频频传出。 今日，首药控股二代ALK抑制剂CT-707治疗ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的NDA获得CDE受理；今年3月，公司的三代ALK抑制剂SY-3505也开始三期临床入组，是国内进度最快的三代ALK抑制剂。 另外，亚盛医药的FAK/ALK/ROS1三联酪氨酸激酶抑制剂APG2449在10月初获批三期临床，开展二代ALK-TKI耐药或不耐受的NSCLC患者、初治ALK阳性晚期或局部晚期NSCLC患者的两项注册三期临床。 01 ALK：被EGFR光芒覆盖的扛把子 ALK又名间变性淋巴瘤激酶，其突变在NSCLC中大约占3-7%，患者在使用ALK抑制剂靶向治疗后可获得长期生存率和较好的生活质量，又被称为肺癌中的“ 钻石突变”。 ALK基因的突变形式包含点突变、扩增、融合等，只要是能增强ALK基因的活性，便可能因这种突变而导致癌症的发生。同时除了NSCLC之外，ALK突变也存在于间变性大细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、神经母细胞瘤和炎性乳腺癌等癌症当中，只是发生概率较低。 （图源：华创医药） 尽管ALK突变在NSCLC的突变率不计EGFR如此常见，但由于患者的生存期长需要长期用药，相关药物市场规模潜力不俗。 第三方机构数据预测，2024年全球ALK抑制剂市场将超过30亿美元大关，预计到2030年有望达到50亿美元。即便在中国，2023年国内ALK抑制剂市场也超过了43亿人民币，并有望在2030年达到138.8亿元。 如此广阔的市场注定其为诞生重磅炸弹的温床，二代ALK抑制剂阿来替尼2023年全球销售额达到了17亿美元，而其在中国的销售额也高达23亿人民币。 截至目前，国内已有超过8款ALK抑制剂类药物上市，以二代ALK抑制剂为主，其中仅有三款为国产，分别是伊鲁阿克片、贝达药业的恩沙替尼和正大天晴的依奉阿克，并且这三款在国内的合计市场份额较低。 和所有的小分子抑制剂一样，在前代药物充分使用的背景下，患者发生耐药不可避免，大约50%的患者在接受一二代ALK TKI治疗后出现耐药突变。其次，NSCLC大量患者在接受前代ALK抑制剂治疗复发后出现脑转移现象，尤其是接受第一代克唑替尼（血脑屏障通过性差）治疗后，尽管第二代分子改善了血脑屏障通过性，但患者脑转移现象仍然高发。 第三代ALK-TKI的序贯治疗不可避免，这给了后来的ALK-TKI研发者留下了大量的突围机会。 02 后浪代有才人出 近年最吸睛的ALK抑制剂，莫过于辉瑞的第三代ALK-TKI劳拉替尼，这也是全球目前唯一获批的第三代ALK-TKI。 相对于二代ALK-TKI，劳拉替尼的突变体覆盖范围更广，同时其为大环类化合物，入脑率较高，更有利于颅内疾病控制。 （图源：华创医药） 目前，劳拉替尼不仅已经获批二线、三线治疗ALK阳性NSCLC患者，并且也获批一线治疗并进入I级推荐目录。在临床使用上，大部分医生会更倾向于优先使用二代或三代TKI，即2+3或3+X的治疗模式，这样可以显著的提升患者的总生存期。 目前较为常见的序贯方案为一线治疗使用二代ALK-TKI阿来替尼（mPFS= 25.7个月）或恩沙替尼（mPFS=33.2 个月），再结合三代ALK-TKI劳拉替尼（mPFS=7.3 个月），合计mPFS在33-40.5个月。 劳拉替尼在ASCO大会上最新公布的CROWN研究数据，刷新了上述mPFS及过往序贯治疗的mPFS记录。 CROWN研究的5年随访数据显示，劳拉替尼组的五5年PFS为60%，而克唑替尼组为8%；劳拉替尼组的mPFS再创新高突破60个月，成为目前首个且唯一mPFS突破5年的 ALK-TKI，同时也是目前靶向药在晚期 NSCLC领域取得的最长生存数据。 （CROWN研究ITT人群5年随访的mPFS数据） 在次要终点颅内客观缓解率方面，劳拉替尼组5年无颅内进展率高达96%且中位颅内进展时间尚未达到，而克唑替尼组中位颅内进展时间则为16.4个月。 不过有临床医生指出，尽管劳拉替尼一线治疗的mPFS极长，但由于其毒副作用问题，尚不足以完全取代二代ALK-TKI在一线治疗的使用。二代ALK-TKI由于临床应用时间长，毒副反应管理经验丰富，所以目前仍然大多数治疗使用“二代+三代”的序贯。 劳拉替尼最具争议的副作用在于CNS部分，在CROWN研究中有35%患者出现CNS AEs（可能导致导致永久性治疗中断），尽管大部分患者都不需要干预（调整剂量）便能恢复，但仍有38%发生CNS AEs的患者在分析时未能解决。 CNS AEs是悬在劳拉替尼头上的达摩克斯利剑，其销售放量受限亦与其CNS副作用有很大原因（2023年销售额为5.39亿美元）。 03 首药控股，ALK组合大有可为 首药控股是国内在第三代ALK-TKI临床进度最快的Biotech之一，同时其也在国内是ALK-TKI组合布局最丰富的Biotech。 目前，公司的二代ALK抑制剂CT-707已经于国内报产并获得CDE受理，以及公司三代ALK抑制剂SY-3505正处于临床三期（国内收个进入临床三期的三代ALK抑制剂），组合布局优势显著。 首药控股CT-707尚未对外公布最新临床三期数据，从过往二期数据分析，其在二线治疗克唑替尼耐药的非小细胞肺癌患者中，取得ORR为52%，部分缓解率（PR）为52%，疾病控制率（DCR）为82%；可以看出在非头对头的数据对比层面，公司ORR存在一定潜力。 更亮眼的可能是安全性数据，二期临床100例受试者中共87例受试者（87%）发生药物相关不良反应，出现3-4 级不良反应占比较低，除了γ -谷氨酰转移酶升高占比10%，其余均低于5%，这与市场推崇的二代ALK-TKI安全性“王者”布格替尼有的一拼。 当然，首药控股在ALK-TKI赛道上的重头戏无疑是三代SY-3505。 SY-3505是首药控股基于CT-707分子的母核结构进一步优化支链分子结构得到的全新ALK抑制剂，其并非像劳拉替尼一样是大环类化合物（有效避免了CNS AEs），且可有效抑制野生型ALK激酶和几个关键耐药突变体的激酶活性（如G1202R突变体，大部分二代ALK-TKI无效）。 2024年初，SY-3505二线治疗ALK阳性NSCLC的I/II期数据在JTO发表：接受600mg QD的80例可评估患者的ORR为47.5%，mPFS为7.95个月；在基线伴可测量颅内病灶的32例患者中，颅内ORR为37.5%，中位DoR为9.2个月；这一数据也让投资者看到了其有望媲美劳拉替尼疗效的潜力。 安全性也同样值得关注，仅14.5%的患者发生≥3级TRAE且无CNS AEs，最常见的≥3级TRAE为腹泻 (4.5%)、γ-谷氨酰转移酶升高 (2.3%)、高血糖症 (1.1%)、贫血 (1.1%) 和天冬氨酸转移酶升高 (1.1%)；相比劳拉替尼，其安全性潜力更为出色。 除了ALK-TKI组合之外，首药控股临近商业化阶段的分子还有RET抑制剂SY-5007，其为国内临床进度最快的国产选择性RET抑制剂之一，正在进行非小细胞肺癌不同适应症的关键二期和三期临床，甲状腺癌适应症也正处于临床二期。 基于ALK-TKI快速增长的市场潜力，及首药控股构建的有竞争力肺癌组合，不考虑其他管线保守估计未来公司有望取得25亿以上的销售收入，其市值未来或许有巨大延展空间。 结语：三代国产EGFR抑制剂放量红利造就了市值攻势凌厉的艾力斯，而三代ALK抑制剂同样具备这样的赛道机会。参考劳拉替尼在国内定价远超一代和二代ALK抑制剂，国产疗效媲美、安全性更优、价格更有竞争力的三代ALK抑制剂出现，势必将走出一波凌冽的商业化放量机会，显然首药控股在其中有望占得先机。 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇