Ensartinib Hydrochloride

转载自：丁香园肿瘤时间间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为 ALK  阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了显著的生存获益。然而，几乎所有晚期 ALK 阳性肺癌患者最终都会因为靶内/靶外耐药出现疾病复发[1]。靶内耐药肿瘤细胞仍依赖 ALK 信号通路，靶外耐药肿瘤细胞则通过激活 ALK 非依赖性通路维持增殖与存活[2]。克服 ALK 非依赖性耐药机制仍是重大临床挑战。间质-上皮细胞转化因子（MET）基因扩增或突变是 ALK非依赖性耐药的常见机制之一。近期，陕西省人民医院白俊教授团队在《Anticancer Drugs》杂志发表病例报告，一例 ALK-TKI 多线治疗耐药后出现 MET 扩增的 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者，选择恩沙替尼作为五线治疗并获得 23 个月无进展生存期（PFS）[3]。病例介绍▌基本信息：68 岁，女性。 ▌既往史、家族史：无吸烟史，无特殊病史、家族史及心理社会史。▌辅助检查：2017 年 11 月 17 日胸部 CT 显示右肺上叶胸膜下结节伴局部钙化，呈轻度强化，建议 CT 引导下穿刺活检（图 1）。图 1. 2017 年 11 月 17 日胸部 CT 检查结果行软式胸腔镜检查，于右后下胸壁及膈面见结节，术后病理示：于送检的右胸内组织中见腺癌组织；免疫组化检测结果：TTF-1（+）、NapsinA（+）、CK7（+）、MC（局灶+）、CB（-），Ki67 增殖指数约为 20%，结合免疫组化结果考虑为肺来源（图 2）。图 2. 右胸腺癌组织镜下病理基因检测结果提示 ALK 融合阳性。▌疾病诊断：肺腺癌（cTxNxM1 IV期），ALK 融合阳性。▌治疗经过：▶ 一线治疗：根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》，2017 年 12 月 21 日至 2019 年 7 月 30 日期间给予患者口服克唑替尼 250mg 每日两次（BID）治疗。治疗期间多次随访胸部 CT，结果均提示病灶较前相仿，考虑疾病稳定（SD；图 3a）。▶ 二线治疗：2019 年 7 月 30 日复查胸部 CT 提示右肺上叶结节较前进展（PD；图 3b）。ASCEND-5 研究结果显示，塞瑞替尼治疗多线经治患者的总体人群中位 PFS 为 5.4 个月，亚洲人群达 9.8 个月。基于此研究，2019 年 7 月 31 日至 2020 年 4 月 16 日期间给予该患者口服塞瑞替尼 750mg 每日一次（QD）治疗。期间多次随访胸部 CT，结果均提示病灶较前未见明显变化，考虑 SD（图 3c）。图 3. 克唑替尼一线治疗期间（a）、一线治疗进展后（b）、塞瑞替尼二线治疗期间（c）胸部 CT 检查结果▶ 三线治疗：2020 年 4 月16 日胸部 CT 显示右肺上叶结节再次进展（图 4d）。ALUR 研究证实阿来替尼二线治疗的中位 PFS 为 10.9 个月，中位总生存期（OS）达 27.8 个月。基于 ALUR 研究，2020 年 4 月 17 日至 7 月 2 日期间给予该患者口服阿来替尼 600mg BID 治疗。▶ 四线治疗：2020 年 7 月 2 日复查胸部 CT 提示右侧胸腔积液较前明显增多（图 4e），考虑 PD。行右侧胸腔置管引流术，抽取胸水送检基因检测，结果显示 MET 扩增（扩增频率 4.6%），原 ALK 融合消失。鉴于 AcSé 试验结果显示，克唑替尼对 MET 扩增具有明确抑制作用且临床疗效确切，遂于 2020 年 7 月 3 日至 11 月 27 日期间给予该患者口服克唑替尼 250mg BID 治疗。治疗期间多次随访胸部 CT（至 2020 年 8 月 26 日）均提示病灶较前变化不明显（图 4f）。图 4. 塞瑞替尼二线治疗进展后（d）、阿来替尼三线治疗进展后（e）、克唑替尼四线治疗期间（f）胸部 CT 检查结果▶ 五线治疗：2020 年11月27日复查显示再次 PD（图 5g）。患者拒绝系统化疗，且当时针对 MET 扩增的靶向药物尚未应用于临床，通过文献回顾发现恩沙替尼在 MET 靶点的半数抑制浓度（IC50）值优于克唑替尼[4]。遂于 2020 年 11 月 28 日至 2022 年 11 月 18 日期间给予该患者口服恩沙替尼 225mg QD 作为后线治疗。用药期间多次复查均为 SD。2021 年 8 月 16 日 （图 5h）与 2022 年 11 月 18 日（图 5i）胸部 CT 均提示病灶较前未见明显变化，PFS 超过 23 个月。图 5. 克唑替尼四线治疗进展后（g）、恩沙替尼五线治疗期间（h、i）胸部 CT 检查结果图 6. 该患者的治疗过程病例总结：MET 扩增及突变已被确认为 NSCLC 的重要治疗靶点[5-9]。目前除克唑替尼外，针对 MET 扩增已开发出多种靶向药物。恩沙替尼作为一款多靶点抑制剂，对 ALK、MET、ROS1 和 AXL 均具有抑制作用，其中针对 MET 靶点的 IC50 值（1.8 nmol/L）优于克唑替尼（4 nmol/L）[4]；从机制上看，恩沙替尼可通过结合激酶结构域抑制 MET 磷酸化激活，且由于 ALK 与 MET 同属受体酪氨酸激酶，二者共享部分下游信号通路（如 PI3K-AKT-mTOR 和 RAS-RAF-MEK 通路）。有研究结果显示，恩沙替尼用于晚期 METex14 突变 mPFS 达 6.0 个月，疗效确定性。证实恩沙替尼具有 MET 突变靶点疗效。在本病例中，ALK 重排阳性经治疗后出现 MET 扩增耐药，恩沙替尼在 5 线治疗实现 ALK /MET 双靶点的抑制，治疗时长远超预期。该病例分析提示，ALK 融合阳性 NSCLC 的治疗与 EGFR 呈现出不同的特征，靶向治疗进展后可采用精准检测指导后续治疗；恩沙替尼作为多靶点抑制剂，晚期一线使用是否可抑制潜在脱靶（MET 扩增等）耐药实现更长 PFS 值得进一步探索。参考文献[1]Lin JJ, Riely GJ, Shaw AT. Targeting ALK: precision medicine takes on drug resistance. Cancer Discov 2017; 7:137–155. [2]Schneider JL, Lin JJ, Shaw AT. ALK-positive lung cancer: a moving target. Nat Cancer 2023; 4:330–343.[3]Yanping Yang, Xincheng He, Wenxuan Xiao, et al. Ensartinib is effective in the treatment of advanced non-small-cell lung cancer with MET amplification after multi-line ALK-TKIs resistance: a case report. Anticancer Drugs. 2024 Mar 1;35(3):292-297.[4]Horn L, Infante JR, Reckamp KL, Blumenschein GR, Leal TA, Waqar SN, et al. Ensartinib (X-396) in ALK-positive non-small cell lung cancer: results from a first-in-human phase I/II, multicenter study. Clin Cancer Res 2018; 24:2771–2779.[5]Jenkins RW, Oxnard GR, Elkin S, Sullivan EK, Carter JL, Barbie DA. Response to crizotinib in a patient with lung adenocarcinoma harboring a MET splice site mutation. Clin Lung Cancer 2015; 16:e101–e104. [6]Waqar SN, Morgensztern D, Sehn J. MET mutation associated with responsiveness to crizotinib. J Thorac Oncol 2015; 10:e29–e31. [7]Mendenhall MA, Goldman JW. MET-mutated NSCLC with major response to crizotinib. J Thorac Oncol 2015; 10:e33–e34. [8]Frampton GM, Ali SM, Rosenzweig M, Chmielecki J, Lu X, Bauer TM, et al. Activation of MET via diverse exon 14 splicing alterations occurs in multiple tumor types and confers clinical sensitivity to MET inhibitors. Cancer Discov 2015; 5:850–859. [9]Paik PK, Drilon A, Fan PD, Yu H, Rekhtman N, Ginsberg MS, et al. Response to MET inhibitors in patients with stage IV lung adenocarcinomas harboring MET mutations causing exon 14 skipping. Cancer Discov 2015; 5:842–849.

昨天创新药公司整体处于横盘震荡的一个状态，但总会有一两家公司例外。今天午盘后，亚盛突然被爆拉，暴涨百分之十以上。why？笔者也很想知道why。因为除了奥雷巴替尼和APG-2575，笔者好像没怎么听过亚盛其它的管线。对于一家已经规模体量如此大的biopharma，不可能没有它的战略纵深。因此，可能需要去拆解一下它的后期管线。01几种可能第一，当然，笔者认为是有创新药整体β的因素在的，今天下午可以很明显看到创新药大多数公司整体的上拉，只是亚盛的最明显。第二，就是笔者昨天在瞪羚社写的，关于APG-2575的同靶点药物维奈克拉在HR-MDS上的失败了，现在在Bcl-2靶点上，也就APG-2575在该适应症上的进展最快，因此可以说是对家自爆来的间接利好。第三是最近的EHA大会，但是似乎没有太多可圈可点的大适应症，可能比较大的适应症是ALL，但是这放在中国也是罕见病，发病率才0.67/10万。虽然笔者不太愿意承认，但可能目前说服力最强的，亚盛医药能跑出α的原因就在于第二点。可是维奈克拉的失败已经是美国时间6月16号的消息了，有反映也应该是昨天反映。不可能等到今天午盘之后再反映。当然，从长期的整体预期来说，APG-2575肯定是强于维奈克拉，这是毋庸置疑的，它在维奈克拉失败的适应症上展现出了不错的初步疗效。在多发性骨髓瘤（MM）这个适应症上，维奈克拉此前遭遇了III期临床失败，其总生存期（OS）劣于对照组：维奈克拉组死亡率为21%，对照组为11%。2024年的ASH年会上公布的研究结果显示，APG-2575联合泊马度胺/地塞米松治疗MM的临床数据优异，其中位无进展生存期（PFS）达9.7个月，ORR达68.2%（R/R MM患者），同时安全性指标远优于维奈克拉的历史数据。如果抛开基本面因素不谈，也有可能就是庄家在拉升。那这就不是基本面的因素啦。当然，作为研究者，我们可以用另外的方法去给解释：打入亚盛医药其它管线的估值。02除了两条知名管线，还剩什么众所周知，亚盛有两条知名的管线，一条是奥雷巴替尼（耐立克），这条管线上市数年仍在放量，2023年营收1.59亿元，2024年营收2.41亿元，同比增长52%。并且2024年准入医院数量同比增加86%。还在打渗透率。此外，它中国之外的权益也被高价BD给了武田。另外一条知名的管线是APG-2575。它的成名是因为临床数据足够好，并且Bcl-2本身是个很难做出药来的靶点，但是亚盛做出来了，而且非常大的概率做的要比维奈克拉更好。APG-2575，也是炒作BD的热点题材。根据方正医药组的预期，APG-2575的中美总销售额峰值将达到93.09亿元。那除了这两条知名的管线，亚盛医药还剩下什么呢？这个问题倒是值得拆解一二。因为亚盛现在已经发展成了一家中型的biopharma，它不可能只依靠两条单品管线长时间生存，管线布局必须要有纵深。根据2024年年报，其战略布局如图所示。首先是APG-2449，一款FAK/ALK/ROS1抑制剂，主要适应症为非小细胞肺癌和卵巢癌。ALK+NSCLC 细胞系中有FAK通路基因的表达，并在耐药持久细胞中诱导表达最高。这表明FAK通路激活参与了ALK抑制剂在使用过程中慢慢发生的耐药性。如果能够抑制FAK通路，那么ALK抑制剂的耐药过程就可以被大大减缓。APG-2449数据来看，在22例对2代ALK抑制剂耐药且无可靶向旁路基因突变（例如KRAS G12C、BRAF V600E）的NSCLC患者中，9例（9/22，40.9%）达到了PR，对于后线治疗来看数据可以说非常不错，二期推荐剂量组给药中，12例患者有9例达到了颅内PR。并且从临床前数据来看，APG-2449与奥希替尼和曲美替尼抑制剂的三元组合可克服奥希替尼耐药性。当然，千头万绪我们抓主要矛盾，该抑制剂最后还是去抢ALK抑制剂和ROS1抑制剂的肺癌市场。ALK抑制剂在中国NSCLC市场上，潜在市场有50亿人民币，全球市场上阿来替尼占一半，15亿美金。国内的话第三方机构预测贝达药业的恩沙替尼可以达到15亿元。鉴于APG-2449不错的疗效，我们可以把它的销售峰值再往高了抬一些。然后是APG-115，中国收割原研MDM2-p53抑制剂，通过阻断MDM2-p53相互作用从而恢复p53肿瘤抑制活性。目前全球尚无同靶点药物上市。现在亚盛医药的主要竞争者是勃林格殷格翰。但现在这个药物主要适应症还不显著，疗效也不算很有指引性，这里不建议给太多估值和研究精力。APG-1252是一种新型BCL-2/BCL-xL双重抑制剂，临床前研究表明其通过同时靶向BCL-xL和MCL-1通路，与化疗联合应用具有协同抗肿瘤活性。临床I期ORR为25%，同样不太具备参考价值，该双靶点目前来看还是有一定风险的，毕竟艾伯维的同双靶点药物因为引起血小板凋亡而被终止（进入三期临床之后）。APG-5918是首个进入临床阶段的中国原研EED抑制剂。但该药物四年没有进展了，一直处在临床I期，这里我们合理怀疑该管线有很大概率会被放弃。大概情况如此，笔者认为除了亚盛医药的两条代表性管线外，接下来对亚盛医药边际估值影响极大的就是APG-2449，如果亚盛医药昨天的大涨需要基本面支撑的话，那么把这条管线的估值打入是较为合适的。免责声明：文章内容仅供参考，不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担, 关于对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。请读者仅作参考，并请自行承担全部。联系我们ICNS 2025展位火热预定中！扫码立即咨询电话：13816031174（同微信）赞助形式包括但不仅限于演讲席位、会场展位、会刊彩页、晚宴赞助、会议用品宣传等。点击此处“阅读全文”咨询更多！