Metformin

大脑类器官为我们提供了一个独特的机会，可以在细胞水平上了解疾病机制并测试潜在的治疗方法。这是朝着开发治疗严重癫痫等疾病的新疗法迈出的重要一步。 如果科学家们能够在实验室里“种植”出一个迷你版的大脑，用来研究和测试治疗方法，这听起来是不是像科幻电影中的情节？然而，来自挪威卑尔根大学的研究人员真的做到了这一点！他们利用先进的干细胞技术开发了微型大脑——也称为大脑类器官（brain organoids），这些微型大脑可以模拟线粒体功能衰竭引起的疾病过程。这项研究不仅为治疗如癫痫等严重脑部疾病开辟了新的途径，还可能彻底改变我们对其他复杂脑部疾病的了解。 相关研究结果近期发表在Advanced Science期刊上，论文标题为“Hallmark Molecular and Pathological Features of POLG Disease are Recapitulated in Cerebral Organoids”。 线粒体就像是细胞内的“发电厂”，负责提供大脑运作所需的能量。当这些“发电厂”出现问题时，大脑可能会陷入混乱，因为大脑需要大量的能量来维持正常工作。 为了探索线粒体中的基因突变如何影响脑细胞和其他细胞类型，论文通讯作者、卑尔根大学临床医学系的Kristina Xiao Liang及其团队从两名携带POLG基因突变的患者身上获取了皮肤成纤维细胞，并将它们重编程为人类诱导性多能干细胞（iPSC）。这两名患者的突变分别是纯合子突变c.2243 G>C, p.W748S（WS5A）和复合杂合子突变c.1399 G>A, p.A467T 和 c.2243 G>C, p.W748S（CP2A）。此外，他们还使用了来自两名神经健康的个体的皮肤成纤维细胞作为对照组。 通过重编程，研究人员成功地将成纤维细胞转化为具有标准核型并表达SOX2、OCT4和NANOG的iPSC。接下来，他们采用了一种特殊的神经诱导方案，在悬浮培养中诱导iPSC形成胚状体（embryoid bodies），最终培育出被称为皮层类器官（cortical organoids）的大脑类器官。整个过程大约需要两个月时间，其中皮层类器官在第50天成熟为直径达3毫米的复杂组织，并能在旋转器中存活4到5个月。 令人惊讶的是，患者衍生的皮层类器官再现了POLG突变疾病中观察到的关键特征，包括形态异常、呼吸复合物I缺乏和线粒体DNA（mtDNA）耗竭。更值得一提的是，研究人员发现补充二甲双胍（metformin）能够有效缓解这些表型，这为POLG相关疾病提供了一种潜在的治疗途径。 利用iPSC培育出皮层类器官 Liang教授表示，“大脑类器官为我们提供了一个独特的机会，可以在细胞水平上深入了解疾病机制，并测试潜在的治疗方法。这是朝着开发治疗严重癫痫等疾病的新疗法迈出的重要一步。”她进一步解释说，这项研究不仅有助于理解POLG相关的疾病，还可以帮助科学家们更好地研究其他涉及线粒体功能障碍的脑部疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病。“这些微型大脑使得科学家们能够实时观察疾病进展，测试个性化疗法，并确定新的药物靶点。”（生物谷 Bioon.com） 参考资料： Anbin Chen et al. Hallmark Molecular and Pathological Features of POLG Disease are Recapitulated in Cerebral Organoids. Advanced Science, 2024, doi:10.1002/advs.202307136.

▎药明康德内容团队编辑 糖尿病和肥胖是两种全球性的健康问题，尽管已有多款有效的治疗药物，但以饮食为主的生活方式干预仍是不可或缺的辅助策略。通过适当的饮食和运动干预，可改变不健康的生活习惯，有益于控制血糖，减轻体重并最终改善整体身体状况。 近期，Nature Reviews Endocrinology发表一项年度回顾，对糖尿病和肥胖饮食干预模式的最新临床研究进行盘点，文章指出，特定的间歇性饮食和模拟禁食饮食或有助于降低肥胖和/糖尿病患者的体重和糖化血红蛋白（HbA1C）水平，且同时有利于减少相关药物的使用和其他疾病发生风险。 截图来源：Nature Reviews Endocrinology 不同饮食模式的降糖效果如何？ 胰高糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂药物，因其具有减轻体重和降低血糖的作用而广泛用于治疗肥胖和2型糖尿病。但仍有部分患者在1~2周内即停止用药，这意味着临床应针对肥胖和糖尿病制定更为合理的管理计划，以增加患者长期用药依从性。 值得我们关注的是，美国生活方式医学会发表了一篇关于利用生活方式干预来缓解2型糖尿病的论文，该论文表示2型糖尿病和肥胖是可以被治愈的，特别是通过饮食干预的方式。每天或每周几天采用短期（12~24小时）的间歇性禁食，以及每月一次或更低频率的长期（4~7天）模拟禁食饮食措施，因其具有良好的安全和有效性，且不会造成生活习惯巨大变化和/或需要严格限制热量摄入，正在成为治疗或逆转肥胖和2型糖尿病的潜在干预措施。 限时进食（TRE） 一项纳入108例基线HbA1C为5.87%（美国糖尿病协会将HbA1C在5.7%~6.4%作为糖尿病前期诊断标准）的代谢综合征成人的研究，探索了采用标准护理营养咨询，以及3个月营养咨询结合个体化8~10小时限时进食的不同效果。该限时进食方案意味着每日摄入窗口时间减少至少4小时，而研究前参与者平均进食窗口时间为14.9个小时。研究结果显示，相比于标准护理营养咨询，8~10小时限时进食方案可降低0.10%的HbA1C。因此，作者认为，8~10小时限时进食方案是一种有效的实用生活方式干预，在与标准药物治疗和营养咨询相结合时，可能对代谢综合征成人的心脏代谢健康产生广泛的益处。 此前还有一项对基线HbA1C水平较高（8.68%）的2型糖尿病患者开展的研究发现，在采取12周10小时的限时进食方案后，HbA1C水平可降低1.54%。这项研究的作者提出，限时进食可造成200~500 kcal的热量缺口，并在2~12个月减重3%~5%。限时进食方案可能有助于控制血糖，同时也可能改善血压，而要达到这些效果取决于通过改变饮食减重的效果。 5：2间歇性禁食 在另外一项研究中，研究人员将405例新诊断为超重/肥胖且HbA1C水平在7%~9%的2型糖尿病患者随机分为3组，分别接受二甲双胍、恩格列净或5：2间歇性禁食。其中5：2间歇性禁食组患者每日热量摄入控制在500 kal（女性）或600 kcal（男性），每周非连续的2天食用1份代餐，热量为95 kcal，剩下的5天里，参与者可自行决定自己的早餐和午餐，但晚餐需服用一份热量88 kcal的代餐。干预16周，5：2间歇性禁食组HbA1C降幅最大，其中二甲双胍组、恩格列净组或5：2间歇性禁食组的HbA1C降幅分别为1.6%、1.5%和1.9%。减重效果方面，5：2间歇性禁食组同样表现不俗，二甲双胍组、恩格列净组或5：2间歇性禁食组体重分别降低5.5 kg、5.8 kg和9.7 kg。不过，需要特别指出的是，5：2间歇性禁食组每月制造的热量缺口也是三组中最大的。 模拟禁食饮食（FMD） 此外，还有一项研究测试了定期禁食的效果，该研究纳入的2型糖尿病患者接受每个月5天以植物为基础、每天750~1100 kcal的饮食，这种饮食方式允许患者有更为灵活的饮食时间表，可更好地达到禁食预期的效果，称为模拟禁食饮食。这项随机试验纳入了100例体重指数（BMI）≥27 kg/m2的2型糖尿病患者，重点评估12个月周期的模拟禁食饮食作为二甲双胍的辅助治疗策略对代谢的影响。研究结果显示，接受模拟禁食饮食+二甲双胍和单纯二甲双胍治疗的患者，分别有53%和8%的患者血糖得到控制（定义为减少使用药物数量和/或剂量，或HbA1C水平降低）。事后分析结果显示，模拟禁食饮食周期对血糖的影响与体重降低无关，作者认为，对于接受二甲双胍治疗的2型糖尿病患者，将每月一次的模拟禁食饮食纳入初级常规保健中，可降低患者对于降糖药的需求，不仅如此，还仍能改善HbA1C水平且安全性较高。 既往的一项研究也有类似的发现，对于已使用相关药物治疗的2型糖尿病患者，在原先治疗基础上增加为期6个月周期的模拟禁食饮食治疗后，患者HbA1C水平降低1.4%，不仅有70%的患者减少了降糖药数量或剂量，而且有部分患者停用了降压药。 饮食模式影响是多方面的，不局限于降糖和改善胰岛素抵抗 虽然药物可控制2型糖尿病病情，但理想的治疗方式不仅要关注调整代谢紊乱，还需要关注改善衰老和其他疾病的影响。事实上，目前相关研究已经证实，限时进食、5：2间歇性禁食和周期性模拟禁食饮食可改善各种疾病风险因素，如高血压、胆固醇和炎性标志物，这意味着这些饮食模式对个体的影响是多方面的，而不仅仅是针对减重和改善胰岛素抵抗的问题。上述三种饮食模式能够成为预防和治疗肥胖和2型糖尿病的潜在方式，部分原因在于这些饮食模式操作模式明确，可在临床试验中持续验证其疗效。 限时进食是三种方式中最容易执行的模式，操作执行简单，但考虑到患者需要每天坚持这种饮食模式，对于大部分2型糖尿病和肥胖患者来说，可能并不是一件容易坚持下来的事情。此外，尽管12~13小时的禁食窗口期可能使获益降低，但没有不良影响，而14~16小时禁食窗口期虽然获益更大，但患者更难坚持下来，且如果错过了吃早餐的时间，反而可能增加死亡风险。 无论是减重还是改善HbA1C水平方面，5：2间歇性禁食是三种方式中效果最好的，预估每月可产生超过30000 kcal的热量缺口，但这种饮食模式不太可能被大多数肥胖/2型糖尿病患者长期使用。不过，如果是在2型糖尿病治疗初期，采用5：2间歇性禁食可能是更适合患者的选择，而后再更改为限制性更小的长期饮食干预模式即可。 周期性模拟禁食饮食的优点在于，不仅可降糖和减重，且几乎不会产生什么不良影响，每个月仅有5天饮食模式有所改变，也不需要改变其他任何生活方式。此外，在起初的6~12个月的周期性模拟禁食饮食后，采用每2个月一次或更低频率的周期性模拟禁食饮食，似乎可起到维持既有治疗效果的作用，但这一点尚未获得临床结果验证。模拟禁食饮食的限制性可能在于，部分患者可能无法实现在每个月的最初5天内完成该饮食模式。 小结 饮食干预是肥胖和2型糖尿病治疗的重要辅助策略，从本次介绍3种模式来看，我们可以总结以下要点： 10~11小时的限时进食或具有良好的降糖和减重效果，但需要患者每天坚持，几个月后可观察到HbA1C水平改善、体重降低和其他心脏代谢风险降低； 5：2间歇性禁食的基础上增加其他额外每日限制，或可有效降低HbA1C水平和体重，但无论是短期还是长期都较难以维持； 模拟禁食饮食持续5天，频率通常为每月一次或频率更低，在6个周期后即可观察到肥胖和/或2型糖尿病患者的HbA1C水平、体重、药物使用和其他疾病风险均有所降低，但部分患者可能无法长期遵循该饮食方案。 因此，三种方式中，每天10~11小时的限时进食模式和周期性模拟禁食饮食，在预防和治疗肥胖及2型糖尿病方面，更具有有效性、可操作性和安全性特征，值得临床关注。 点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问Nature Reviews Endocrinology官网阅读完整论文。 推荐阅读 欢迎投稿：学术成果、前沿进展、临床干货等主题均可，点此了解投稿详情。 参考资料 [1]Longo, V.D. Intermittent and periodic fasting in the treatment of obesity and type 2 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41574-024-01078-5 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医学新视点」微信公众号留言联系。 如有其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com 分享，点赞，在看，传递医学新知