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CDS微专辑 扫描二维码 可查看更多内容 编者按 随着我国老龄化加速，老年糖尿病管理需求日益增长，其管理亟需规范。在刚刚闭幕的CDS2024年会上，北京医院潘琦教授对《中国老年糖尿病诊疗指南（2024版）》[1]（以下简称“新版指南”）进行了详细解读。鉴于胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）在成人2型糖尿病（T2DM）管理中展现出的应用优势，其在老年人群中该如何使用呢？ 《国际糖尿病》 老年糖尿病患者的特点和特殊需求是什么？应采取怎样的管理策略？ 潘琦教授：老年糖尿病通常起病隐匿，常多病共存，并发症多且进展较快，低血糖风险高，部分患者可能存在认知功能障碍，其管理上需要采取个体化的血糖控制目标；用药谨慎，充分考虑肝肾功能、药物不良反应等；饮食管理灵活、运动适度；加强血糖、血压、血脂等指标的监测，以便及时发现异常并调整治疗方案；还需进行健康宣教，提高疾病认知和管理能力，进而提升治疗依从性。 首先需要对老年糖尿病患者的健康状态进行综合评估，这是确定个体化血糖控制目标和分级治疗策略的基础，还需考虑是否正在使用低血糖风险较高的药物，据此实施个体化的分层管理，设定不同的降糖目标（表1）。 表1. 老年糖尿病患者的血糖控制目标 生活方式干预后血糖仍不达标应尽早进行药物治疗。首先选择低血糖风险较低、使用简便、依从性高的药物，降低多重用药风险。权衡获益风险比，避免过度治疗，关注肝肾、心脏功能、并发症及合并症等因素。对于衰弱的老年患者，不推荐使用低血糖风险高、明显降低体重的药物。 一线降糖药仍是二甲双胍，若有禁忌，还包括DPP-4i、SGLT2i。二线治疗推荐包括磺脲类、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、GLP-1RA。推荐GLP-1RA作为合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）及高危因素的老年患者首选用药，合并慢性肾脏病（CKD）若无法耐受SGLT2i也可优选GLP-1RA。在生活方式和非胰岛素治疗的基础上，血糖控制仍未达标，可加用胰岛素治疗。 《国际糖尿病》 新版老年指南推荐GLP-1RA作为合并ASCVD等危险因素患者的首选用药，其能够带来哪些获益？如何优化应用？ 潘琦教授：GLP-1RA能够为老年T2DM患者提供多种益处，不仅有效降糖，对于超重或肥胖患者也有助于减重，改善代谢状况，低血糖风险低。部分GLP-1RA还显示出心肾保护作用。以司美格鲁肽为例，SUSTAIN 6研究事后分析显示，其能够显著降低T2DM患者的主要心血管不良事件（MACE）风险，且在基线异质性分析中，≥65岁与<65岁患者结果一致（图1）[2]。 图1. SUSTAIN 6研究不同人群亚组分析的MACE风险 GLP-1RA的首项肾脏结局研究FLOW研究显示，司美格鲁肽1.0 mg降低肾脏复合事件风险（图2，图3），不受多种基线特征影响，在预先设定的年龄亚组（<65岁、≥65至<75岁、≥75岁）中，与安慰剂相比，司美格鲁肽1.0 mg肾脏复合事件风险一致性降低[3]。 图2. FLOW研究中司美格鲁肽1.0 mg降低首次发生肾脏复合风险达24% 图3. FLOW研究中司美格鲁肽1.0 mg降低主要复合终点各组分的风险一致 老年T2DM患者使用GLP-1RA，可采取以下方法： 1 个体化选药：根据具体情况，如年龄、肾功能、有无心血管疾病、生活方式等因素，选择合适的GLP-1RA； 2 剂量调整：从较低剂量起始，根据血糖及耐受情况逐步调整，避免因剂量过大出现不良反应； 3 关注不良反应：详见下文； 4 合理规划联合用药：单用GLP-1RA血糖控制不佳时，需考虑联用其他降糖药，但要选择相互作用小且协同降糖的药物，如二甲双胍、SGLT2i等； 5 综合管理：不能只关注血糖，要结合血压、血脂、体重等多因素综合管理，充分发挥GLP-1RA改善整体代谢的作用； 6 定期评估：定期对血糖、体重、肾功能、心血管状况等进行评估，以便及时调整GLP-1RA治疗方案，确保治疗的有效性和安全性。 《国际糖尿病》 老年T2DM患者使用GLP-1RA的安全性如何？如何应对胃肠道不适？ 潘琦教授：GLP-1RA在老年T2DM患者中的不良反应发生率因具体药物、研究人群及研究方法等因素而存在差异，最常见胃肠道反应和食欲减退，少数患者可能出现头痛、注射部位反应相关问题等，单用极少发生低血糖。另外，我们中心分析发现，GLP-1RA并不会增加老年人焦虑抑郁等不良情绪的发生。 虽然部分患者使用GLP-1RA后会出现不同程度的不良反应，但一般为轻中度一过性，且目前已积累很多临床经验，可放心使用。为了减少胃肠道不适，可从四方面着手： 1 药物使用：较低剂量起始，逐步增至常规用量。可尝试进食后用药，减轻对胃肠道的刺激。但不同GLP-1RA有不同最佳给药时间，可参照说明书合理安排。 2 饮食管理：少食多餐，避免一次进食过多导致胃肠负担过重；减少油腻、刺激性食物的摄入，减少发因素。 3 生活方式：适度运动，作息规律，睡眠充足，对于维持胃肠功能很重要。 4 监测与沟通：密切关注用药后的胃肠不适症状，若症状较轻，可先观察并采取缓解措施（图4）[4]： 如出现恶心，30分钟后可以吃饼干/苹果/薄荷或生姜饮料，并避免强烈气味； 如出现呕吐，则需大量补水，少食多餐； 腹泻的患者除了大量补水（水/柠檬/碳酸氢钠），应避免运动饮料和高纤维的食物，可选用鸡汤、米饭、胡萝卜、熟透的无皮水果/烘焙水果等； 便秘患者应健康均衡饮食，多食高纤维食物，加强体育锻炼、大量饮水（或其他无糖液体），如果出现严重/持续的恶心/呕吐，应避免在用餐期间饮水，而是在用餐前和/或餐后 30~60分钟内饮水。 若症状持续应及时就医调整治疗方案。用药前应充分沟通，告知可能出现的胃肠不适是正常现象，大多会逐渐减轻，鼓励患者及时反馈不适感受，以便及时采取应对措施。 图4. 使用GLP-1RA后胃肠道反应的缓解措施 《国际糖尿病》 口服GLP-1RA为老年T2DM患者提供了新选择，应用前景如何？ 潘琦教授：口服GLP-1RA在老年患者中应用前景广阔，具有多方面应用价值。首先，便利性优势突出。便捷的用药方式，对于拒绝打针、操作不便（如手部灵活性差等）的老年患者来说，大大提高了用药依从性。 其次，满足多样化需求。GLP-1RA口服制剂的出现为临床医生制定个体化治疗方案提供更多可能。PIONEER 1~5、7、8以及PIONEER 11、12的事后分析均显示，年龄并不影响司美格鲁肽片的疗效，其在不同年龄（<45岁、≥45至<60岁、≥60岁）的全球及中国T2DM患者中，均可实现强效降糖减重，不存在统计学差异[5,6]。PIONEER 3、7的事后分析显示，司美格鲁肽片相较于西格列汀的HbA1c降幅优势也不受基线年龄影响[7]。 当然，在老年人群中还需积累更多口服GLP-1RA临床使用经验，开展更多研究来指导患者更好地使用此类药物。 结语 老年糖尿病患者具有高发病率、多并发症、体质脆弱和健康状况差别大等特点，因此，临床管理应实施分层的“高度个体化”策略。GLP-1RA不仅能有效降低血糖，还具有减重、降压和调脂等多重益处，兼具心肾获益，指南推荐可作为合并ASCVD及高危因素的老年患者首选用药。 参考文献 （上下滑动可查看） 1. 国家老年医学中心, 等. 中华糖尿病杂志. 2024; 16(2): 147-189. 2. Leiter LA, et al. Cardiovasc Diabetol. 2019; 18(1): 73. 3. Perkovic V, et al. N Engl J Med. 2024; 391(2): 109-121. 4. Gorgojo-Martínez JJ, et al. J Clin Med. 2022 Dec 24; 12(1): 145. 5. Aroda VR, et al. Diabetes Obes Metab. 2022; 24(7): 1338-1350. 6. Ji L, et al. Evaluating the Efficacy of Oral Semaglutide in Chinese Patients with T2D by Baseline Characteristics: Post Hoc Analysis of PIONEER 11 and 12. Presented at ADA2024. Poster 752-P. 7. Pratley RE, et al. Diabetes Ther. 2021; 12(4): 1099-1116. 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

提到MASH（Metabolic Associated Steatohepatitis，代谢相关脂肪性肝炎），业内人士对其第一印象就是“研发黑洞”、“研发重灾区”，这主要源于MASH病因和病理学机制复杂，新药开发难度极大，导致历年来堆积的研发失败案例不一而足，而直到今年3月，才有一款真正意义上治疗MASH的创新药（Resmetirom）获得FDA批准上市。 但作为最常见的肝病，MASH有着十分庞大的患者群体和临床治疗需求，这也推动其成为全球高度关注的代谢类疾病领域，吸引着各大制药企业重金投入。近年来，国内药企在这一领域的创新也热潮涌动，不少企业投入大量资源，以期攻克这一世界级难题，微芯生物便是其中之一。 “18周快速起效，64mg组肝脏脂肪含量下降39.5%，超过65%的患者肝脂肪含量下降超过30%”，微芯生物旗下一款潜在首创最优产品凭借亮眼的临床数据从一众竞争对手中脱颖而出。 该研究成果成功入选了2024美国肝病研究学会（AASLD 2024）年会口头报告，站上国际化舞台向全球肝病学界展示来自中国的创新力量，引发了行业对西格列他钠MASH治疗潜力的关注。 MASH：隐形杀手 MASH，早前被称为NASH（Nonalcoholic Steatohepatitis，非酒精性脂肪性肝炎），是一种以肝脏脂肪过度积累和炎症为特征的代谢性疾病，可能导致肝脏纤维化、肝衰竭乃至肝癌，被认为是全球健康领域中亟待解决的“隐形杀手”。 根据最新的流行病学研究，全球成人MAFLD（代谢相关脂肪性肝病）患病率高达32.4%，也就是说，全球平均每3个人中就有1人罹患MAFLD，这其中，有15%~25%的MAFLD患者会进展为MASH，预计到2030年，全球MASH患病人数将达到数亿级别[1]。而由于大部分患者在疾病早期并不会感受到明显的症状，且缺乏理想的早期诊断工具，MASH的发病率和患病率可能远被低估。 当前，临床主要以生活方式干预为主，用以缓解MASH恶化，但对于疾病进展严重的患者，这种方式的治疗效果有限，因而患者迫切需要能够有效逆转肝纤维化或减缓病程的创新药物。 然而，由于病因、病理学机制尚未研究清晰，且该类疾病异质性强，动物模型无法很好的模拟人类的疾病特征，诊断检测也非常困难，导致MAFLD、MASH新药研发的进展十分缓慢[2-3]。迄今为止，绝大部分在研创新药物都在后期临床试验出现疗效不佳，甚至就此折戟。 截至目前，仅有一款由Madrigal Pharmaceuticals开发的甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂Resmetirom（商品名：Rezdiffra）于今年3月获FDA加速批准上市，也是FDA批准的首个MASH创新药。而在中国，尚无相关产品获批进入市场。 不过，以Resmetirom为起点，MASH领域正逐步揭开谜题，迎来曙光。2023年6月，AASLD正式宣布将NAFLD（非酒精性脂肪肝）、NASH更名为MASLD、MASH。 此番术语变更真正落地，不仅体现了业内对该病因、病理机制的更深入理解，凸显出代谢功能障碍与疾病的关系，新的MASH诊断标准将重点放在代谢指标上，如肥胖、2型糖尿病和其他代谢综合症特征上，有助于识别更广泛的受影响人群，也标志着以THR-β、GLP-1、FGF、PPAR等MASH热门靶点的市场竞赛迈向更加精准、个性化临床研究新征程。 要知道，在过去几年创新药发展浪潮中，肿瘤领域能够得以急速发展，除了巨大的患者群体驱动，清晰明确、量化可行的临床诊疗路径和治疗目标也是不可或缺的推动力，而MASH无疑也有了更明确的研究方向。 PPAR全激动剂：三重守护，直击核心病因 MASH病程涉及脂肪堆积、氧化应激、肝细胞损伤和慢性炎症反应等多重病理因素。根据这一特征，目前MASH新药开发主要集中在以下三大机制，一是代谢调节通路：如GLP-1受体激动剂，旨在调节体内脂肪代谢与体重；二是炎症抑制通路：如FXR激动剂，降低肝脏炎症反应；三是抗纤维化通路：如抗CCL2/5拮抗剂，通过干预纤维化关键通路，减缓肝脏纤维化进展[4]。 不过，针对复杂类疾病，单一靶点的药物往往无法全面改善病情，而多靶点药物则可以同时覆盖多条通路，从而提高整体治疗效果。因此，现阶段进入中后期临床试验的候选药物大都具备多靶点优势。 PPAR（过氧化物酶体增殖物激活受体）全激动剂西格列他钠就是其中之一，因其能够作用于核受体，调节多种基因表达，并影响多种类型的疾病过程，成为热门研发方向之一，备受全球关注。 PPAR家族是调控脂质代谢、炎症和纤维化的重要受体，包括PPARα、PPARγ和PPARδ三种亚型。PPARα激动通过调节脂肪酸氧化，降低肝脏脂质堆积；PPARγ激动则在抑制炎症的同时调节糖脂代谢，降低胰岛素抵抗；PPARδ激动能够改善肝脏细胞的能量代谢，并减少炎症反应[5]。 因此，作为PPAR全激动剂，西格列他钠能够同时且适度激活这三种亚型，具备三重防护，即降脂肪、改善纤维化以及降炎症，在机制上有多重优势。 西格列他钠潜在作用机理图 研究显示，MASH核心病因包括代谢紊乱、胰岛素抵抗和慢性炎症，这些因素共同驱动了肝脏脂肪沉积、肝细胞损伤和纤维化的发展。这其中，胰岛素抵抗是MASH发展的初步驱动因素，不仅会引发高血糖，还会导致高脂血症、超重/肥胖、脂肪肝、动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）等，为之后的肝脏病变埋下了安全隐患[6]。 因此，若能直接改善胰岛素抵抗，从源头扭转这一病变，或许能够降低疾病进展危害。西格列他钠则有望实现这一治疗目标，独特的作用机制使其能够有选择性地改变一系列与胰岛素敏感性相关的基因表达，直击MASH核心病因，提高患者胰岛素敏感性、调节血糖，并改善并发的脂质代谢紊乱，降低心血管并发症的发生及其危害程度。 西格列他钠：潜在首创最优率先突围 西格列他钠机制上的优势在临床研究中也得以充分体现，其用于治疗NASH/MASH的II期临床研究（CGZ203试验）取得了令人振奋的积极结果。数据显示，西格列他钠不仅能显著降低肝脏脂肪含量，改善炎症和纤维化，还表现出良好的安全性，展现出“首创最优”的潜力。 在该项研究中，临床诊断为MASH的患者按2:2:1随机分配至西格列他钠48mg（n=42），64mg（n=41），或安慰剂组（n=21），每天服药一次，进行为期18周的治疗。 对于MASH患者而言，肝脏中过度堆积的脂肪和炎症是其疾病进展的重要特征之一，患者肝脏脂肪含量越高，发生肝纤维化的风险就越大。西格列他钠十分突出的特点就是显著的肝脏脂肪含量降低。从结果来看，治疗18周后，无论是患者的肝脏脂肪含量，还是肝脏脂肪含量下降超过30%的患者比例，西格列他钠组较基线都有明显的改善，且呈现高度剂量依赖性。 MRI-PDFF检测结果显示，西格列他钠48mg患者肝脏脂肪含量相比基线下降了28.1%，随着剂量的加大，64mg组下降幅度更大，达到了39.5%（安慰剂组下降3.2%）；肝脂肪含量下降比例超过30%的患者比例也有着同样的剂量依赖趋势，48mg组有40.5%的患者达到这一比例，64mg组则高达65.9%（安慰剂组为14.3%）。这一组数据也预示着，若在安全可控情况下增大剂量，西格列他钠有望达到更好的治疗效果。 此外，经西格列他钠治疗后，与慢性炎症及肝脏损伤紧密相关的血浆生化标志物，诸如CK-18、肝转氨酶及胆红素等，均呈现出显著下降的趋势。尤为值得注意的是，高剂量组患者的谷丙转氨酶（ALT）水平相较于基线下降了50%以上，且超过70%的患者ALT水平成功恢复到正常范围内。 肝脏纤维化改善程度也是评价药物疗效的核心指标，而肝硬度是评估肝纤维化严重程度的重要生物标志物。Fibroscan检测发现，西格列他钠对肝脏硬度值具有剂量和时间依赖性的降低，西格列他钠高剂量组患者接受18周治疗后LSM值（肝脏硬度值）降幅达2 Kpa，表明这部分患者肝脏纤维化或炎症状况已有一定程度改善。 在本次针对MASH的临床试验中，西格列他钠展现出与糖尿病临床使用中一致的安全性，无新增安全信号，未见显著的PPAR激动剂相关副作用，高剂量组甚至出现了轻微体重下降，且仅1例低剂量组患者发生轻微水肿。这一低副作用特性为长期使用铺平了道路，进一步验证了西格列他钠在MASH适应症的应用潜力。 尤红教授在美国肝病研究学会年会（AASLD 2024）介绍CGZ203研究时表示：“西格列他钠在短短18周内，改善了肝脏脂肪蓄积、慢性炎症、肝脏纤维化等多种病理特征，同时具有良好的安全性。我们即将启动III期临床研究，以进一步探索西格列他钠在长期MASH治疗中对于患者肝纤维化的影响。” 通常情况下，同时作用于多个靶点的低选择性药物能够带来全面的治疗效果，但广泛的作用机制也易导致安全有效剂量范围窄，从而增加用药安全管理难度。 作为能够调控三种亚型的PPAR全激动剂，西格列他钠的安全性能备受关注。我们或可先从2型糖尿病适应症中找到答案。MASH并不是西格列他钠开发的第一个适应症。早在2021年10月，西格列他钠就获得国家药监局批准上市，单药用于配合饮食控制和运动，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制，目前该适应症已进入医保。 就在今年7月，西格列他钠还获批扩大适应症，联合二甲双胍用于治疗2型糖尿病。这不仅是对西格列他钠降糖疗效的认可，无疑也体现了临床对其安全性的肯定。而整整3年的临床应用，西格列他钠也积累了丰富的安全性数据，抵住了市场的考验，为后续MASH临床应用提供了良好的保障。 拥有30余年肝病临床和科研经验的尤红教授十分看好西格列他钠临床应用前景，她指出： “在国内，MASH诊疗面临众多挑战，特别是缺乏有效的治疗方案。西格列他钠作为一种新型药物，II期研究疗效和安全性方面数据表现积极，不仅能综合改善肝脏脂肪蓄积、慢性炎症、肝脏纤维化等多种病理特征，同时具备良好的安全耐受性，也进一步证实了PPAR全激动剂的多靶点治疗策略的有效性和安全性。我们期待它在III期临床试验中加以验证。“ 众所周知，针对MASH这种需要长期治疗管理的慢病，小分子药物为患者带来的便利性、依从性等价值是不可言喻的，西格列他钠每日一次的口服给药模式无疑更具优势，大大减轻患者的用药负担。更值得关注的是，在海外MASH成功的临床靶点中，泛PPAR是口服小分子疗效的最佳靶点。而在优异的疗效数据托举下，西格列他钠未来的发展似乎也更具想象空间了。 总结 2024年是MASH治疗领域实现里程碑式进展的一年——全球首款治疗药物Resmetirom获批上市。这对于患者意义重大，意味着他们将获取更加专业有效的治疗，提升生存质量。于后来者而言，Resmetirom无疑树立了MASH研发新典范，引领着行业的发展方向。 当然，MASH赛道的故事还远未结束，譬如西格列他钠这般具备潜在首创最优实力的选手已经开始书写新的篇章，彰显出可喜的治疗潜力。未来，相信在更多扎实数据的支撑下，西格列他钠还会为MASH疾病治疗带来更多惊喜。 - 上下滑动查看参考资料 -  [1]The prevalence and incidence of NAFLD worldwide: a systematic review and meta-analysis - The Lancet Gastroenterology & Hepatology [2]Utility of Human Relevant Preclinical Animal Models in Navigating NAFLD to MAFLD Paradigm [3]From NAFLD to MAFLD: Aligning Translational In Vitro Research to Clinical Insights [4]Potential therapeutic strategies for MASH: from preclinical to clinical development | Life Metabolism | Oxford Academic [5]https://academic-oup-com.libproxy1.nus.edu.sg/lifemeta/article/3/5/loae029/7708552 [6]https://www.verywellhealth.com/non-alcoholic-steatohepatitis-nash-5196357 Copyright © 2024 PHARMCUBE. 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