Metformin

● 在为期48周的Ⅲ期试验中，6mg剂量组平均减重19.2%，且未达平台期● 安全性良好，与其他GLP-1类药物相似● 恒瑞将在近期提交新药上市申请2025年7月15日，恒瑞医药与美国Kailera Therapeutics公司共同宣布，GLP-1/GIP双重受体激动剂HRS9531注射液治疗中国肥胖或超重受试者的Ⅲ期临床试验（HRS9531-301）获得积极顶线结果。与安慰剂相比，HRS9531所有剂量组（2mg、4mg、6mg）在共同主要终点及全部关键次要终点上均达到优效性1。恒瑞医药计划近期在中国递交HRS9531注射液用于长期体重管理的新药上市申请（NDA），Kailera正在推进HRS9531（KAI-9531）全球临床研发。本试验共入组567名肥胖或超重受试者，平均基线体重为93公斤。主要分析（疗法策略）结果表明2，HRS9531注射液治疗48周后，平均体重降低最高达17.7%（安慰剂调整后为16.3%），体重降低≥5%的受试者比例达88.0%。此外，高剂量组44.4%的受试者体重降低≥20%。补充分析（假想策略）3结果显示，HRS9531治疗组平均体重降低最高达19.2%（安慰剂调整后为17.7%）。HRS9531显示出良好的安全性和耐受性，与其他GLP-1药物治疗和HRS9531先前报道的Ⅱ期临床数据一致。大多数治疗期间出现的不良事件（TEAEs）为轻度至中度，主要为胃肠道相关事件。在既往报道的Ⅱ期临床试验结果（NCT06054698）中，主要分析（疗法策略）结果表明4，HRS9531注射液8mg治疗36周后平均体重降低22.8%（安慰剂调整后为21.1%），且没有到达平台期，同时具有良好的安全性。补充分析（假想策略）结果显示,HRS9531 8mg平均体重减轻达23.6%（安慰剂调整后为21.7%）。HRS9531注射液减重Ⅲ期临床试验的完整结果将在即将举行的学术会议上公布。关于HRS9531-301临床试验HRS9531-301是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究 （NCT06396429），旨在评估HRS9531注射液在肥胖（BMI≥28kg/m2）或超重（BMI≥24kg/m2）伴有至少一种体重相关合并症的中国成人受试者中的疗效和安全性。研究共入组567名受试者，受试者以1:1:1:1的比例随机分组，分别接受HRS9531注射液2mg、4mg、6mg或安慰剂每周一次治疗，共同主要终点为给药48周后体重相对基线变化的百分比和体重相对基线降低≥5%的受试者比例。其中531名受试者完成研究。与安慰剂相比，HRS9531所有剂量组在共同主要终点及全部关键次要终点上均达到优效性，总体安全性与先前试验报道相似。关于HRS9531（KAI-9531）HRS9531是恒瑞医药自主研发的胰高血糖素样肽‑1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP）双重受体激动剂，拟开发用于超重/肥胖及相关合并症、以及2型糖尿病等适应症的治疗。迄今为止，HRS9531已开展多项临床试验，超过2000名中国受试者接受了HRS9531治疗。2024年5月，HRS9531作为恒瑞医药具有自主知识产权的GLP-1类创新药组合之一，除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利被公司有偿许可给美国Kailera Therapeutics公司。首付款加里程碑付款累计可高达60亿美元，公司还取得Kailera19.9%的股权。Kailera正在全球（大中华区除外）推进HRS9531的临床开发，代号为KAI-9531。作为一家专注研发、生产及推广高品质药物的创新型国际化制药企业，恒瑞医药在五十多年的发展历程中，始终坚持“以患者为中心”的初心，持续攻坚药物研发，为了攻克疾病、改善生活质量和延长生命，我们不断拓展可能的疆域，致力于运用科技的力量造福全球患者。我们的业务领域覆盖肿瘤、代谢和心血管疾病、免疫和呼吸系统疾病、神经科学等，目前已在中国获批上市23款1类创新药、4款2类新药，另有90多个自主创新产品正在临床开发，约400项临床试验在国内外开展。在代谢性疾病领域，恒瑞医药近年来持续探索创新，恒格列净、瑞格列汀、固定复方制剂恒格列净二甲双胍缓释片(I)(II)及瑞格列汀二甲双胍片(I)/(II)等4款产品相继获批上市。除了GLP-1/GIP双重受体激动剂HRS9531，公司在降糖、减重领域还有多款产品处于临床研发阶段，如口服小分子GLP-1激动剂HRS-7535、GLP-1/GIP/GCG三靶点激动剂HRS-4729、胰岛素周制剂SHR-3167、胰岛素/GLP-1R激动剂复方制剂HR17031等。另外，长效胰岛素INS068、SGLT2i/DPP4i/二甲双胍的固定剂量复方缓释制剂HR20031这2款产品已进入上市申请审评阶段，有望造福更多患者。未来，恒瑞医药将继续坚持“以患者为中心”的初心，争分夺秒推进创新药研发，努力研制出更多的新药好药，服务健康中国，惠及全球患者。参考文献：1.根据研究资料整理.2.基于疗法策略估计（主要统计分析）：无论治疗依从性如何的治疗效应。3.基于假想策略估计（补充统计分析）：假设未发生伴发事件的治疗效应。4.Jiaqiang Zhou, et al. Diabetes, 2025; 74 (Supplement_1): 874–P.声明：1.本新闻旨在分享学术前沿动态，仅供医疗卫生专业人士基于学术目的参阅，非广告用途。2.恒瑞医药不推荐任何未被批准的药品、适应症的使用。撰稿：代谢医学部排版：程梦真责编：李玉莹往期精选|  研发创新  |恒瑞创新药瑞坦宁®获批，用于预防成人高度致吐性化疗引起的急性和迟发性恶心呕吐|  国际化  |恒瑞医药再次与德国默克集团达成合作，推进辅助生殖领域口服GnRH拮抗剂商业化落地恒瑞医药与默沙东就Lp(a)抑制剂HRS-5346签订独家许可协议|  重磅奖项  |捷报！恒瑞医药创新药海曲泊帕乙醇胺片（恒曲®）专利荣获中国专利金奖喜报！恒瑞医药荣获2023年度国家科技进步奖|  社会公益  |“健康中国行·重走长征路”项目启动仪式圆满举行！恒瑞提供公益支持，助力健康中国恒瑞医药集团向中国扶贫基金会捐赠3000万设立“健康帮扶基金”

点击“蓝字”关注我们编者按代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）影响着全球超过四分之一的成年人口，是全球范围内肝脏疾病的主要病因。2025年4月，亚太肝脏研究协会（APASL）发布了最新版（2025版）MAFLD诊断和管理临床实践指南。在近期召开的北京医学会第十七届糖尿病和内分泌学分会学术会议上，首都医科大学附属北京安贞医院全科医疗科马立萍教授从MAFLD的流行病学、发病机制，到疾病的筛查、诊断、治疗和随访管理等方面，对指南进行了深度解读，旨在推动MAFLD指南对临床实践的科学指导。专家简介马立萍 教授主任医师，硕士生导师，北京安贞医院全科医学科行政副主任，全科基地教学主任，糖尿病门诊负责人主要社会任职：中华医学会糖尿病学分会营养学组 委员北京医学会糖尿病学分会 常务委员北京内分泌代谢学会代谢性心血管分会 主任委员北京整合医学学会全科医学分会 主任委员中国老年保健协会糖尿病专业委员会 常务委员主要研究方向：糖尿病与大血管并发症、糖脂代谢的研究一MAFLD流行病学及自然病程在过去三十年中，随着亚太地区城市化发展、饮食结构西化以及久坐和缺乏锻炼的生活习惯，亚太地区的MAFLD负担呈指数级增长，患病率约29.62%[1]。目前，MAFLD已与病毒性肝炎、酒精性肝病共同构成混合病因肝病的主要类型。MAFLD发病机制复杂，多重打击学说认为MAFLD是多种因素、平行打击和复杂交互作用的结果；肠道菌群紊乱、糖脂毒性等附加打击通过诱发线粒体功能障碍、内质网应激、脂质过氧化损伤等机制导致肝脏炎症损伤和星状细胞活化，从而引起代谢相关脂肪性肝炎（MASH）以及肝纤维化和肝细胞癌（HCC）的发病（图1）[2-4]。一般来说，MAFLD的自然病程是缓慢进展的，其特征是肝细胞中脂质积累，部分MASH患者可能会自发地消退为脂肪变性。图1. MAFLD发病机理与病程二MAFLD的诊断与评估相关推荐意见MAFLD在早期往往没有明显症状，许多患者在疾病进展到较严重阶段时才被发现，错过了最佳治疗时机。因此，早期筛查和诊断对于控制疾病进展至关重要。2025 APASL指南[5]更新了对高风险MAFLD患者的诊疗流程（图2）。基于肝脂肪变性的检测（肝脏组织学、无创生物标志物或影像学）以及存在以下三个标准中的至少一项：包括超重或肥胖、2型糖尿病（T2DM）或瘦受试者代谢功能障碍的临床证据，即可诊断MAFLD。图2. 高风险MAFLD患者的诊疗流程MAFLD人群中的一小部分可能很大概率发展为晚期肝纤维化（≥F3期），导致其发生肝脏相关事件和死亡的风险明显增加。值得注意的是，晚期肝纤维化也往往无症状，并且可能首次出现肝功能失代偿，从而错过预防性干预的机会。在进一步的证据出现之前，高危人群中的主动病例发现相较于普通人群的广泛筛查更合适。指南建议：对于T2DM患者等高风险人群应进行超声检查（A1）；对于超重/肥胖或具有两个代谢风险因素（如高血压或血脂异常）的患者，应考虑通过超声检查主动筛查MAFLD（A1）；对于MAFLD患者，应评估是否存在高血压或血脂异常等其他代谢合并症，并据此进行相应管理（A1）。超声检查是诊断肝脂肪变性的最常见检查，可用于筛查。其他可用于疾病严重其他可用于疾病严重程度评估和检测的工具还有：磁共振（MR）-质子密度脂肪分数（PDFF）、通过VCTE执行的受控衰减参数（CAP）以及血液生物标志物和评分（如脂肪肝指数（FLI）等。晚期肝纤维化是所有MAFLD并发症的主要决定因素，非侵入性方法（包括生物标志物和成像测试）可用于纤维化评估，但肝活检仍然是其诊断的金标准。指南推荐以下情况可以考虑进行肝活检（A1）：当诊断不明确,需要评估是否存在双重病因时；当纤维化的非侵入性检测结果不确定或不一致,且仅基于非侵入性检测进行风险分层不足，需要准确的纤维化分期时；符合伦理批准的临床研究。不容忽视的是，因MAFLD经常与其他肝脏疾病共存，我们还需要关注肝内肝外其他疾病（心血管疾病和慢性肾脏病等）的管理，必要时应咨询相关专科医生以及考虑转诊（图3）。图3. 指南推荐的转诊途径三MAFLD的诊疗管理MAFLD与其他代谢功能障碍相关疾病之间的复杂和双向关系表明，实施整合的多学科模式提供标准化护理，可以在成本效益、改善临床结局和患者满意度之间取得适当的平衡。该模式包括肝病专家、心脏病专家、糖尿病专家、肾病专家和医学监督的饮食和运动计划（图4）。图4. 建立MAFLD的多学科综合治疗模式饮食管理方面：应建议MAFLD患者每天摄入1200~1800千卡或每天减少500~750千卡以减轻体重；应避免含有添加糖（果糖，高果糖玉米糖浆和蔗糖）的饮食；推荐地中海饮食；间歇性禁食和限时喂养可改善肝脏炎症、脂肪变性和僵硬，并促进MAFLD成人的体重减轻；生酮饮食可以减轻体重和肝脏脂肪变性。锻炼管理方面：体力活动是MAFLD患者多学科护理的一个组成部分，应进行评估并优先考虑；建议每周进行总计150~240分钟的中等至高强度有氧运动；建议转诊至适当合格的运动专业人士，以提供量身定制的处方，认识到个人的能力和偏好，解决MAFLD中常见的运动障碍。除了生活方式干预，对于伴严重肥胖的MAFLD患者，在传统减肥治疗失败后，可考虑进行减肥手术（B1）。如伴有肝硬化，因术后并发症的风险较高，减肥手术应根据个体情况决定（C1）。另外，药物治疗可缓解MAFLD潜在的脂肪变性、炎症和纤维化，这些药物请详见图5。图5. 现有的MAFLD治疗药物指南对药物治疗的推荐建议：Resmetirom可改善肝脏炎症和纤维化，耐受性良好，开具Resmetirom处方需要肝脏专科医生对患者进行全面评估（B1）；胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）可能对消除肝脏脂肪变性和炎症有效（B2）；维生素E可能改善肝脏组织学，但长期使用存在安全性问题（B1）；他汀类药物可降低心血管疾病的发病率和病死率，但其对肝脏（炎症和纤维化）的益处尚未得到证实（B1）；二甲双胍可改善胰岛素抵抗，并可能降低HCC的风险，但不能改善肝脏组织学（B2）。随着发病机制的深入，多项新药临床试验正在开展中，如新型双/三靶点肠促胰岛素激动剂、泛-PPAR激动剂和成纤维细胞生长因子-21类似物等，它们在早期临床试验中已显示出有希望的结果。四MAFLD治疗评估与随访目前尚未就监测MAFLD患者及其对药物治疗反应的最有效方法达成一致。鉴于纤维化的严重程度是肝脏相关结局和死亡率的主要决定因素，指南对MAFLD治疗效果监测的推荐建议为：对于没有肝纤维化且代谢危险因素没有恶化的患者，可每2或3年使用非侵入性评分和肝脏硬度测量（LSM）相结合的方法进行监测（C2）；对于有显著肝纤维化的患者，应每年使用非侵入性评分和LSM相结合的方法进行监测（C2）；对于肝硬化患者，应每6个月进行监测，并进行HCC筛查（A2）。对MAFLD相关肝硬化患者，除常规肝硬化管理（如腹水、肝性脑病防治）外，应建立跨学科诊疗模式，诊断和管理MAFLD相关肝硬化患者的推荐流程，请详见图6。其中，需要重点关注代谢参数控制（HbA1c、LDL-C、血压）、合并症药物选择（避免肝毒性药物）和定期筛查HCC及门脉高压并发症。图6. 诊断和管理MAFLD相关肝硬化患者的推荐流程结语2025 APASL指南为临床实践提供了全面、循证的诊疗策略。希望本次的解读能够帮助临床工作者进一步提升MAFLD的诊疗水平，助力全球肝病负担的降低！参考文献（上下滑动可查看）1. Sarin SK, Kumar M, Eslam M, et al. Liver diseases in the Asia-Pacific region: a Lancet Gastroenterology & Hepatology Commission. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020 Feb;5(2):167-228.2. Hardy T, Oakley F, Anstee QM, Day CP. Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Pathogenesis and Disease Spectrum. Annu Rev Pathol. 2016 May 23;11:451-96.3. Yang Y, Zhao Y, Li W, et al. Emerging targets and potential therapeutic agents in non-alcoholic fatty liver disease treatment. Eur J Med Chem. 2020 Jul 1;197:112311.4. Llovet JM, Willoughby CE, Singal AG, et al. Nonalcoholic steatohepatitis-related hepatocellular carcinoma: pathogenesis and treatment. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023 Aug;20(8):487-503.5. Eslam M, Fan JG, Yu ML, et al. The Asian Pacific association for the study of the liver clinical practice guidelines for the diagnosis and management of metabolic dysfunction-associated fatty liver disease. Hepatol Int. 2025 Apr;19(2):261-301.声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《国际糖尿病》编辑部）版权声明版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。