更新于：2024-05-16

Glyburide

格列本脲

更新于：2024-05-16

概要

概要

基本信息

药物类型

小分子化药

别名

1-((p-(2-(5-chloro-o-anisamido)ethyl)phenyl)sulfonyl)-3-cyclohexylurea、1-(p-(2-(5-chloro-2-methoxybenzamido)ethyl)benzenesulfonyl)-3-cyclohexylurea、5-chloro-N-(2-(4-((((cyclohexylamino)carbonyl)amino)sulfonyl)phenyl)ethyl)-2-methoxybenzamide

+ [21]

靶点

Kir6.2 x SUR1

作用机制

Kir6.2刺激剂(potassium inwardly rectifying channel subfamily J member 11 stimulants)、SUR1抑制剂(磺酰脲类受体1抑制剂)

治疗领域

内分泌与代谢疾病

在研适应症

6q24暂时性新生儿糖尿病新生儿糖尿病2型糖尿病+ [1]

非在研适应症-

原研机构

在研机构

+ [1]

非在研机构

江苏奥赛康药业有限公司

中国人民解放军军事科学院军事医学研究院

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

中国 (1981-01-01),

糖尿病

最高研发阶段(中国)批准上市

特殊审评孤儿药 (欧盟)、优先审评 (中国)

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结构

分子式C23H28ClN3O5S

InChIKeyZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N

CAS号10238-21-8

关联

项与格列本脲相关的临床试验

CTRI/2023/12/060716 / RecruitingN/A

Role of Sulphonylurea-receptor1(SUR1) inhibition in Traumatic Brain injury (TBI): A randomized controlled trial to assess efficacy and safety of Glibenclamide in moderate to severe TBI - STRATEGY

开始日期2024-01-01

申办/合作机构

Indian Council of Medical Research

NCT05687500 / Recruiting临床2期

Oral Glibenclamide in Preterm Infants With Hyperglycaemia (GALOP)

The purpose of this study is to confirm hypothesis that Glibenclamide can be administered orally and is an alternative to insulin therapy in treating transient hyperglycemia of premature newborns.

开始日期2023-05-20

申办/合作机构

Assistance Publique–Hôpitaux de Paris (AP-HP)

IRCT20180620040164N32 / Suspended

Comparative bioequivalence study of Glibenclamide 5mg tablet of Dorsa pharmaceutical Co. and Daonil 5 mg tablet of SANOFI as reference in 24 healthy male under fasting.

开始日期2022-09-10

申办/合作机构-

100 项与格列本脲相关的临床结果

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100 项与格列本脲相关的转化医学

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100 项与格列本脲相关的专利（医药）

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10,709

项与格列本脲相关的文献（医药）

2024-12-01·Current Drug Delivery

Nanostructured Lipid Carrier-Mediated Transdermal Delivery System of Glibenclamide for Gestational Diabetes: Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Evaluation

Article

作者: Sogali, Bharani S ; Ashwini, M ; Sudheer, Preethi

Background:Gestational diabetes mellitus (GDM) poses significant risks during pregnancy for both mother and fetus. Adherence to oral antidiabetic medications, like glibenclamide (GB), can be challenging, necessitating novel drug delivery methods. Nanostructured lipid carriers (NLC) offer a promising approach by efficiently permeating the skin due to their small size and lipid-based composition.Objective:This study aimed to develop and evaluate transdermal patches loaded with glibenclamide NLCs to treat GDM.Methods:Glibenclamide NLCs were prepared using hot homogenization with ultrasonication and melt dispersion method. A central composite design was utilized to optimize the formulations. Transdermal patches containing optimized NLCs were developed using HPMC K 100 and Eudragit L polymers. The patches were evaluated for various parameters, and their pharmacokinetic and pharmacodynamic studies were carried out to assess their safety and efficacy.Results:Optimized NLCs efficiently permeated rat skin. Cell viability studies indicated the nontoxicity of the formulations. NLC-loaded transdermal patches (F2 and F7) showed drug release of 1098 μg/cm2 and 1001.83 μg/cm2 in 24 h, with a 2.5-fold higher flux and permeation coefficient than the GB patch. Pharmacokinetic analysis revealed Tmax of 8 and 10 h and Cmax of 7127 ng/ml and 7960 ng/ml for F2 and F7, respectively, ensuring sustained drug action. AUC0-α was 625681 ng/ml·h and 363625 ng/ml·h for F2 and F7, respectively, indicating improved bioavailability.Conclusion:Transdermal patches incorporating NLCs hold promise for enhancing glibenclamide's therapeutic efficacy in GDM treatment. Improved skin permeation, sustained drug release, and enhanced bioavailability make NLC-based transdermal patches a potential alternative with better patient compliance.

2024-06-01·European Journal of Pharmacology

The antidiabetic drug ipragliflozin induces vasorelaxation of rabbit femoral artery by activating a Kv channel, the SERCA pump, and the PKA signaling pathway

Article

作者: Park, Hongzoo ; Mun, Seo-Yeong ; Han, Jin-Hee ; Kim, Hye Ryung ; Zhuang, Wenwen ; Chun, Wanjoo ; Jeong, Junsu ; Park, Minju ; Park, Won Sun ; Han, Eun-Taek ; Li, Hongliang

We explored the vasorelaxant effects of ipragliflozin, a sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor, on rabbit femoral arterial rings. Ipragliflozin relaxed phenylephrine-induced pre-contracted rings in a dose-dependent manner. Pre-treatment with the ATP-sensitive K⁺ channel inhibitor glibenclamide (10 μM), the inwardly rectifying K⁺ channel inhibitor Ba²⁺ (50 μM), or the Ca²⁺-sensitive K⁺ channel inhibitor paxilline (10 μM) did not influence the vasorelaxant effect. However, the voltage-dependent K⁺ (Kv) channel inhibitor 4-aminopyridine (3 mM) reduced the vasorelaxant effect. Specifically, the vasorelaxant response to ipragliflozin was significantly attenuated by pretreatment with the Kv7.X channel inhibitors linopirdine (10 μM) and XE991 (10 μM), the sarcoplasmic/endoplasmic reticulum Ca²⁺-ATPase (SERCA) pump inhibitors thapsigargin (1 μM) and cyclopiazonic acid (10 μM), and the cAMP/protein kinase A (PKA)-associated signaling pathway inhibitors SQ22536 (50 μM) and KT5720 (1 μM). Neither the cGMP/protein kinase G (PKG)-associated signaling pathway nor the endothelium was involved in ipragliflozin-induced vasorelaxation. We conclude that ipragliflozin induced vasorelaxation of rabbit femoral arteries by activating Kv channels (principally the Kv7.X channel), the SERCA pump, and the cAMP/PKA-associated signaling pathway independent of other K⁺ (ATP-sensitive K⁺, inwardly rectifying K⁺, and Ca²⁺-sensitive K⁺) channels, cGMP/PKG-associated signaling, and the endothelium.

2024-05-01·Redox Biology

Covalent organic framework based cytoprotective therapy after ischemic stroke

Article

作者: Ren, Qingfan ; Chen, Jiancong ; Peng, Yuqin ; Tao, Jia ; Zhao, Peng ; Ma, Huanrong ; Lin, Chuman ; Pan, Suyue ; Yu, Mingjia ; Xu, Haihao ; Li, Yongchuan ; Huang, Kaibin

Cytoprotection has emerged as an effective therapeutic strategy for mitigating brain injury following acute ischemic stroke (AIS). The sulfonylurea receptor 1-transient receptor potential M4 (SUR1-TRPM4) channel plays a pivotal role in brain edema and neuroinflammation. However, the practical use of the inhibitor glyburide (GLB) is hindered by its low bioavailability. Additionally, the elevated reactive oxygen species (ROS) after AIS exacerbate SUR1-TRPM4 activation, contributing to irreversible brain damage. To overcome these challenges, GLB and superoxide dismutase (SOD) were embedded in a covalent organic framework (COF) with a porous structure and great stability. The resulting S/G@COF demonstrated significant improvements in survival and neurological functions. This was achieved by eliminating ROS, preventing neuronal loss and apoptosis, suppressing neuroinflammation, modulating microglia activation, and ameliorating blood-brain barrier (BBB) disruption. Mechanistic investigations revealed that S/G@COF concurrently activated the Wnt/β-catenin signaling pathway while suppressing the upregulation of SUR1-TRPM4. This study underscores the potential of employing multi-target therapy and drug modification in cytoprotective strategies for ischemic stroke.

项与格列本脲相关的新闻（医药）

2024-02-15

·梅斯医学

一年瘦100斤？普通人如何有效减肥...... | 值得收藏

近日，“贾玲在一年时间内减肥100斤”的话题引起了许多网友的热议。需要指出的是，减肥并不是一蹴而就的事情，科学减肥需要做到合理饮食，健康运动；此外，减肥一定要控制速度，千万不可过快，短期内极速减重并不适合大部分普通人。普通人如何做到科学减肥？本期，医学新视点结合《美国医学会杂志》（JAMA）最新发表的成人肥胖管理综述文章，总结了肥胖诊断和治疗最新临床证据和研究进展，以期为大家提供参考。截图来源：JAMA好好的，怎么突然就变胖了？肥胖本质上是长期能量不平衡，摄入量大于消耗量，再加上多种因素的影响（如遗传），难免不逐渐“变胖”。影响肥胖的因素较多，主要是遗传、环境、疾病、睡眠等。多数肥胖都与多基因突变有关，部分基因突变与体重指数（BMI）相关，而单一基因突变导致的肥胖则比较少见；工作场所、学校、家庭周边有众多餐饮店、社区活动场所有限等都可能造就“肥胖环境”；睡眠不足也可能导致肥胖。怎样算胖？目前定义肥胖最常用的指标是BMI，即体重（kg）/身高（m）的平方。根据WHO的定义：超重：BMI 25~29.99 kg/m21级肥胖：BMI 30~34.99 kg/m22级肥胖：BMI 35~39.99 kg/m23级肥胖：BMI ≥40 kg/m2换句话说，若您的体重指数（BMI）≥30 kg/m2，则意味着已经“肥胖”。需要说明的是，亚洲人群在BMI较低时就可能出现心脏代谢疾病，所以有专家和临床指南建议降低亚洲人群肥胖BMI的阈值。此外，仅使用BMI来定义一个人“胖不胖”，临床上对此也是有争议的，因为BMI并不能直接测量脂肪体积或是解释个体化差异，所以近年来学者们提出了在BMI基础上增加其他评估指标，以更好的判断个体是否肥胖，如腰围。根据现行指南建议，对于BMI在25~34.9 kg/m2的患者，应基于其腰围进行风险分层，其中男性为102 cm，女性为88 cm；埃德蒙顿肥胖分期系统根据独立于BMI的因素进行风险分层，风险程度评分越高，则全因死亡率风险增加；根据患者病史和查体结果，如激素异常（甲状腺功能减退、皮质醇增多症）、精神病（如暴食症）、医源性肥胖（如药物治疗）和遗传疾病（如阿黑皮素原缺乏症）等，筛查是否为继发性肥胖；评估体重相关的合并症情况，如非酒精性脂肪肝或阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等，这对于后续患者的转诊和治疗非常重要。减肥前，先了解这两个问题以患者为中心的减肥策略患者应与临床医生共同商讨减肥策略。医生在与患者沟通病情时，应在获得患者同意后再开始讨论患者体重问题，且在交流过程中注意沟通措辞（如超重、BMI升高等）。5A’s模式有助于医患共同决策，即[Assess（评估）、建议（Advise）、达成共识（Agree）、帮助（Assist）、随访（Arrange）]，在医患沟通和随访的过程中，每个“A”都可能出现，而每次多个“A”或许都能增加患者的减肥动力（HR=1.31，95%CI=1.11~1.55）。设定合理的减肥目标研究显示，相比于不设定减肥目标的个体，设定个体减肥目标可增加12个月内至少减肥10%的患者比例。减肥目标的设定因人而异，需要综合考虑患者的喜好、身体成分、合并症等情况。减重5%：高血压患者舒张压和收缩压可分别降低3 mmHg和2 mmHg；减重5%~10%：糖尿病患者糖化血红蛋白（HbA1c）可降低0.6%~1.0%，高密度脂蛋白胆固醇升高2 mg/dl；减重10%~15%：可能需要同时改善其他情况，如处理脂肪肝变性、阻塞性呼吸睡眠暂停综合征等；减重15%以上：接受减重手术的患者，若减重超过15%，则与全因死亡率下降相关，生活质量显著改善。选择合理的减肥治疗方案减肥方案整体可分为5大类：行为干预、营养干预、体力活动、药物治疗和减肥手术。行为干预行为干预措施包括：团体、个体或基于现代技术的生活方式改变、教育、同伴支持、辅导、自我监测、认知重建和目标设定。中高强度的干预措施通常可减重5%~10%，约2.39~2.86 kg，频繁称体重也有助于减重和维持减重效果。需要注意的是，由于代谢适应性和激素变化导致的患者依从性降低，通常减肥6个月左右会到达平台期。营养干预建议减少每日热量摄入，来达到减重目的，通常每天应制造500~750 kcal的热量差。减少热量摄入和维持减重效果的具体策略包含：控制、减少或拒绝超加工食品（如含糖饮料）的摄入，增加水果和蔬菜的摄入量；根据个体偏好、代谢风险和长期坚持的可能性，来选择适合自己的饮食方案。额外的饮食计划也可以与减少热量策略相结合，如得舒（DASH）饮食。相比于日常饮食，每天用高蛋白奶昔或能量棒代替1~2顿日常饮食有助于减重（差异-1.44 kg，95%CI=-2.48 kg~-0.39 kg）。不过，虽然有部分证据表明，极低热量饮食不仅可减肥还能改善心血管疾病风险，但现行临床指南实践并不支持这些策略，若真要采用该策略，需要营养师的参与介入。体力活动体力活动通常不作为单独的减重方式，但体力活动有助于维持体重和心脏代谢健康。中等强度的有氧运动（定义为最大心率的50%~70%）与内脏脂肪减少和适度的体重减轻（平均减重2~3 kg）有关。抗阻训练（肌肉强化）有助于减肥过程中保持瘦/无脂肪质量。临床指南建议：所有患者每周应采取150~300分钟的中等强度或75~150分钟的剧烈体力活动，以及每周2~3次抗阻训练。鼓励不要久坐，可以每小时起来活动2分钟，也可以佩戴智能电子设备，提醒每天多活动，如果每天多走1800步，就可能减重0.5~1.5 kg。药物治疗肥胖治疗药物取得了重要进展。对于采取生活方式干预后不能有效减重的患者，指南建议：肥胖/超重以及有体重相关并发症的非妊娠患者，应考虑开始使用减重药物。一旦开始药物治疗，临床医生应考虑到减肥药的双重益处，如糖尿病患者使用胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，可在改善血糖水平的同时达到减重的目的。同时，临床医生也应告知患者即使使用减肥药，也需要与改变生活方式相结合才能达到和维持良好体重，减肥药有可能需要终身使用，因为停药后体重反弹是常见情况。不建议使用减肥补充剂，如某些绿茶提取物。1）GLP-1受体激动剂（司美格鲁肽或利拉鲁肽）2014年，美国FDA批准皮下注射的利拉鲁肽可用于治疗肥胖，但需要每日用药；2021年，皮下注射的司美格鲁肽被美国FDA批准用于治疗肥胖。口服减肥药也日渐得到患者和医生的广泛关注，发表于《柳叶刀》（The Lancet）的OASIS 1试验结果显示，每日一次50 mg司美格鲁肽口服治疗可使超重或肥胖成人（未伴有2型糖尿病）体重大幅度下降（治疗68周平均下降15.1%）。2）TirzepatideTirzepatide是一款新型降糖药，属于葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰GLP-1受体双重激动剂，每周一次皮下注射给药。发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的研究显示，每周一次tirzepatide（15 mg）皮下注射给药，持续72周治疗后肥胖成人患者的体重减轻程度达到极其显著的20.9%（基于疗效评估减重达23.6kg），而体重减轻≥5%的患者占比达到了91%！此外，36.2%接受tirzepatide（15 mg）治疗的患者达到了预设体重减轻≥25%的探索性终点。3）Phentermine-Topiramate/Naltrexone-Bupropion/奥利司他/Gelesis1002012年，美国FDA批准联合Phentermine-Topiramate用于治疗肥胖，Phentermine-Topiramate的具体减肥机制尚不明确，普遍认为可降低食欲但不能减少热量摄入。Naltrexone-Bupropion在2014年被美国FDA批准用于治疗肥胖。Phentermine-Topiramate和Naltrexone-Bupropion均未在中国未获批。奥利司他在1999年被美国FDA批准用于治疗肥胖，可平均减重2.8%~4.8%，已在中国获批。2019年，Gelesis100被美国FDA批准用于治疗肥胖，相关临床试验结果显示，Gelesis100治疗6个月后，59%接受治疗的患者体重至少减轻5%，27%接受治疗的的患者体重减轻10%以上。4）部分短期用药和可能增重的药物此外，美国FDA还批准了部分短期使用的减重药，分别是phentermine、diethylpropion、benzphetamine和phendimetrazine，可在短期内使用（12周）。除了减重药物外，部分药物也可能与体重增加有关，如降糖药（格列本脲、胰岛素等）、抗抑郁药（阿米替林、米氮平等）、抗精神病药（奥氮平、富马酸喹硫平等）、抗癫痫药（加巴喷丁、卡马西平等）、β受体阻滞剂、甾体类避孕药、皮质类固醇和抗逆转录病毒等。使用这些药物时临床医生应告知患者体重增加的风险，建议患者监测体重变化情况。手术治疗目前，美国FDA批准了2种内窥镜减重手术：内镜下胃内气囊置入术和内镜袖状胃成形术。胃内气囊会占据胃部空间，延迟胃排空，增加饱腹感。研究显示，对于BMI在30~40 kg/m2的患者，通过生活干预和胃内气囊置入术后，体重减轻了10.2%。袖状胃成形术是通过减少胃的体积来达到减重目的。研究显示，相比于单纯改变生活方式，改变生活方式联合袖状胃成形术的患者治疗52周后，体重减轻了13.6%。最近指南建议：对于BMI≥35 kg/m2和30~34.9 kg/m2且伴有体重相关合并症的患者，应考虑采取代谢减重手术。目前主流的代谢减重手术为胃旁路术和袖状胃切除术。减肥是长期“事业”，关注随访很重要减重后的随访很重要，理想情况下应每4~6周随访一次，以及时发现和解决可能存在的药物不良反应和并发症。手术的随访需要与外科医生沟通确认。减重成功后，如何维持健康的体重，体重不反弹，不复发并不是一件容易的事情，必要时需要持续的临床干预。根据纵向观察性研究，减重成功后仍能维持健康体重的人群通常采用以下策略：1）定期体力活动（通常每周＞200分钟）；2）定期自我称体重；3）减少热量的饮食模式。考虑到相比于单纯生活方式干预，药物治疗在维持减肥效果方面更佳，部分临床指南支持长期使用减肥药。因此，与其他慢性疾病相似，减重也可能需要终身监测。参考资料[1] Elmaleh-Sachs A, Schwartz JL, Bramante CT, et al. Obesity Management in Adults: A Review. JAMA. 2023 Nov 28;330(20):2000-2015. doi: 10.1001/jama.2023.19897. PMID: 38015216.来源 | 医学新视点编辑 | 阿拉斯加宝版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。点击下方「阅读原文」立刻下载梅斯医学APP！

临床研究

2023-12-25

·生物谷

从糖尿病管理的新目标审视降糖药物方案

更多的临床研究试验正常进行中，我们期待涌现出更多疗效确切、安全性高和便捷的治疗药物，以控制糖尿病患者血糖和减少治疗相关性低血糖并发症，全面地达到预防糖尿病并发症和提高生活质量的管理目标。美国糖尿病协会（ADA）发布的2023版《糖尿病医学诊疗标准》提出，在患者初次就诊时需要进行完整的医疗评估，即准确诊断、疾病分类、并发症评估、合并症评估、整体健康状况评估等，以便进行综合管理，并鼓励患者一同参与制定持续性护理和后续随访计划，最终达到糖尿病并发症和低血糖风险低的总体健康状况[1]（见图1）。2022年ADA与欧洲糖尿病研究协会（ESAD）联合发布的2型糖尿病（T2DM）高血糖的管理共识报告也强调预防糖尿病并发症和提高生活质量是糖尿病患者的治疗目标[2]。此外，《中国老年2型糖尿病防治临床指南（2022年版）》中也提及对血糖控制水平、自身糖调节能力、基础疾病、并发症和脏器功能以及患者自我管理水平等项目进行评估的综合管理策略和目的[3]。总而言之，在近年来对糖尿病疾病认识不断加深和治疗药物研究快速发展的基础上，糖尿病的管理正在迈向全新的目标，即在控制血糖的基础上，充分预防糖尿病并发症和全面提高患者的生活质量。图1. 糖尿病管理目标目前糖尿病的管理方案已经进入了综合医疗评估时代，包括患者初次就诊评估、后续随访评估、并发症评估、社会心理评估、合并症管理、整体健康状况（见图2）。全程需要医疗人员和患者双方共同参与，为医疗人员提供全面的信息，并为患者制定最佳的管理计划。图2. 糖尿病的综合医疗评估在患者初次就诊时，全程化的综合医疗评估就需要开始进行。首先需通过病史、体格检查和实验室检查，明确患者的诊断并进行分类，根据患者病情现状评估糖尿病并发症、潜在合并症和整体健康状况，复诊患者还需进行回顾和分析以明确其治疗和危险管理因素，随后即开始与患者合作制定护理管理计划和目标，并进行持续的糖尿病疾病综合管理。生活管理方面，对于超过最佳体重的患者，在健康饮食的前提下积极减重。体重减轻15%可能有助于减少基于肥胖的并发症，例如阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征和非酒精性脂肪性肝炎等[4]。糖尿病的饮食管理需制定个体化方案，包括“地中海饮食”、低脂、低碳水化合物等类型的食物。在理想情况下（除外身体限制和残疾的情况），需要进行适度的体育锻炼，包括每周3～5次共计150分钟以上的有氧运动以及每周2～3次的抗阻力训练[4]。此外，应加强对睡眠模式和持续时间的评估。睡眠时间减少与T2DM、胰岛素抵抗、高血压、肥胖、脑血管疾病等多种不良后果有关。大量研究显示，睡眠不足是肥胖、胰岛素抵抗和T2DM的危险因素，优化睡眠时间和治疗可能对代谢有益，在习惯性短睡眠者（睡眠时间＜6.5小时）中延长睡眠时间是可行的，这可能是糖尿病患者一种新的睡眠相关的生活干预方式[5]。积极乐观的心理特征与更好的自我管理行为有关，包括药物依从性、运动、血糖监测和健康饮食。我国的横断面研究显示自我效能感与糖尿病自我管理的改善显著相关[6]，总体来说，积极的心理特征和增强这些特征的干预措施可能是改善糖尿病管理和预防糖尿病相关并发症发展的一种有希望的策略[7]。在糖尿病的管理当中，并发症的防治一直是临床医生的关注重点，这也契合了最新指南中对于防治并发症的重视。糖尿病若得不到控制，则可引发动脉粥样硬化性心血管疾病、心力衰竭、高血压、慢性肾脏病、视网膜病变、神经病变、高血脂和治疗相关低血糖等（见图3）[1]。图3.糖尿病常见并发症糖尿病并发症多数与糖尿病进展有关，可在医疗机构和居家进行定期监测并接受对症治疗，以减少并发症的发病风险。其中治疗相关性低血糖较为特殊，与糖尿病的药物治疗息息相关，在处理此类并发症的同时，更应该进行治疗性低血糖风险的评估，及时调整用药方案，以确保避免发生此类严重并发症。《中国糖尿病患者低血糖管理的专家共识》指出，胰岛素或胰岛素促分泌过量、给药时间不当、剂型错误等是糖尿病患者低血糖的危险因素[8]。ADA指出使用胰岛素或胰岛素促泌剂（包括磺脲类和格列奈类）为增加治疗相关性低血糖风险的因素[1]。一项纳入了226项对照试验和队列研究的meta分析显示，接受磺脲类（尤其是格列本脲）治疗的T2DM患者低血糖发生率显著高于使用二甲双胍或噻唑烷二酮类药物[10]。我国指南在应对低血糖的药物治疗中提到，长效胰岛素类似物的应用可降低T2DM患者所有低血糖时间，而速效胰岛素类似物可降低T2DM患者夜间低血糖的发生[8]。2022年美国内分泌学会（TES）发布的低血糖高风险糖尿病患者的管理临床实践指南中建议使用长效胰岛素类似物和速效胰岛素类似物以应对药物治疗相关性低血糖[10]。日本一项随机、对照Ⅲ期试验结果显示，与甘精胰岛素相比，德谷门冬双胰岛素提供了优越的长期血糖控制，且总体和夜间低血糖的发生率较低[11]。一项为期38周的随机、开放标签和靶向治疗的试验中，德谷门冬双胰岛素与甘精胰岛素联合门冬胰岛素治疗相比，可实现相似的血糖控制，且夜间低血糖明显减少[12]。一项有关德谷门冬双胰岛素与传统预混胰岛素或基础胰岛素疗效和安全性对比的荟萃分析显示，德谷门冬双胰岛素降糖效果更好，且夜间低血糖事件更少[13]。德谷门冬双胰岛素是由70%的德谷胰岛素和30%门冬胰岛素组成，兼顾空腹和餐后血糖，模拟生理性胰岛素分泌，低血糖风险小（见图4），契合了指南中长效胰岛素类似物（德谷胰岛素）与速效胰岛素类似物（门冬胰岛素）的方案，是降低糖尿病治疗相关性低血糖的优选药物之一。更多的临床研究试验正常进行中，我们期待涌现出更多疗效确切、安全性高和便捷的治疗药物，以控制糖尿病患者血糖和减少治疗相关性低血糖并发症，全面地达到预防糖尿病并发症和提高生活质量的管理目标。图4.德谷门冬双胰岛素组合示意图参考文献 [1]ElSayed NA, Aleppo G, Aroda VR, et al. 4. Comprehensive Medical Evaluation and Assessment of Comorbidities: Standards of Care in Diabetes-2023 [published correction appears in Diabetes Care. 2023 Jun 25;:] [published correction appears in Diabetes Care. 2023 Sep 1;46(9):1718-1720]. Diabetes Care. 2023;46(Suppl 1):S49-S67. [2]Davies MJ, Aroda VR, Collins BS, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2022. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2022;65(12):1925-1966. [3]中国老年2型糖尿病防治临床指南（2022年版）[J].中国糖尿病杂志,2022,30(01):2-51. [4]Samson SL, Vellanki P, Blonde L, et al. American Association of Clinical Endocrinology Consensus Statement: Comprehensive Type 2 Diabetes Management Algorithm - 2023 Update [published correction appears in Endocr Pract. 2023 Sep;29(9):746]. Endocr Pract. 2023;29(5):305-340. [5]Reutrakul S, Van Cauter E. Sleep influences on obesity, insulin resistance, and risk of type 2 diabetes. Metabolism. 2018;84:56-66. [6]Yao J, Wang H, Yin X, Yin J, Guo X, Sun Q. The associa-tion between self-efficacy and self-management behaviors among Chinese patients with type 2 diabetes. PLoS ONE. 2019;14(11):e0224869. [7]Pan L, Yeung NCY. Positive Psychology Interventions for Improving Self-management Behaviors in Patients with Type 1 and Type 2 Diabetes: a Narrative Review of Current Evidence. Curr Diab Rep. 2023;23(11):329-345. [8]中华医学会内分泌学分会. 中国糖尿病患者低血糖管理的专家共识[J]. 中华内分泌代谢杂志,2012,28(8):619-623. [9]Bolen S, Feldman L, Vassy J, et al. Systematic review: comparative effectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med, 2007,147:386-399. [10]McCall AL, Lieb DC, Gianchandani R, et al. Management of Individuals With Diabetes at High Risk for Hypoglycemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline [published correction appears in J Clin Endocrinol Metab. 2022 Dec 22;:]. J Clin Endocrinol Metab. 2023;108(3):529-562. [11]Onishi Y, Ono Y, Rabøl R, Endahl L, Nakamura S. Superior glycaemic control with once-daily insulin degludec/insulin aspart versus insulin glargine in Japanese adults with type 2 diabetes inadequately controlled with oral drugs: a randomized, controlled phase 3 trial. Diabetes Obes Metab. 2013;15(9):826-832. [12]Philis-Tsimikas A, Astamirova K, Gupta Y, et al. Similar glycaemic control with less nocturnal hypoglycaemia in a 38-week trial comparing the IDegAsp co-formulation with insulin glargine U100 and insulin aspart in basal insulin-treated subjects with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract. 2019;147:157-165. [13]Moon S, Chung HS, Kim YJ, et al. Efficacy and Safety of Insulin Degludec/Insulin Aspart Compared with a Conventional Premixed Insulin or Basal Insulin: A Meta-Analysis. Metabolites. 2021;11(9):639. Published 2021 Sep 18. 作者简介：陈宇美主任台山市中医院台山市中医院内六科副主任，副主任中医师广州中医药大学兼职副教授台山名中医广东中医药研究促进会经方与代谢病专业委员会常务委员擅长内科疾病，尤其是内分泌疾病，糖尿病、甲状腺疾病的中西医结合诊治

核酸药物

2023-12-18

·药时代

肥胖症的“济世良方”：除了GLP-1，还有哪些治疗选择？

点击立即预约精彩直播！来源：药渡撰文：哥哈骎每个国家都一定程度受到肥胖症的影响，概莫能外。诺和诺德的Wegovy和礼来的Zepbound受到全球的热捧正说明了肥胖症的肆虐程度。一些低收入国家在过去十年中，出现了肥胖症患者的最高增速。没有一个国家报告其国民的肥胖患病率有所下降，也没有一个国家有望实现世卫组织提出的“到2025年肥胖率保持在2010年水平上不增加”的目标。减肥的难度似乎远超减碳。按照目前的趋势，到2035年超重和肥胖将造成全球经济损失超过4兆美元（1兆=1万亿），占目前全球GDP水平的近3%。Part 1肥胖症背景介绍目前，衡量肥胖最常用的标准是体重指数 (BMI，体重(公斤)除以身高(米)的平方得到的指数 kg/m2)：BMI大于等于25 kg/m2被定义为超重，BMI大于等于30为肥胖。肥胖并不只是外观的问题，而是严重地影响到人们的身体健康。例如，肥胖人群心血管疾病的发生率明显较高：BMI为30至39的男性中，心血管事件发生率为每1000人年20.21例，而BMI正常的男性为每1000人年13.72例。BMI为30至39.9的女性中，心血管事件发生率为每1000人年9.97例，而BMI正常的女性为每1000人年6.37例。在肥胖人群中，体重减轻5%至10%可使高血压患者的收缩压提高约3 mm Hg，而2型糖尿病患者的糖化血红蛋白可能会降低0.6%至1%。目前，针对肥胖管理主要包括5个类别的干预措施：行为干预营养体力活动药物治疗代谢和减肥手术抗抑郁药（例如米氮平、阿米替林）等常用处方药和格列本脲或胰岛素等降血糖药会导致体重增加，临床医生应审查并考虑替代药物。目前，FDA批准长期使用六种减肥药物（图1）：semaglutide和liraglutide（GLP-1受体激动剂）tirzepatide（GLP-1/GIP双受体激动剂）phentermine-topiramate（芬特明-托吡酯）naltrexone-bupropion（纳曲酮-安非他酮）orlistat（奥利司他）图1. FDA批准的6种可长期使用的减肥药化学结构其中，tirzepatide效果最好，72周时平均体重减轻21%。内窥镜手术（即胃内球囊和内窥镜袖状胃成形术）可在6个月内实现10%至13%的体重减轻。12个月时，代谢和减肥手术（即腹腔镜袖状胃切除术和Roux-en-Y胃绕道手术）可减重25%至30%。Part 2肥胖症发展趋势1975年至2014年间，全球肥胖患病率男性从3.2%上升至10.8%，女性从6.4%上升至14.9%。到2025年，预计全球将有18%的男性和21%的女性患有肥胖症。预计到 2030年，48.9%的美国成年人将患有肥胖症，并且肥胖率的种族差异将会加大。一项针对中国一万多名青少年和年轻人的研究发现，2020年初的封锁期间，肥胖率从10%增加到12.5%，超重率从21%增加到25%。世界肥胖联盟（World Obesity Federation）发布的最新一期《世界肥胖地图》（World Obesity Atlas）中指出，按照目前的趋势发展，2035年，中国成年男性的肥胖率（BMI大于等于30）将达到20%左右，女性达到15%以上，而男童的肥胖率将达到惊人的50%（图2）。图2. 世界肥胖地图公布的中国肥胖人口比例增长预测图，来源：World Obestiy Federation减轻5%的体重可以使高血压患者的收缩压和舒张压分别降低3毫米汞柱和2 毫米汞柱。2型糖尿病患者减重5%至10%，可能会使糖化血红蛋白（HA1c）降低0.6%至1.0%，并使高密度脂蛋白胆固醇水平增加2 mg/dL [0.052 mmol/L]。10%至15%的减重可能改善其他疾病状况（例如肝脂肪变性、阻塞性睡眠呼吸暂停）。体重减轻超过15% （包括接受减肥手术）的患者全因死亡率降低。减重可以提高生活质量。Part 3肥胖症管理途径1行为干预所有肥胖（或超重且心脏代谢异常）患者均应接受多成分行为干预（表1）。表1. 肥胖症管理行为干预手段2营养方法建议减少热量摄入（每日降低500至750kcal，根据个人体重和活动进行调整。2两米饭相当于120千卡），具体策略包括（表1）：控制份量减少或消除超加工食品（例如含糖饮料）增加水果和蔬菜摄入量注意，只有在密切的医疗监督下才应提供极低热量饮食（≤800 kcal/天），也就是说，不要随意自行节食。3体力活动鉴于其对体重的影响不大，体力活动不用作独立的肥胖治疗方法，而是有助于维持体重和心脏代谢健康。中等强度的有氧运动（定义为最大心率的50%至70%）有助于减少内脏脂肪并适度减轻体重（平均效果为 2-3 公斤）；阻力训练（“撸铁”）可在减肥过程中保留“瘦体重”。临床指南建议所有患者参加每周150至300分钟的中等强度或每周75至150分钟的剧烈体力活动，以及每周2至3次的阻力训练。临床医生反对久坐的行为，提倡诸如每坐1小时步行2分钟的行为，或者使用楼梯。通过穿戴活动追踪器等其他工具可以激励实践者每天额外增加1800步的体力活动，实现减重0.5至1.5公斤的目标。【附录】成年男性肥胖率国家排名（注：各国数据的统计时期并不一致）：1. 美属萨摩亚（77.1%）2.图瓦卢（70.7%）3.库克群岛（68.7%）4.汤加（66.8%）5.瓦利斯和富图纳（66.7%）6.纽埃（59.2%）7.托克劳（58.6%）8.阿鲁巴（55.7%）9.萨摩亚（44.8%）10.美国（42.2%）11.帕劳（40.3%）12.卡塔尔（39.5%）13.法属波利尼西亚（38.9%）14.圣基茨和尼维斯（37.9%）15.科威特（37.6%）16.韩国（36.3%）17.约旦（36.1%）18.新喀里多尼亚（34%）19.利比亚（33.8%）20.巴林（33%）中国（6.3%, 2015年数据）成年女性肥胖率国家排名（注：各国数据的统计时期并不一致）：1. 汤加（82.8%）2.美属萨摩亚（82.7%）3.瓦利斯和富图纳（73.7%）4.库克群岛（70.7%）5.萨摩亚（68.6%）6.托克劳（67.8%）7.纽埃（62.7%）8.瑙鲁（60.5%）9.安提瓜和巴布达（60%）10.基里巴斯（55.6%）11.图瓦卢（55.2%）12.巴哈马（54.8%）13.圣基茨和尼维斯（52.5%）14.密克罗尼西亚联邦（49.6%）15.科威特（49.05%）16.埃及（48.8%）17.约旦（48.2%）18.利比亚（47.4%）19.安提瓜（46.5%）20.圣卢西亚（46.4%）美国（41.8%）中国（6.79%，2015年数据）参考资料：1.World Obesity Atlas. World Obesity Federation. Mar. 2023.2.https://data.worldobesity.org/tables/prevalence-of-adult-overweight-obesity-2/3.Elmaleh-Sachs, A. et al. Obesity Management in Adults. A Review. JAMA. 2023;330(20):2000-2015. doi:10.1001/jama.2023.19897封面图来源：123rf正式被收购的第二天，Seagen为辉瑞带来了…… 点击在看共济新药研发浪潮

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100 项与格列本脲相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D00336	格列本脲	A10BB01	DB01016

研发状态

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
6q24暂时性新生儿糖尿病	冰岛	Ammtek Ltd.	2018-05-24
6q24暂时性新生儿糖尿病	欧盟	Ammtek Ltd.	2018-05-24
6q24暂时性新生儿糖尿病	列支敦士登	Ammtek Ltd.	2018-05-24
6q24暂时性新生儿糖尿病	挪威	Ammtek Ltd.	2018-05-24
新生儿糖尿病	列支敦士登	Ammtek Ltd.	2018-05-24
新生儿糖尿病	挪威	Ammtek Ltd.	2018-05-24
新生儿糖尿病	欧盟	Ammtek Ltd.	2018-05-24
新生儿糖尿病	冰岛	Ammtek Ltd.	2018-05-24
2型糖尿病	美国	Sanofi-Aventis U.S. LLC	1984-05-01
2型糖尿病	美国	Pfizer Inc.	1984-05-01
糖尿病	中国	天津力生制药股份有限公司	1981-01-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ESPE2023	N/A	新生儿糖尿病 KCNJ11 gene mutation	-	Insulin therapy	(齋網衊艱衊膚夢願襯獵) = 壓鑰鑰簾範選製廠夢鏇艱築衊鬱繭餘積願夢糧 (醖憲鹽淵膚壓築窪製衊, N ~ 0.92 to 3.73)	-	2023-09-21
				Glibenclamide	(齋網衊艱衊膚夢願襯獵) = 選鬱觸夢襯襯糧顧廠窪艱築衊鬱繭餘積願夢糧 (醖憲鹽淵膚壓築窪製衊 )
NCT01794182 (GAMES-RP, Pubmed \| Lancet Neurol) 人工标引	临床2期	脑水肿 \| 脑梗塞	77	glyburide	憲鑰廠鏇繭窪蓋鹽糧鏇(顧製鑰壓糧築衊淵鏇鏇) = 膚餘遞淵憲夢齋衊鹹網鹹願鹹襯醖鹹憲蓋鏇鹹 (膚憲製壓範選鬱衊觸觸 ) 更多	积极	2016-10-01
				Placebo	憲鑰廠鏇繭窪蓋鹽糧鏇(顧製鑰壓糧築衊淵鏇鏇) = 鏇鏇糧餘簾淵鹽醖觸積鹹願鹹襯醖鹹憲蓋鏇鹹 (膚憲製壓範選鬱衊觸觸 ) 更多
ADA2020	N/A	妊娠期糖尿病	-	Glyburide	醖鬱鑰壓獵窪醖製觸鹽(築構淵鹽製獵衊夢衊簾): risk difference = -0.03 (95% CI, -0.06 ~ -0.002) 更多	-	2020-06-01
				Insulin
ADA2022	N/A	妊娠期糖尿病	786	Glyburide	淵簾遞餘齋膚糧齋選鹹(醖齋蓋壓簾夢齋窪積鬱): OR = 0.83 (95% CI, 0.75 ~ 0.93) 更多	-	2022-06-01
				Glyburide (Diet)
ISTH2020	N/A	血小板减少症	-	Glibenclamide	(顧積願鹹鑰鏇願襯選襯) = A 75-year-old woman was admitted for headache. She had mellitus diabetes, high blood pressure and coronary insufficiency. She was treated with Glibenclamide, Metformine, Aspirin, Molsidomine and Captopril. Physical examination showed global cardiac failure. She had no features of bleeding. Laboratory tests showed thrombocytopenia with a thrombocyte count at 42000/mm3, hemoglobin levels of 14 g/dL and leucocytes at 7910/mm3. Renal and liver fonction were within normal range. Abdominal ultrasound was normal. Hepatitis B and C and human immunodeficiency virus serologies were negative. Glibenclamide was withdrawn. Three days after the withdrawal of Glibenclamide, platelets count increased with normal levels at 174000/mm3. 選襯選壓觸鬱壓窪鏇衊 (鹹衊齋簾窪鏇鬱鹹壓製 )	-	2020-07-12
ISC2021	N/A	梗塞	-	Off-Label Glyburide	(積網繭醖遞觸襯醖願蓋) = 鏇鹽鬱鑰壓鹹蓋窪齋蓋餘憲顧範醖齋襯範簾壓 (遞構鏇壓蓋鬱築襯範鏇 ) 更多	-	2021-03-01
NCT00046462 (Pubmed \| J Diabetes Complications) 人工标引	临床3期	2型糖尿病	337	glyburide+metformin+glargine	(衊餘齋醖廠壓選簾製構) = 積觸蓋積鏇願選獵壓膚廠繭顧餘積憲窪鹹鬱襯 (遞鹹淵衊遞壓窪築簾範 )	不佳	2015-11-01
				glyburide+metformin	(衊餘齋醖廠壓選簾製構) = 衊範網廠獵選蓋壓鏇鹹廠繭顧餘積憲窪鹹鬱襯 (遞鹹淵衊遞壓窪築簾範 )
NCT03741530 (GATE-ICH, Pubmed)	临床2期	脑出血	220	Glibenclamide	衊膚製醖製鏇鑰獵糧製(範製積夢遞艱衊觸遞憲) = 餘鹽餘顧製願繭築餘壓積餘觸製選餘糧襯衊壓 (構遞壓襯衊廠鹹築鑰選 )	不佳	2022-11-01
				glibenclamide (Control)	衊膚製醖製鏇鑰獵糧製(範製積夢遞艱衊觸遞憲) = 構膚壓鬱淵鏇壓簾鹹願積餘觸製選餘糧襯衊壓 (構遞壓襯衊廠鹹築鑰選 )
ESPE2018	N/A	发育迟缓，癫痫和新生儿糖尿病 F132L ABCC8 Mutation	-	Insulin	(蓋窪窪憲齋糧壓鬱範範) = 夢獵鬱觸艱醖淵餘築願顧積鹽壓築壓鹽願鹹鏇 (夢夢糧網選衊製鬱鹽齋 )	积极	2018-09-27
				Glibenclamide	(蓋窪窪憲齋糧壓鬱範範) = 繭餘遞壓鹽淵構顧憲選顧積鹽壓築壓鹽願鹹鏇 (夢夢糧網選衊製鬱鹽齋 )
NCT02318693 (Pubmed \| Diabetes Obes Metab)	临床4期	2型糖尿病	53	Sitagliptin 50 mg qd	(網鬱遞淵鬱構衊遞糧遞): LS mean difference = -0.33 (95% CI, -0.62 ~ -0.03)	-	2018-09-01
				Glibenclamide 2.5 mg per day