A Modular Open Label, Signal Seeking, Phase II Trial of Targeted Therapies for Patients With Slow-Flow or Fast-Flow Vascular Malformations (TARGET-VM)

Recent studies have demonstrated that growth of vascular malformations can be driven by genetic variants in one of 2 signalling pathways. Targeted drugs specific to these pathways have been developed and shown to be effective in treating cancer. This study will describe the effectiveness of (i) 48 weeks of alpelisib therapy for participants with slow-flow vascular malformations and a gene mutation in one of these signalling pathways (module 1) and (ii) 48 weeks of mirdametinib therapy for participants with fast-flow vascular malformations and a gene mutations in the other signalling pathway (module 2).

开始日期2024-10-01

申办/合作机构

Murdoch Childrens Research Institute

[+2]

NCT05154487 / Recruiting临床2期IIT

Phase 2 Study of Alpelisib and Fulvestrant for PIK3CA-mutated Estrogen Receptor (ER)-Positive Endometrioid Endometrial Cancers

This is a 2 stage multi-center study designed to evaluate the efficacy of the combination of alpelisib and fulvestrant in patients with PIK3CA-mutated ER-positive endometrioid endometrial cancers by estimating the objective response rate (ORR). Treatment will continue until either unacceptable toxicity, progression of disease, or investigator/patient request for withdrawal.

开始日期2024-09-30

申办/合作机构

The Gynecologic Oncology Group

[+1]

100 项与阿培利司相关的临床结果

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100 项与阿培利司相关的转化医学

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100 项与阿培利司相关的专利（医药）

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520

项与阿培利司相关的文献（医药）

2024-12-11·Journal of Biomolecular Structure and Dynamics

Quantum biochemistry description of PI3Kα enzyme bound to selective inhibitors

Article

作者: Freire, Valder Nogueira ; Santos de Oliveira, Francisco Lucas ; Freitas de Sousa, Francisca Joseli ; Nunes Azevedo, Francisca Fernanda ; Zanatta, Geancarlo ; Vieira Carletti, Jaqueline

The PI3K class I is composed of four PI3K isoforms that serve as regulatory enzymes governing cellular metabolism, proliferation, and survival. The hyperactivation of PI3Kα is observed in various types of cancer and is linked to poor prognosis. Unfortunately, the development inhibitors selectively targeting one of the isoforms remains challenging, with only few agents in clinical use. The main difficulty arises from the high conservation among residues at the ATP-binding pocket across isoforms, which also serves as target pocket for inhibitors. In this work, molecular dynamics and quantum calculations were performed to investigate the molecular features guiding the binding of selective inhibitors, alpelisib and GDC-0326, into the ATP-binding pocket of PI3Kα. While molecular dynamics allowed crystallographic coordinates to relax, the interaction eergy between each amino acid residues and inhibitors was obtained by combining the Molecular Fractionation with Conjugated Caps scheme with Density Functional Theory calculations. In addition, the atomic charge of ligands in the bound and unbound (free) was calculated. Results indicated that the most relevant residues for the binding of alpelisib are Ile932, Glu859, Val851, Val850, Tyr836, Met922, Ile800, and Ile848, while the most important residues for the binding of GDC-0326 are Ile848, Ile800, Ile932, Gln859, Glu849, and Met922. In addition, residues Trp780, Ile800, Tyr836, Ile848, Gln859 Val850, Val851, Ile932 and Met922 are common hotspots for both inhibitors. Overall, the results from this work contribute to improving the understanding of the molecular mechanisms controlling selectivity and highlight important interactions to be considered during the rational design of new agents.Communicated by Ramaswamy H. Sarma.

2024-11-01·Cancer Letters

Combined inhibition of CDK4/6 and AKT is highly effective against the luminal androgen receptor (LAR) subtype of triple negative breast cancer

Article

作者: Arteaga, Carlos L ; Chica-Parrado, María Rosario ; Hanker, Ariella B. ; Lee, Kyung-min ; Mendiratta, Saurabh ; Fang, Yisheng ; Ye, Dan ; Arteaga, Carlos L. ; Hanker, Ariella B ; Bikorimana, Emmanuel ; Lin, Chang-Ching ; Uemoto, Yasuaki ; Kim, Gun Min ; Napolitano, Fabiana ; Lee, Kyung-Min

Luminal Androgen Receptor (LAR) triple-negative breast cancers (TNBC) express androgen receptors (AR), exhibit high frequency of PIK3CA mutations and intact RB. Herein, we investigated combined blockade of the CDK4/6 and PI3K signaling with palbociclib, alpelisib, and capivasertib, which inhibit CDK4/6, PI3Kα, and AKT1-3, respectively. The combination of palbociclib/capivasertib, but not palbociclib/alpelisib, synergistically inhibited proliferation of MDA-MB-453 and MFM-223 LAR cells [synergy score 7.34 (p = 5.81x10^-11) and 4.78 (p = 0.012), respectively]. The AR antagonist enzalutamide was inactive against MDA-MB-453, MFM-223, and CAL148 cells and did not enhance the efficacy of either combination. Palbociclib/capivasertib inhibited growth of LAR patient-derived xenografts more potently than palbociclib/alpelisib. Treatment of LAR cells with palbociclib suppressed phosphorylated-RB and resulted in adaptive phosphorylation/activation of S473 pAKT and AKT substrates GSK3β, PRAS40, and FoxO3a. Capivasertib blocked palbociclib-induced phosphorylation of AKT substrates more potently than alpelisib. Treatment with PI3Kβ inhibitors did not block phosphorylation of AKT substrates, suggesting that PI3Kβ did not mediate the adaptive response to CDK4/6 inhibition. Phosphokinase arrays of MDA-MB-453 cells treated with palbociclib showed time-dependent upregulation of PDGFRβ, GSK3β, STAT3, and STAT6. RNA silencing of PDGFRβ in palbociclib-treated MDA-MB-453 and MFM-223 cells blocked the upregulation of S473 pAKT, suggesting that the adaptive response to CDK4/6 blockade involves PDGFRβ signaling. Finally, treatment with palbociclib and the PDGFR inhibitor CP637451 arrested growth of MDA-MB-453 and MFM-223 cells to the same degree as palbociclib/capivasertib. These findings support testing the combination of CDK4/6 and AKT inhibitors in patients with LAR TNBC, and further investigation of PDGFR antagonists in this breast cancer subtype.

2024-11-01·European Journal of Pharmacology

The efficacy and safety of PI3K and AKT inhibitors for patients with cancer: A systematic review and network meta-analysis

Review

作者: Wang, Shuai ; Zhang, Yingshi ; Xun, Fanghua ; Wang, Chengkang ; Zheng, Fangyuan ; Geng, Hefeng ; Song, Aigang ; Zhao, Qingchun ; Xu, Ziang ; Xu, Xiangbo ; Ren, Tianshu ; Zhang, Tianqi ; Xu, Chang ; Yang, Kaisi ; Hou, Shanbo ; Hui, Fuhai

BACKGROUNDInhibiting PI3K/AKT pathway activation may hinder the occurrence and progression of cancer. The aim of this study was to evaluate the efficacy and safety of the PI3K/AKT inhibitors and determine the most appropriate inhibitor for different cancer types.METHODSElectronic databases up to June 2024 were used to examine the efficacy and safety of PI3K inhibitors (alpelisib, copanlisib, duvelisib, and idelalisib) and AKT inhibitors (capivasertib, ipatasertib and MK-2206) for the treatment of cancer. Data was assessed with a random-effect pairwise and network meta-analysis. Randomized controlled trials and retrospective studies were eligible if they compared PI3K or AKT inhibitors with non-PI3K/AKT controls with no restriction.RESULTSThe results were based on 34 studies from 34 published articles and 6 online registration trials (6710 patients). According to pairwise meta-analysis, PI3K/AKT inhibitors showed to be highly effective, especially for treating mutant cancers, but had poor safety profiles. According to our network meta-analysis, PI3K/AKT inhibitors, especially the AKT inhibitor capivasertib, are effective for treating solid cancers such as breast cancer (BC). Moreover, PI3K inhibitors, especially idelalisib, were effective for treating hematologic cancers such as chronic lymphocytic leukemia (CLL).CONCLUSIONSThe PI3K/AKT inhibitors are effective in patients with genetic mutations. For solid cancers such as BC, capivasertib was efficacy and safety. For hematological cancers represented by CLL, idelalisib was efficacy and safety. The above studies can be used when recommending appropriate targeted therapies for patients with different cancer types.

281

项与阿培利司相关的新闻（医药）

2024-11-19

·ioncology

CCHIO 2024丨杨谨教授：以患者为中心保障生活质量，提升HR+乳腺癌个体化精准诊疗获益

点击上方蓝字关注我们编者按：2024年11月15-17日，中国整合肿瘤学大会（CCHIO）在古都西安盛大召开，以“肿瘤防治，赢在整合”为核心主题，在乳腺癌领域整合了全球最新诊疗理念、进展及经验。在大会现场，《肿瘤瞭望》采访了西安交通大学第一附属医院杨谨教授，从乳腺癌相关心脏安全管理着手，探讨了以患者为中心的乳腺癌全面生活质量保障措施，重点剖析了后CDK4/6i时代HR+乳腺癌治疗现状及未来发展的重点难点，强调了精准检测助力个体化治疗获益的重要性。 01 《肿瘤瞭望》：此次CCHIO大会您主持了肿瘤心脏病学分会场的重要内容。请您总结一下乳腺癌领域有哪些人群或治疗策略需要特别关注心脏相关不良事件？杨谨教授：在2024 CCHIO整合肿瘤心脏病学分会场，与会专家十分关注免疫治疗、靶向治疗、放射治疗等治疗手段对心脏安全性的影响及相关不良事件的管理，也特别重视肿瘤患者在长期疾病控制或长期生存期间对心脏安全的管理，更是强调了在抗肿瘤治疗时对高危人群的基线筛查、处理路径及未来的随访管理等重要问题。在抗肿瘤治疗临床实践中，具有以下基础条件的患者为心脏相关不良事件的高危人群，如：基线年龄≥65岁；既往存在心脏病史；存在心肌肌钙蛋白（cTn）、脑钠肽（BNP）或N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)等血清学心肌生物标志物指标升高；伴有高血压、糖尿病、血脂异常、慢性肾病、血栓性疾病等基础疾病；既往接受左胸的靠近心脏部位放疗；具有吸烟、酗酒、肥胖、久坐等生活方式的患者。再者，临床专家也非常关注系统治疗期间药物所带来的心脏相关不良事件，如：蒽环类、紫杉类、氟尿嘧啶类、铂类等传统化疗药物；抗HER2靶向治疗药物；CDK4/6抑制剂；抗血管生成药物；免疫检查点抑制剂；CAR-T细胞治疗；双特异性抗体等。上述系统治疗药物及其联合方案，尤其是新兴治疗手段，都有可能带来心肌肥大、心律失常、传导阻滞以及新的心血管安全性问题，需要临床医生在抗肿瘤临床实践中予以密切关注。如今，我们已发布了免疫检查点抑制剂相关心血管不良反应管理的专家共识，对于潜在的高危人群以及新兴抗肿瘤药物相关心脏不良事件，都通过归纳循证医学证据给予了相应的管理路径。目前，肿瘤相关心脏病学领域仍有许多未满足的临床需求，部分心脏不良事件的机制也尚未阐明。在此背景下，未来应如何开发新的诊断方式，如何从血清检测、液体活检、影像学检查、动态心肌标志物检测等方面尽早识别出高危人群，并予以更加精准的防控措施，是我们所面临的重要课题。 02 《肿瘤瞭望》：肿瘤心脏病学的发展反映了我国肿瘤医生“以患者为中心”的诊疗理念。在即将更新的《中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南与规范》中，对于患者的生活质量提升有哪些方面的重要推荐？杨谨教授：《中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南与规范》（《CBCS指南》）特别关注乳腺癌患者的整体生活质量提升。首先，在早期乳腺癌的手术开展方面，《CBCS指南》强调需根据系统治疗的有效性界定腋窝淋巴结清扫豁免人群。比如对于系统治疗敏感患者，在系统治疗后出现淋巴结转阴时是否可以使用放疗替代腋窝淋巴结清扫？指南将根据目前的临床研究予以指导，以期给患者带来更好的手术治疗体验。再者，《CBCS指南》对保乳手术、乳房重建和整形的适应症、禁忌症以及实施准则都予以规范，希望借此保留患者对美的需求。此类患者往往都是可治愈的，我们要在追求长期生存的前提下，满足患者的社会需求，并提升整体生活质量。其三，对于晚期乳腺癌患者的生活质量同样需要非常重视，只有在保障生活质量的前提下，此类患者才能最终实现生存的延长。以激素受体（HR）阳性乳腺癌为例，从早期到晚期的长时间内分泌治疗中，需要提供合理、规范的骨健康管理。尤其是对于存在晚期骨转移的患者，如何通过放疗、影像、内科等多学科团队对其进行客观、理性的评估，并决策后续的治疗顺序，都需要非常规范的指导。此外，对于乳腺癌患者治疗康复期间的规范化管理也非常重要。我国已出台了《中国乳腺癌随诊随访与健康管理指南》，指出对于早期乳腺癌患者，需要进行定期随访、观察、管理，比如术后肢体功能锻炼、腋窝淋巴结水肿康复等方面的规范化管理等。对于晚期乳腺癌患者，则需要关注其长期治疗过程中的心理健康、在家庭及社会的融入度、中西医结合治疗的应用与获益等。总体而言，今年的CCHIO大会在手术、系统治疗、康复管理等方面也设置了诸多关于患者生活质量提升的重要议题。我们也希望能够全方位地实现乳腺癌患者生存时间的延长以及生活质量的提升。 03 《肿瘤瞭望》：激素受体（HR）阳性乳腺癌是乳腺癌的主要亚型，对于后CDK4/6i时代晚期HR阳性乳腺癌的治疗， 2025版《CBCS指南》将会有怎样的推荐？杨谨教授：2024版《CBCS指南》就HR阳性乳腺癌的治疗策略进行了细致分层：一线治疗将CDK4/6i联合内分泌治疗作为首要推荐方案；而CDK4/6i治疗进展后的二线策略制定则充分结合了我国的药物可及性，首要推荐方案为mTOR抑制剂联合内分泌治疗、新型抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）；在次要考虑方案中则推荐了精准治疗方案，对于PIK3CA突变人群推荐阿培利司联合内分泌治疗，也可考虑CDK4/6i跨线治疗等方案；次之的可选方案也初步具备了个体化精准治疗雏形，如对PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路活化人群推荐AKT抑制剂卡匹色替联合内分泌治疗，对ESR1突变人群推荐艾拉司群联合治疗，对BRCA突变患者推荐PARP抑制剂等。虽然CDK4/6i经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗路径日渐清晰，但由于国内外的诊断水平、药物可及性并不相同，我国的临床指南与实践尚未完全实现个体化精准治疗。我国的指南充分结合了国际最新前沿进展及国内特色，在制定过程中考虑了循证医学证据、药物在国内的获批现状以及医保的覆盖特点。譬如，《ESMO在线指南》已经明确指出对于CDK4/6i经治后进展、无内脏危象且仍能接受内分泌治疗的人群，可以基于精准检测对伴有PIK3CA/AKT1/PTEN变异的患者予以AKT抑制剂卡匹色替联合氟维司群治疗。该方案已得到当前唯一一个CDK4/6i经治后靶向联合内分泌的大型Ⅲ期研究证实，循证证据水平较强。我想，在即将更新的2025版《CBCS指南》中，随着卡匹色替实现可及，其推荐级别将会进一步提升。同时，针对ESR1突变的艾拉司群也即将在中国完成桥接临床研究，为临床提供新的选择。总之，随着检测水平的提升、更多个体化精准治疗药物的可及，临床指南将得到进一步优化，临床研究的表现也将转化为临床获益，从而更好地造福于CDK4/6i经治后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。 04 《肿瘤瞭望》：为了进一步延长HR+乳腺癌患者生存时间，改善患者生活质量，在后CDK4/6i时代的靶向治疗应用中，有哪些重点与难点需要关注？杨谨教授：目前最大的难点在于如何将临床研究表现较好的循证医学证据落地到临床实践中，转化为中国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存改善，于我们而言，任重道远。国家医疗质量控制专业委员会指出，对于包括HR+/HER2-在内的所有晚期乳腺癌患者，在接受系统治疗前需进行靶向、免疫治疗相关生物标志物检测。在我看来，乳腺癌作为实体瘤精准治疗的先行者，其抗HER2治疗已在中国树立了标杆。国内所有的病理实验平台对乳腺癌HER2扩增的检测都表现良好，使之成为实体瘤中排名第一的检测靶标。然而，仅对HER2扩增予以检测是不够的，后CDK4/6i时代对PIK3CA/AKT1/PTEN、ESR1、BRCA等生物标志物的检测需求与日俱增，如何将此类诊断与治疗做好是我们所面对的问题。中国幅员辽阔、经济发展不平衡，难以实现所有患者的二代基因测序。因此，在临床实践中，选择合适的检测时机、检测手段以及检测样本非常重要。首先，我们要熟悉最新的循证医学证据。第二，我们要明确精准检测的时机。以PAM通路为例：INAVO120研究显示对于伴PIK3CA突变的晚期HR阳性乳腺癌，CDK4/6i联合伊那利塞和氟维司群可带来更好的PFS，提示筛选病情进展较快的早期复发人群并尽早进行检测非常重要。在CDK4/6i治疗进展后，CAPItello291研究显示，对于PIK3CA/AKT1/PTEN变异的患者，AKT抑制剂卡匹色替联合氟维司群可以改善此类患者整体预后。因此，在HR阳性乳腺癌患者首次复发后应尽早实施PIK3CA/AKT1/PTEN检测，以期及早使患者从精准治疗取得获益。第三，在临床实践的病理检测中，组织样本活检和液体活检是相辅相成的。在检测手段方面应尽可能选择二代基因测序，若不可及时可考虑PCR检测，以期为患者带来个体化的精准治疗选择。此外，对于CDK4/6i经治后进展、但已确认内分泌治疗耐药的患者，ADC与化疗也提供了更多选择。对于石蜡包埋组织切片界定出的HER2低表达人群， T-DXd带来了更好的选择；最新的DESTINY-Breast06研究则进一步指出HER2超低表达患者也可能从T-DXd治疗中获益。因此，在对患者的诊断治疗过程中，基于NGS、PCR以及免疫组化等检测技术，及时开展相关生物标志物的检测，能更早地为患者带来精准治疗获益。杨谨教授西安交通大学第一医院癌症中心主任肿瘤精准研究中心主任医学博士主任医师/教授博士生导师中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会常委国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专委会委员中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员中国医师协会肿瘤分会乳腺专业委员会委员中国抗癌协会肿瘤标志物专委会乳腺学组副主任委员陕西省医学会肿瘤内科分会常务委员陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会主任委员西安市癌症康复协会肿瘤精准治疗专委会主任委员陕西省五一巾帼标兵发表论文50余篇，SCI收录47篇主持国家自然科学基金面上项目5项获得陕西省科技进步奖2项，高校科技进步奖2项（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

放射疗法细胞疗法

2024-11-18

·DIA发布

DIA 2024药物警戒患者安全科学和风险管理论坛丨模块二临床试验期间安全性考量与风险管理

点击上方DIA发布关注我们上海君实生物的药物安全副总裁詹骁靖和北京信安佳康医疗科技有限公司创始人磨筱垚女士主持了这一模块。介绍了申办者应在药物临床试验期间应当全面有效地收集安全性信息并及时开展风险监测、识别、评估和控制，主动采取必要的风险控制措施，确保风险最小化，切实保护好临床试验受试者的安全。药物临床试验期间的安全性评价包括个例安全性事件的评价和安全性信息的汇总分析评价，这是一个持续的、动态的、安全性监测和评估的的过程，对于及早发现严重的安全性风险、了解确认研发药物安全性至关重要，对保护受试者安全具有重要的意义。来自辉瑞的产品安全风险负责人张丽华介绍了临床试验期间安全信号识别与风险评估的过程及重要考量点。临床试验期间安全性评价的工作重点在于及时发现潜在的严重的风险，并及时有效地进行风险控制和沟通。临床试验数据也是获得药品常见的不良反应及其发生率的主要来源。这些数据是后续制定产品说明书和风险管理计划的基础。临床研究中的安全性管理大致包括五个步骤：安全性数据收集、信号检测、信号验证优先排序、信号评估和信号转归。其中安全性信号检测策略及审查计划的制订要结合实用性和技术性而采取相应的方法。经验证的信号需根据紧急性判断优先级，并结合现有所有来源的信息进行评估，由安全管理团队进行安全性信号评估的决策, 并制定相应的风险控制措施。最后通过案例讨论在让听众对安全性信号的管理全流程有了更加具化的了解。来自阿斯利康的中国首席患者安全医师叶菲介绍了CAR-T产品在临床研发过程中的安全性考量和风险控制。目前FDA 已经批准了6个CAR-T产品，中国批准了4个CAR-T产品。CAR-T细胞疗法是一种革命性的癌症治疗方法，利用患者自身免疫系统的力量来对抗疾病。它涉及对患者的T细胞进行基因改造，以表达嵌合抗原受体（CAR），使它们能够专门靶向和破坏癌细胞。讲者介绍了CAR-T的结构、作用机制，临床前研究的体外研究和体内研究，靶点肿瘤外细胞毒性（OTOT， On-target, off-tumor cytotoxicity），脱靶毒性（off-target toxicity），以及其对于安全性的影响。CAR-T细胞疗法的常见的类反应有细胞因子释放综合征，免疫效应细胞相关神经毒性综合症（ICANS）和迟发以及长期毒性，需要强制住院并进行生物化学和血液的临床密切监测，对长期毒性进行长期随访，并对其诊断和治疗进行了详细介绍。这些都和CAR-T细胞治疗在临床试验中的风险管理密切相关。来自君实生物的临床药理执行总监王玉亚介绍了从药理的角度看临床研发过程中的风险控制及有效性。讲者从药物和机体间的相互作用讲起，介绍了腹泻对症治疗/预防用药对药物剂量和频率选择的影响，通过举例伊立替康常见的腹泻反应引发思考，需充分考虑腹泻治疗药物对在研药物的剂量和疗效的影响。另外介绍了恶心/呕吐对症治疗/预防用药对药物剂量和频率选择的影响，讲者从化疗所致恶心呕吐指南推荐常见止吐药物分类讲起，介绍了止吐药物的发展简史，并结合塞利尼索引发的思考, 给出了止吐常用药物的注意事项。接着讲者介绍了靶点相关血糖升高对症治疗/预防用药对药物剂量和频率选择的影响，分享了PI3K-α抑制会阻断胰岛素的代谢作用，从而导致血糖水平升高和胰岛素的代偿性释放，这种胰岛素反馈反应大到足以克服PI3K的肿瘤治疗效果，造成肿瘤负反馈的增加。同时举例Alpelisib引起的的高血糖控制建议。讲者还介绍了皮疹、过敏反应以及脱靶相关毒性对药物剂量和频率选择的影响，通过举例Alpelisib引起过敏反应的两个案例，介绍了“红人综合征”与“过敏反应”的机理区别及处理原则，并介绍了后续用药的措施。最后介绍了内部借助辅助平台及时跟踪临床数据的方法，可以通过及数据分析来保证临床数据的真实性，及时评估不良反应控制的有效性，以及对在研药物的影响。北京信安佳康医疗科技有限公司的创始人磨筱垚女士分享的题目是《数据可视化助力药物临床研究中安全性信息汇总》。近年随着我国药监NMPA加入ICH，我国临床试验安全性管理步入法规环境的新时代。2023年3月17日，国家药监局药审中心CDE发布了《药物临床试验期间安全性信息汇总分析和报告指导原则（试行）》。该指导原则对于安全性汇总什么，怎么汇总以及汇总的频率给出了要求。指导原则虽对该方面要求还在探索阶段，但对申办方和企业而言，如何高效率地合规，是恒久命题。磨筱垚老师的建议是，确保药物警戒体系在临床试验的正常运行，这样在有资质的药物警戒人力执行同时构建冗余的安全性汇总数据分析框架，利用聚类和可视化这样的效率工具，进行结果导向的探索性数据挖掘，从而实现有结果和高效率的汇总。这其中药物警戒体系的支撑，合理的、有明确目标的团队协作，超越合规的药物警戒企业PV理念就起到至关重要的作用。具体到可视化的方法上，磨筱垚老师提醒我们需注意数据特征和可视化算法的失真，强调了敏捷数据治理是汇总分析的关键成功因素，并通过几个实例展示了简单有效的可视化预处理算法，以及锁定可视化目标的必要性。最后的专家讨论环节讲者们共同探讨了如何在临床试验期间平衡药物安全的科学性和合规性。来自映恩生物的药物警戒负责人刘华结合自身的经验，介绍了PV相关的活动需要针对产品性质和企业性质进行规则的制订。张丽华老师强调了安全性汇总分析有赖于多部门协作和配合，药物警戒部门需要从中做好沟通协调工作。叶菲老师分享了临床研究的前期设计阶段和开启临床研究后的团队合作经验，早期介入可以达到更好的监测目的。王玉亚老师总结了PV是多部门协作的过程，从临床药理角度也希望可以达到公平和公正的目的。磨筱垚老师也分享了从临床安全性关注的需求不断明确到有效的数据分析在临床研究风险管理上的重要点。总之，PV是一个跨领域、多学科融合的科学，我们需要持续地对安全性进行监测和评估、多职能共目标，才能一起促进临床试验受试者获益的同时确保用药安全！点击了解详情关于DIA DIA是一个全球化、跨学科的国际性学术平台，在中立的环境中，融合医药研发领域全行业的意见领袖，探讨当前研发的技术问题，提升专业能力，以及催化行业共识，在全球医药研发领域享有很高的声誉。扫码关注我们微信号｜DIA发布长按识别左侧二维码即可关注我们努力为你提供有内容的内容。

细胞疗法免疫疗法

2024-11-16

·氨基观察

乳腺癌治疗跑出了“黑马”

氨基观察-创新药组原创出品作者 | 郑晓肿瘤治疗常常是道高一尺，魔高一丈，道再高一尺的过程。乳腺癌的治疗是典型的例子。例如，对于激素受体阳性乳腺癌，一开始内分泌药物是主流治疗方式，但有些肿瘤细胞为了生存激活了CDK4/6通路，引发了耐药性。于是，针对性的CDK4/6抑制剂应运而生，成就了百亿美元市场。但遗憾的是，CDK4/6抑制剂也不能规避耐药性问题，可能会激活PI3K-AKT-mTOR通路等问题，导致患者疾病再次进展。这也注定了医学界的“魔法”需要继续升级。在这个循环的过程中，曾经被视为绝症的乳腺癌患者生存周期得以延长，生活质量得到提高。当然，相应药物的商业价值也会逐步释放。去年获批的AKT抑制剂Truqap看起来又是这样一个例子。在去年11月底获批后，Truqap今年第三季度销售额达到1.25亿美元，前三季度累计销售额为2.67亿美元。按照这个趋势，Truqap全年销售额有望突破4亿美元，相比于曾经的明星PI3Kα抑制剂似乎更加亮眼。 / 01 / 诞生大药的土壤乳腺癌领域诞生重磅炸弹药物并不是新鲜事。毕竟，这里具备诞生大药的肥沃土壤。最为核心的因素是极为庞大的患者群体。乳腺癌是最常见的癌症之一，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一。2020年，超过200万患者被诊断为乳腺癌。在美国，2023年预计将有超过29万名患者确诊。而其中的重要亚型比例又不低。例如，HR+乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，超过65%的乳腺癌肿瘤被认为是HR+/HER2低表达或阴性。因此，催生了旺盛的用药需求。 HR+乳腺癌细胞的生长通常由雌激素受体（ER）驱动，针对ER驱动疾病的内分泌疗法被广泛用作晚期乳腺癌的一线治疗，目前通常与周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂联合使用。 2023年，CDK4/6抑制剂的整体销售额超过100亿美元，成为乳腺癌治疗中最大的品种。当然，这并不是终点，CDK4/6抑制剂患者群体仍会出现耐药性。因此，治疗药物注定会持续迭代。针对CDK4/6抑制剂的耐药问题，药企主要从两个思路着手。第一，是对CDK4/6抑制剂进行升级；第二，是针对耐药性问题进行专门设计。两个方向都如火如荼地进行。例如，在耐药性问题方面，PIK3CA/AKT1/PTEN的改变在乳腺癌中经常发生，影响到多达50%的HR阳性晚期乳腺癌患者，这也自然成为药企的主攻领域。 AKT抑制剂Truqap，正是在这一逻辑下诞生的黑马。 / 02 / 重要信号通路的关键先生 AKT抑制剂Truqap快速放量的逻辑在于，其是重要信号通路中的关键角色。 AKT所在的信号通路中，共有三个关键角色：PI3K、AKT、mTOR。 PI3K是AKT的上游蛋白，磷酸化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）以产生磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3），并最终导致AKT的激活。 AKT的激活过程可以被PTEN抑制：PTEN负向调控PI3K信号通路，主要通过将PIP3转化为PIP2。不过，PTEN功能的缺失将导致AKT的过度激活，引起肿瘤发生。另外，AKT可激活下游的效应分子（主要是mTOR蛋白），进而刺激众多细胞过程，包括肿瘤细胞的代谢生长和增殖、免疫逃逸和血管生成。 2012年、2019年mTOR蛋白、PI3K靶点相继被攻克，加上2023年AKT靶点也顺利成药，这一关键信号通路得以通关，持续迭代乳腺癌患者的治疗方案。不过，相比于同一信号通路的前辈，AKT靶点看起来更有优势。 mTOR抑制剂的痛点是有效性不足。根据其3期临床数据，全人群ORR只有9.5%，响应率极低。而Truqap针对AKT信号通路的特定人群，ORR为28.8%，mPFS为7.3个月。 PI3K抑制剂在疗效层面并无挑战。PI3K抑制剂的首个药物，诺华的Alpelisib，针对PIK3CA突变群体，ORR为26.6%，mPFS为11个月。但PI3K抑制剂的痛点是安全性挑战。Alpelisib3级以上不良事件率达到76%，较安慰剂组提升了1倍，高血糖问题比较突出。相比之下，AKT抑制剂的安全性更佳。Truqap注册临床的3级以上不良事件率为41.7%，主要以腹泻、皮疹为主。正是凭借综合优势，Truqap实现了快速放量。 / 03 / 未来的变与不变在Ruqap上市之初，市场对其寄予了较高的期望。有海外分析师认为，Truqap的峰值销售额可能达到38亿美元。这一乐观预期是否能够实现，还有待验证。在38%的癌症患者中发现了PI3K/AKT/mTOR通路的改变，因此这一预期建立在更广泛的适应症覆盖之上。然而，AKT抑制剂能够解锁多少适应症，还需要更多药企的探索，这一过程并非一帆风顺。去年以来，Ruqap在三阴性乳腺癌等适应症领域遭遇了挫折。但Ruqap的出现，仍然证明了乳腺癌领域治疗方式的更迭将诞生更多重磅药物的事实。Ruqap之后，注定还有更多黑马药物诞生。在乳腺癌领域，无论是HER2阳性还是HR+，甚至是三阴性乳腺癌，临床需求仍未得到很好的满足。因此，治疗的迭代不会停止。在HER2阳性乳腺癌领域，以DS8201为代表的ADC药物，正在引发一场大变局。在HR+乳腺癌中，我们看到了CDK4/6抑制剂的迭代、二线治疗新靶向药的开发、一线联用CDK4/6抑制剂，以及更后线ADC药物的趋势。在三阴性乳腺癌中，TROP2靶点的ADC药物已有产品上市，同时还有多个其他靶点的ADC药物正在开发中。未来，乳腺癌治疗领域必将更加波澜壮阔。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

100 项与阿培利司相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11011	阿培利司	L01XX65	DB12015

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
PIK3CA相关的过度生长现象	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2022-04-05
乳腺癌	澳大利亚	Novartis Oncology, Inc.	2020-03-20
晚期乳腺癌	加拿大	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2020-03-11
转移性乳腺癌	加拿大	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2020-03-11
PIK3CA突变/HR阳性/HER2阴性乳腺癌	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2019-05-24

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期乳腺癌	临床3期	匈牙利	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2015-07-23
晚期乳腺癌	临床3期	意大利	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2015-07-23
晚期乳腺癌	临床3期	阿根廷	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2015-07-23
晚期乳腺癌	临床3期	希腊	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2015-07-23
晚期乳腺癌	临床3期	俄罗斯	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2015-07-23
晚期乳腺癌	临床3期	秘鲁	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2015-07-23
晚期乳腺癌	临床3期	黎巴嫩	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2015-07-23
晚期乳腺癌	临床3期	捷克	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2015-07-23
淋巴管畸形	临床3期	美国	Novartis AG	-
PIK3CA相关的过度生长现象	临床2期	欧盟	Novartis Europharm Ltd.	-

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04753203 (ALCAP, ESMO2024) 人工标引	临床2期	转移性结直肠癌三线	26	Alpelisib+capecitabine	(獵觸窪鹽鏇壓蓋鏇蓋糧) = 膚築壓壓膚製遞選製繭簾築積壓範遞膚獵繭鑰 (構廠淵範衊憲鬱齋襯壓, 0.7 ~ 9.3) 更多	积极	2024-09-16
NCT04188548 (EMBER, Pubmed \| J Clin Oncol) 人工标引	临床1期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌 \|	262	Imlunestrant monotherapy	(選鬱齋醖範夢壓觸窪憲) = 鬱簾顧遞鏇選鏇製齋鏇範憲範餘壓願遞淵觸憲 (構簾鹹鬱網選廠蓋範淵 ) 更多	积极	2024-09-06
				Imlunestrant + abemaciclib	(積獵獵選蓋願鬱憲壓簾) = 醖範網鹽構願鏇膚願鏇齋願廠製窪糧築糧餘製 (衊壓獵鏇襯壓鏇壓憲壓, 13.8 ~ NA)
NCT05563220 (ELEVATE, ASCO2024) 人工标引	临床1/2期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌	20	Elacestrant (86-172 mg) + ribociclib (400 mg) cohorts	醖簾製鑰鏇網膚網簾範(簾範構獵繭鑰鏇醖廠艱) = Most common (≥30%) all-grade (Gr) AEs were decreased neutrophils/neutropenia (n=6, 50%; Gr3+ n=4, 33%) in the elacestrant (86-172 mg) + ribociclib (400 mg) cohorts 鑰選鬱餘齋膚範鬱廠齋 (構艱繭淵窪夢廠衊範艱 ) 更多	积极	2024-05-24
				elacestrant (258-345 mg) + palbociclib (100 mg) cohorts
ASCO2024	N/A	HR阳性乳腺癌 PIK3CA-mutated \| CDK4/6i	115	Alpelisib + Endocrine Therapy	(願觸觸餘襯網鏇選糧製) = 淵顧膚獵鬱憲醖積鬱遞窪夢觸簾願積鏇築觸糧 (衊鑰願窪鑰築觸糧壓壓, 5.5 ~ 13.0) 更多	不佳	2024-05-24
				Everolimus + Endocrine Therapy	(願觸觸餘襯網鏇選糧製) = 糧鹽獵蓋鹹選齋鹹窪網窪夢觸簾願積鏇築觸糧 (衊鑰願窪鑰築觸糧壓壓, 7.0 ~ 14.0) 更多
ASCO2024	N/A	HR阳性/HER2阴性乳腺癌 PIK3CAmut	139	Alpelisib 300mg + Fulvestrant 500mg	願蓋衊顧鬱遞遞網積鏇(獵艱鏇廠膚襯蓋選選壓) = 襯鑰網鹽夢壓艱壓築夢壓範鏇襯襯餘齋壓憲餘 (艱網鹹簾齋襯夢積鑰顧 ) 更多	积极	2024-05-24
NCT04300790 (METALLICA, ESMO_BC2024) 人工标引	临床2期	PIK3CA突变/HR阳性/HER2阴性乳腺癌 \| \|	68	Alpelisib + endocrine therapy	(構鑰壓觸願顧築齋願襯) = 膚選齋積積鑰餘廠鑰遞襯網鹹鑰願窪顧鏇鏇製 (淵夢淵襯廠願簾構壓憲 )	积极	2024-05-14
				Alpelisib + endocrine therapy (pts with prior exposure to CDK4/6i ≥12 mo)	(構鑰壓觸願顧築齋願襯) = 壓獵糧獵蓋願繭鹹網襯襯網鹹鑰願窪顧鏇鏇製 (淵夢淵襯廠願簾構壓憲 )
NCT03601507 (CTgov)	临床2期	头颈部鳞状细胞癌 \| HPV阳性的口咽鳞状细胞癌	9	Pharmacodynamic Study+Alpelisib	(夢膚鏇齋醖糧艱廠艱遞) = 選鑰遞鹽繭膚鬱願簾膚壓窪構廠願鑰選鏇膚鹹 (積糧襯蓋襯鬱構餘窪積, 壓醖選膚鏇顧壓膚網壓 ~ 網憲衊積願淵蓋獵獵網) 更多	-	2024-04-17
NCT04862143 (TELEPIK, CTgov)	临床2期	HR阳性HER2阴性淋巴结阳性乳腺癌 \| 晚期乳腺癌	2	Fulvestrant+Alpelisib+Goserelin	製觸窪網淵簾醖憲遞餘(願簾艱齋範簾膚顧衊選) = 糧鹽鑰餘鑰觸鏇壓夢鬱憲構淵艱衊膚憲艱網繭 (遞鏇構窪襯鏇鬱壓築蓋, 簾選醖艱膚遞糧窪網襯 ~ 積窪齋糧壓淵觸觸製齋) 更多	-	2024-02-20
NCT03292250 (KCSG HN 15-16 TRIUMPH, Pubmed) 人工标引	临床2期	头颈部鳞状细胞癌 PIK3CA \| epidermal growth factor receptor/HER2 \| fibroblast growth factor receptor ... 更多	203	Alpelisib	(憲繭積選鬱獵簾網鏇鹹) = 淵觸鹹鏇範鑰壓壓觸遞製製醖網網簾繭齋選襯 (餘淵築壓壓簾鹹壓襯糧 ) 更多	积极	2024-02-10
				Poziotinib	(窪淵廠積餘範鹽簾範夢) = 廠顧顧範網蓋淵蓋觸選鹽膚窪憲鏇構淵觸窪餘 (夢憲夢艱選獵範鬱鹹廠 ) 更多
NCT04899349 (EPIK-B4, CTgov)	临床2期	晚期乳腺癌	2	Fulvestrant+Alpelisib+Dapagliflozin+Metformin XR+Dapagliflozin + metformin XR (Alpelisib + Fulvestrant + Dapagliflozin + Metformin XR)	鏇襯觸遞壓繭製窪蓋鏇(構憲選襯鹽鏇選壓醖觸) = 衊廠繭廠窪範繭築製艱淵艱構壓壓簾淵製窪淵 (衊窪鏇夢顧鏇鹹齋膚餘, 獵簾憲蓋艱製淵觸襯壓 ~ 壓艱憲蓋鏇積鬱蓋醖鏇) 更多	-	2023-12-12
				Fulvestrant+Alpelisib+Metformin XR (Alpelisib + Fulvestrant + Metformin XR)	獵製糧構範獵願鏇餘艱(醖糧衊壓餘觸願鹹鏇選) = 壓積築願願憲選夢廠製願鏇襯衊網醖壓襯糧鹽 (遞窪鑰餘範壓簾淵醖製, 淵鹽糧繭鹽窪窪糧顧繭 ~ 醖膚製鏇艱夢廠淵願餘) 更多