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美国生物安全法案的余波还未消散。 尽管经过层层表决，法案影响被大大的阉割，留下了一个“8年缓冲期”不确定的窗口，但近来美国的行动和部分人士的言论，又让部分投资者将担忧延伸至国内Biotech等药物开发者身上。 6月6日，韩国、美国、日本、印度和欧盟组成的“生物制药联盟”在美国圣地亚哥正式成立，目的是构建可靠、可持续发展的生物制药供应链。 据药通社近日报道，2024年圣地亚哥BIO国际会议上BIO首席执行官Crowley接受了记者采访，其没有直接回答BIO是否会支持将药物开发者加入生物安全法案的目标名单的问题，但是却提到该立法设有一个添加新公司的机制。 这种看似中立不可置否且带着暗示的言论最是暧昧，这显然为空头打压国内创新药企资本市场表现渲染了一大波情绪环境。 部分美国有心人士操纵，在不到最极端的情况下，这种打压显然是一厢情愿的。国内创新药企的Out-License之路，并未被堵上或者越走越窄。 01 谁动了谁的奶酪 中美医药行业之间，利益牵扯已然太深，一旦美涉针对药物研发者的法案，将真正触动一大群美国上流社会人士的利益。 1）利益牵扯深远 美国部分政客要考虑将中国药物研发厂商纳入法案的同时，需要考虑到他们能否失去中国这个药物市场。 目前，中国已经稳居全球第二大医药市场，医药行业市场规模将达1.88万亿元，强大如跨国MNC也无法忽视这样的市场。 更何况在MNC眼中，中国市场的吸引力可非同凡响。 一方面，中国市场的业务规模在不少MNC体内都属于举足轻重的位置。比如2023年默沙东中国区业务贡献67.1亿美元，占全球收入的12.5%；阿斯利康2023年中国区业绩为58.76亿美元，占全球收入的13%。 作为MNC风向标的强生没有披露中国区的业务收入，但在几年前其中国区的高管对外发声已提到，中国已成为强生第二大业务市场，亦是全球主要增长引擎。 另一方面，尽管部分MNC没有披露中国区业务的收入，但部分MNC都在用其战略行动表明他们重视中国市场的程度。 默沙东在中国市场的发力就是最好的打样，2020-2023年，默沙东来自中国的收入从27.51亿美元增长至67.1亿美元，CARG高达34.61%。 GSK给自己立个Flag，要在2030年实现中国收入达到30亿英镑；诺华在其未来全球几个“优先发展区域”中就包括中国，彰显了中国市场对其的重要性。 需要注意的是，除了要考虑MNC是否“舍得”这样市场蛋糕的同时，欧美的资本也在利用国内和海外的环境差来“薅国内Biotech的羊毛”。 国内创新药公司研发策略目前正在往Fast follow或Me-better层面往First in class或者Best in class转变，碍于支付环境不够成熟和投融资环境周期性等原因，不得不寻求海外公司的合作来分散风险或者保持经营，这天然使得海外MNC能够以更具性价比的价格获得中国优质管线资产，如恒瑞的TSLP、海思科的TYK2等已然是明证。 2）药物研发不同于CXO CXO产业的性质可不同于药物研发公司，主要可以从产业类型和创新模式来区分。 CXO在产业链中的定位以及业务模式，确定了其“卖水人”乙方和强制造业的定位，尽管以药明为首的CXO龙头定义为自己是一个“价格体系强势的乙方”，仍然避免不了甲方客户地域集中度过高带来可能的政治风险。更值得一提的是，CXO无论是CRO还是CDMO，本质上还是重“人力”和“重投资”的产业，这能够给本地化政府带来构建较多的就业岗位和GDP，制造业属性浓厚。 Biotech这类药物研发者不同，其员工人数可以很少且可大多数以轻资产形式运营，其主要以甲方和药物IP拥有者存在，那么一旦地缘政治因素出现，将极大打击这类公司的创新聚集，迁移的置换成本较低。 从创新模式来看，CXO可以通过大量人力、基建投资来快速扩大其在全球的效率、规模化优势，这种优势是可以稳步积累的；而创新药企业是散点式、发散式的创新，很难通过成功研制出一款药物来奠定和积累以后研发出多款爆款药物的优势。 3）中国创新药占美国市场九牛一毛 目前来看，美国还没有必要去遏制中国的药物研发公司，先不说国内一哥恒瑞医药的市值仅有强生公司的十分之一出头，仅有礼来公司的二十分之一不到；不过换在CXO行业这样的市场集中度中，那么效果可能就有很大的不同。 从FDA已获批的药物来看，目前除了百济神州的泽布替尼、传奇生物的西达基奥仑赛有成为重磅炸弹的潜力外，其他均为生物类似药和潜在峰值较小药物，总体潜在峰值预计在百亿美金以内，占美国未来市场规模2%不到。 如果从权衡利弊来看，遏制中国药物研发厂商显然是一项透支信誉且吃力不讨好的工作。 02 FDA是个怎样的机构？ 分析完成本和后果，最终还要回归到FDA是一个怎样的机构这个问题上来。 美国食品药品监督管理局（FDA）的历史可以起源到1883年，管辖范围涵盖食品（肉类和家禽等归农业部管理除外）、药品、生物医药制剂、医疗设备仪器、放射性设备和产品、化妆品以及兽药和饲料、烟草等，以严格的监管食品和药品标准而闻名全球。 FDA手中紧握的药品、器械或其他产品的上市审批权，不仅可以决定一家企业的“生死”，同时意味着其可以对国民经济和国民生息产生巨大影响，权力巨大，责任也重大。 虽然FDA权力巨大，但众所周知美国是一个三权分立的国家，据前FDA律师胡育志博士介绍：FDA的行政权会被立法权和司法权监管和制衡，同时其权力的合法性必须建立在严谨科学的基础之上。 从权力制约上看，如果企业不能理解或质疑FDA的审批决定，往往可以质询做出审批决定FDA领导的上级，以向企业解释不批准的理由，并可能召开专家会议，以解决企业的疑虑；另外，企业还可以通过起诉的方式来质疑FDA的决定。 这样的体制下，决定了FDA做出每一个决定并不是“一言堂”或暗箱操作，而是有严谨的科学决断和法律监管下的审慎决定。 这可能也是FDA全球强大公信力来源。 有外媒报道显示，FDA是美国公信力最高的政府机构。另外这种公信力也得到了其他大量国家的背书，可以看到一些发展中国家和地区监管机构单方认可FDA的监管决策，而在药品监管能力比较有水平的国家和地区，FDA的监管决策结果同样具备很强的公信力。 所以，也有行业内人士指出：如果药企在设计临床试验方案、临床过程等各个环节都提前、持续和FDA沟通并达成共识，那么将大大提升药品获批的成功率。另外，FDA也不会故意拒绝批准新药，即便是来自中国厂商的药物。 从过去一年来的君实生物的PD-1、和黄医药的呋喹替尼、亿帆医药的艾贝格司亭α和复宏汉霖的曲妥珠单抗等，可见一般。 03 来自于海外买家的发声 近日，已经有MNC的高层针对就地缘政治风险下引进中国药物资产进行正面表态。 如收购普方生物的Genmab首席执行官就表示：“尽管美国生命科学界存在“偏见”，但要正视中国生物制药公司在政府支持下发展的非常、非常快，这些创新令人难以置信且影响深刻。” 再如强生BD负责人近日明确表示：“在中美地缘政治关系复杂的背景下，强生也并未放弃中国的交易机会，其在肿瘤、自免两大领域都看到了许多有趣的工作”。同时他也强调：“对于合适的交易，他们绝对愿意执行。” 打铁还需自身硬，在优质的药物创新技术、极具性价比的价格等因素汇集的背景下，地缘政治因素对License out交易的影响将被大大的削弱。 已经有不少海外分析师发声，如果以合适的价格获得创新，中国绝对是一个不错的起点。 就如前文所述，过往海外资本将国内的创新管线带到海外的“赚钱效应”，已经给大量海外投资者“打了个样”。 结语：路没有被堵死，但比之前肯定要更难，不过只要技术够好，一样不愁买家。如今的融资环境，管线能License out的至少顶Biotech两轮融资。 免责声明 “药渡Daily”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。

作者｜小麦 一年一度美国临床肿瘤学会（ASCO）年会即将于2024年5月31日至6月4日在芝加哥召开，今年超过50项中国研究入选不同类型的口头报告，较2023年数量翻了一倍多，再次创下新高。中国多家药企和biotech纷纷带来最新进展，如恒瑞生物、百济神州、荣昌生物、君实生物、信达生物、正大天晴（以上公司进展详细见后）、科伦生物、亚盛医药、传奇生物、加科思、科济药业和乐普生物等。涉及的产品包括卡瑞利珠单抗、阿帕替尼、泽布替尼、替雷利珠单抗、安罗替尼、维迪西妥单抗等多款国产创新药，包括小分子、ADC、双抗和CAR-T等多种药物疗法。表1. 中国创新药2024 ASCO会议摘要汇总(部分）  01  恒瑞医药78项研究入选，涉及8款已上市创新药和多款未上市创新产品恒瑞医药目前已确定有78项研究入选本次会议，包括4项口头报告、29项壁报展示、45项线上发表，研究成果涵盖消化系统肿瘤、乳腺癌、肺癌、妇科肿瘤、泌尿肿瘤、黑色素瘤、头颈肿瘤、肉瘤、鼻咽癌和血液肿瘤等十余个肿瘤治疗领域（表2）。涉及的创新药包括8款已上市创新产品：卡瑞利珠单抗、阿帕替尼、吡咯替尼、达尔西利、阿得贝利单抗、瑞维鲁胺、氟唑帕利、硫培非格司亭，以及多款未上市创新产品：第二代PARP抑制剂HRS-1167、抗PD-L1/TGF-βRII双抗SHR-1701、EZH2抑制剂SHR2554、HER2 ADC SHR-A1811、CD79b ADC SHR-A1912、Trop-2 ADC SHR-A1921等。表2. 恒瑞2024 ASCO会议部分摘要信息● 消化系统肿瘤领域在消化系统肿瘤领域，PD-1单抗卡瑞利珠单抗（艾瑞卡®）和阿帕替尼（艾坦®）共有22项研究入选（包括7项壁报和15项线上发表），其中9项是被称为“双艾”组合的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼方案。卡瑞利珠单抗是恒瑞医药自主研发的人源化PD-1单克隆抗体，于2019年5月获批上市，目前已获批多个适应症，包括治疗肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤等，且均已纳入国家医保药品目录，是目前获批适应症数量和医保覆盖范围领先的国产PD-1产品之一。阿帕替尼是恒瑞医药开发的一款针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制剂，于2014年10月获批上市，目前有2个适应症获批，分别针对晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌、晚期肝细胞癌。但是近期，恒瑞医药发布公告称收到FDA关于卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于不可切除或转移性肝细胞癌患者一线治疗的生物制品许可申请（BLA）的完整回复信[1]。回复信中，FDA表示会基于企业对生产场地检查缺陷的完整答复进行全面评估；并且由于部分国家的旅行限制，FDA表示在审查周期内也无法全部完成该项目必需的生物学研究监测计划(BIMO)临床检查，对此恒瑞医药称将尽快重新提交卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼肝癌一线治疗的BLA。● 乳腺癌领域在乳腺癌领域，吡咯替尼、达尔西利、阿帕替尼、阿得贝利单抗、SHR-A1811，或产品间联合或联合化疗，共有23项研究入选（包括4项壁报展示和19项线上发表），其中吡咯替尼占据13项。吡咯替尼是中国首个自主研发抗HER1/HER2/HER4靶向药，于2018年凭借2期临床研究数据获NMPA附条件批准上市，随后2020年，吡咯替尼凭借两项3期研究（PHENIX、PHOEBE）结果获得NMPA完全批准上市，联合卡培他滨用于HER2阳性、接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者的治疗。● 肺癌领域在肺癌领域，阿得贝利单抗、卡瑞利珠单抗、SHR-1701等产品的单药或联合治疗方案相关研究入选1项Rapid Oral（快速口头报告），2项壁报展示和4项线上发表。阿得贝利单抗是恒瑞医药研发的人源化抗PD-L1单克隆抗体，于2023年3月在国内获批上市，用于联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），是我国首个获批小细胞肺癌适应症的自主研发PD-L1抑制剂。● 其他领域除此之外，卡瑞利珠单抗、阿帕替尼、吡咯替尼、达尔西利、瑞维鲁胺、HRS-1167、SHR2554、SHR-A1912、SHR-A1921等抗肿瘤创新药在血液肿瘤、泌尿系统肿瘤、头颈肿瘤、妇科肿瘤、黑色素瘤、胶质母细胞瘤、肉瘤、鼻咽癌等其他多个领域相关研究一共入选了3项口头报告、14项壁报展示和5项线上发表。  02  百济神州将展示血液学和实体瘤产品组合新数据百济神州也将在ASCO会议上公布多项临床进展，主要来源于泽布替尼和替雷利珠单抗等。（表3）● 泽布替尼泽布替尼是百济神州自主研发的第二代BTK抑制剂，于2019年11月以“ 突破性疗法 ”的身份在美国获“优先审评”批准上市，是百济神州首款“重磅产品”。2023年泽布替尼全球总收入为12.9亿美元，同比增长129%，成为国内首个“十亿美元分子”；2024Q1全球总收入4.89亿美元，同比增长131.11%。今年ASCO会议上，百济神州将公布泽布替尼新数据，主要亮点有比较泽布替尼与阿卡替尼在复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中疗效的网络荟萃分析以及泽布替尼对比伊布替尼的ALPINE 3期研究事后分析等。● 替雷利珠单抗替雷利珠单抗是百济神州研发的一款人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体，于2019年12月26日获 NMPA批准上市，并于2021年6月获NMPA批准用于晚期非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。今年ASCO会议上替雷利珠单抗相关报告的亮点主要有评估替雷利珠单抗联合化疗治疗晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）的RATIONALE-306 3期研究的新数据以及评估HPK1抑制剂BGB-15025单药治疗和与替雷利珠单抗联合用药首次人体研究的初步数据等[2,3]。 表3. 百济神州2024 ASCO会议摘要信息  03  荣昌生物入选16项最新临床研究，涉及维迪西妥单抗和RC882024年ASCO会议上，荣昌生物将披露16项最新临床研究数据，具体包括1项临床科学研讨、5项壁报展示、10项线上摘要，涉及维迪西妥单抗和RC88等，覆盖胃癌、膀胱癌、妇瘤等多个癌种，不仅有单药还有多种联合疗法（表4）。● 维迪西妥单抗(RC48)维迪西妥单抗是荣昌生物自主研发的靶向HER2的ADC，于2021年6月9日获NMPA附条件批准上市，用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗，是首个获批上市的国产ADC。● RC88RC88是荣昌生物自主研发的靶向MSLN的ADC药物，2018年11月获批在中国开展I期临床试验，2023年3月，RC88联合信迪利单抗治疗晚期恶性实体瘤患者的I/II期临床研究申请获CDE批准，已实现首例患者入组。去年12月，荣昌生物宣布RC88用于妇瘤的一项Ⅱ期临床试验申请，已获得美国FDA许可，即将在美国、中国、欧盟等多个国家和地区开展国际多中心临床研究。 表4. 荣昌生物2024 ASCO会议摘要信息  04  君实生物携30多项创新产品研究亮相，涉及特瑞普利单抗和tifcemalimab等今年ASCO会议上，君实生物将携30多项创新产品研究亮相，涉及的产品有抗PD-1单抗特瑞普利单抗、抗BTLA单抗tifcemalimab等，涵盖头颈癌、肺癌、胃/食管癌、肝癌、结直肠癌、膀胱癌、黑色素瘤等多个领域（表5）。特瑞普利单抗是由君实生物研发的首个国产PD-1单抗获得国家药品监督管理局有条件批准。2023年10月，特瑞普利单抗的生物制品许可申请，获得FDA批准，用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗，联合用于一线治疗。这是FDA有史以来批准的第一个鼻咽癌适应症，也是FDA批准的第一个中国本土自主研发、生产的创新生物药。2023年，特瑞普利单抗销量上升23.5%达到129.96万支，销售收入约9亿元，同比增长约25%。今年ASCO会议上，君实生物将报道多项特瑞普利单抗单药或者联合用药一线治疗鼻咽癌的临床进展。 表5. 君实生物2024 ASCO会议部分摘要信息  05  信达生物入选约20项最新临床研究数据，涉及信迪利单抗和奥雷巴替尼等信达生物制药集团宣布，将在2024年ASCO年会上公布约20项最新临床研究数据，包括公司旗下一系列单抗、双抗及抗体偶联药物（ADC）在研管线，及信迪利单抗、奥雷巴替尼、他雷替尼等创新肿瘤药物（表6）。● IBI363IBI363是信达生物自主研发的潜在同类首创候选药物，其活性成分是PD-1/IL-2双特异性抗体融合蛋白。IBI363 的 IL-2 臂经过精心设计，可最大限度地提高疗效并降低毒性，而 PD-1 结合臂可实现 PD-1 阻断和选择性 IL-2 递送。因此，IBI363同时具有阻断PD-1/PD-L1通路和激活IL-2通路的功能，可以更精确、高效地靶向和激活肿瘤特异性T细胞。IBI363不仅在多种荷瘤药理模型中显示出良好的抗肿瘤活性，而且在PD-1耐药和转移模型中也表现出显著的抗肿瘤功效;同时，IBI363在临床前模型中表现出良好的安全性。目前，IBI363在中国和澳大利亚开展1期研究，以评估其在晚期实体瘤或淋巴瘤受试者中的安全性、耐受性和初步疗效[4]。● IBI389IBI389是信达生物自主研发的靶向Claudin18.2和CD3的双特异性抗体，目前处于临床1期。信达生物信迪利单抗注射液（商品名：达伯舒）是国内第二个获批的国产PD-1单抗，于2018年12月28日获批上市，首个获批适应症是用于治疗经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。 表6. 信达生物2024 ASCO会议摘要信息  06  正大天晴入选51项最新临床研究，涉及创新药安罗替尼和派安普利单抗等2024 ASCO年会上，正大天晴将公布51项最新临床研究和基础研究数据，包括1类创新药安罗替尼、艾贝格司亭α、派安普利单抗及在研创新项目贝莫苏拜单抗（TQB2450）、TQB3617、TQB3728、TQB2930等创新肿瘤药物（表7）。安罗替尼是正大天晴自主研发的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，于2018年5月获NMPA批准上市。基于盐酸安罗替尼对进展或复发SCLC患者的良好疗效和安全性，2019年8月，NMPA批准其用于进展或复发的SCLC患者的三线治疗，盐酸安罗替尼成为了国内首个获批NSCLC及SCLC的抗血管生成药物。今年ASCO会议上，正大天晴将展示安罗替尼单药或联合治疗不同疾病，如骨与软组织肉瘤、肺癌、头颈部肿瘤、宫颈癌等临床最新进展。 表7. 正大天晴2024 ASCO会议部分摘要信息  07  中国创新药其它进展除此之外，中国还有很多药企将在ASCO会议上带来最新进展，如科伦生物、亚盛医药、传奇生物、加科思、科济药业和乐普生物等（表8）。● 科伦生物科伦生物将报道SKB264/MK-2870联合PD-L1抗体KL-A167一线治疗晚期NSCLC患者的II期OptiTROP-Lung01研究。SKB264是由科伦生物研发的靶向Trop-2的ADC，2023年12月9日，SKB264的上市申请获得NMPA受理，成为首款国产Trop2 ADC新药，近期科伦生物公布SKB264三线治疗三阴性乳腺癌III期研究已达到PFS主要终点。● 亚盛医药 亚盛医药将报道四项最新进展，涉及产品有奥雷巴替尼、Bcl-2抑制剂APG-2575以及FAK/ALK/ROS1抑制剂APG-2449。● 传奇生物传奇生物将报道西达基奥仑赛单药或联合来那度胺在多发性骨髓瘤患者中的进展。● 加科思加科思将报道其KRAS G12C 抑制剂Glecirasib等最新临床进展。● 科济药业科济药业将报道其靶向Claudin18.2嵌合抗原受体T细胞用于治疗胃肠道肿瘤患者的CT041-CG4006临床1期试验最终结果。● 乐普生物乐普生物将带来多项临床进展，产品涉及MRG004A、MRG003和普特利单抗等。 表8. 中国创新药2024 ASCO会议部分摘要信息  写在最后  今年的ASCO会议上中国创新药再创新高，从ADC的全面崛起，到双抗、CAR-T的强势进击，以及多款全球首创或有潜力成为同类最佳的药物，越来越多的实力派中国创新药频频亮相。参考文献1.江苏恒瑞医药股份有限公司 收到关于注射用卡瑞利珠单抗的完整回复信的公告2.百济神州：全球肿瘤创新公司百济神州将在2024年ASCO年会上展示血液学和实体瘤产品组合新数据3.2024 ASCO Annual Meeting – BeiGene Presentations4.Innovent Announces the Preclinical Results of IBI363 (PD-1/IL-2 Bispecific Antibody Fusion Protein) were Published in Nature Cancer  BiG 十周年预告  6月26-29日，苏州，将召开BiG十周年庆典，此次会议将首次分为国内和国际篇章，以原创科学和临床需求为出发点，讨论创新技术平台和创新疗法（PROTACT/分子胶、双抗/ADC、siRNA/ASO、CGT、AI制药）的重大进展和发展前景，十年一药曙光现，大浪淘沙始见金！▼架构&完整议程（点击图片，跳转链接）6月27日 （周四）9:00-12:20B2皇冠宴会厅大会主持：卢宏韬：科望医药联合创始人/CSO、BiG总干事钱雪明：创胜集团创始人/CEO、BiG执委9:00-9:30 Keynote-未来十年，值得关注的全球前沿技术施一公：中国科学院院士，西湖大学校长9:30-10:00 Keynote-Recap of ASCO：亮点解析及对国内biotech临床策略启示吴一龙：广东省人民医院终身主任10:00-10:30 Keynote-How to build a “innovative” pipeline: reflection from three companies刘勇军：信达生物总裁10:30-10:50 Break10:50-11:20 创新10年，从西雅图成立Systimmune到MNC进阶之路朱    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