Epirubicin Hydrochloride

3月6日，亿帆医药宣布：已与拜耳医药签订商业化合作协议，获得其经典靶向药瑞戈非尼片、索拉非尼两款产品在中国大陆的独家市场推广权益。 索拉非尼、瑞戈非尼是肝癌一、二线治疗的经典靶向药物。索拉非尼2008年7月就在我国批准上市，开启国内的肝癌靶向治疗时代，随后适应症拓展至肾癌、甲状腺癌，称霸市场十年之久。瑞戈非尼则在2017年获批用于治疗既往接受过索拉非尼治疗的肝癌患者，巩固了拜耳在肝癌领域的地位。 但是，索拉非尼、瑞戈非尼都已经进入了集采，原研方拜耳出局。交给本土企业推广销售，是跨国药企顺理成章的选择。集采之后，原研药面临市场份额被挤压的困境，不少跨国药企选择借助本土药企的销售渠道，用更轻便的方式寻求成熟产品的商业化出路。 2月13日，百洋医药宣布与罗氏制药达成合作，获得利妥昔单抗在中国大陆的独家市场推广权。此前，赛诺菲、诺华、辉瑞、勃林格殷格翰都采取过类似动作，来适应国内市场竞争环境的变化。 集采的大趋势下，面对竞争加剧的中国医药市场，跨国药企+本土企业的合作模式会越来越常见。 各有各的算盘 此次合作，亿帆医药和拜耳各有各的算盘。 亿帆医药披露，目前公司拥有一支由300多人的肿瘤市场推广与销售团队，且大部分拥有外资药企的肿瘤销售背景与经验。亿帆医药是做药品流通起家的，目前业务拓展成了原料药、中药、化药、胰岛素、肿瘤药领域。但在药品开发上亿帆医药并不顺利，2023年才拿出一个长效升白药艾贝格司亭α注射液。 如果能拿到成熟的大品种，亿帆医药就能重新获得现金流水；对拜耳而言，出手索拉非尼和瑞戈非尼也有很大好处。 索拉非尼、瑞戈非尼纵横肝癌市场多年。但竞品和仿制药上市很多，这些年索拉非尼和瑞戈非尼的市场空间已经大不如前。 索拉非尼最大的竞争对手就是卫材的仑伐替尼。在头对头试验中，仑伐替尼的客观缓解率达到40.6%，远高于索拉非尼。无进展生存期也比索拉非尼长1倍多。仑伐替尼在全球对索拉非尼形成了很大的挑战。2018年，仑伐替尼进入中国市场后，索拉非尼积极降价超四成才守住了市场。 2021年，索拉非尼被列入了第四批集采。当时有企业预估，索拉非尼纳入集采后，可能导致晚期肝癌一线靶向药物存量市场降低6-15%。 最关键的是，拜耳在集采中弃标了。 第四批集采中，拜耳报价单片90元，降幅有限最终竞标失败，索拉非尼由江西山香药业和复星医药子公司的重庆药友中选。2021年，拜耳原研的索拉非尼全球销售额同比下滑了32%，2022年进一步缩减38.6%，仅有2.67亿欧元。 在去年的第十批集采中，瑞戈非尼也遭遇了砍价大刀，降幅高达90%，全部由国产企业中标，原研企业拜耳出局。 眼下拜耳正值多事之秋。新任CEO正在想方设法走出农作物除草剂诉讼的阴霾。2024年拜耳在全球已裁去近7000人，虽达成了调整后的财务预期，但危机仍然存在。拜耳的处方药业务板块里，利伐沙班、阿柏西普已陆续专利到期，仿制药的压力很快就到。当务之急是去繁从简，全力培育出有增长潜力的新品种。 都想轻装上阵 选择和本土药企合作的不只拜耳。 跨国药企们还是很重视中国医药市场蕴藏的机遇。近几年，一线城市外，阿斯利康、辉瑞等跨国药企也都曾大力推动县域下沉市场，然而不少也遭遇水土不服，只好缩减团队。更重要的是，随着同类竞品的增加，尤其是中国仿制药的崛起和集采政策的实施，原研药企们不得不思考对策来应对变化的市场竞争环境。 亿帆医药披露，除了这次新进的两款肝癌经典药物外，此前亿帆医药已经拥有卡培他滨、盐酸缬更昔洛韦片、美法仑片等多个进口药的销售权，合作对象来自罗氏、GSK等。 2023年12月，赛诺菲宣布和上药控股签署协议，将在心血管疾病、中枢神经系统疾病、肿瘤等领域进行全渠道、全国范围内的商业化合作深入合作。尽管没有披露具体品种，当时上海医药执行董事兼执行总裁李永忠还表示：“这是近年来，医药产业工商之间规模最大、范围最广、程度最深的战略合作之一。” 2024年11月，辉瑞也将依美西坦片、注射用盐酸表柔比星、哌柏西利胶囊和克唑替尼四个产品交给了华润医药。今年1月，勃林格殷格翰将国内利格列汀的院外市场交由上药控股来经营；2月，罗氏也宣布，经典血液瘤药物利妥昔单抗的推广交给了百洋医药，此前，双方已经就卡培他滨、盐酸厄洛替尼、骨化三醇胶丸多个品种的在华推广权达成合作。 从目前来看，这些授权出去的大都是上市起码十年以上的品种，要么已经集采，要么在即将集采之列，市场竞争已非常充分。 哌柏西利、利格列汀都是第十批集采品种，原研药企辉瑞、勃林格殷格翰都未中选。2025年业界瞩目的全国生物药联盟集采，利妥昔单抗也是个被推上风口浪尖的品种。除罗氏原研的“美罗华”外，利妥昔单抗生物类似药目前已经有复宏汉霖、信达生物、正大天晴、中国生物上海生物制品研究所四家获批，新时代药业、盛禾生物、海正药业等也都蠢蠢欲动，准备上岸争夺利妥昔单抗的市场。 外资药企“反内卷”的策略是很明确的：既然拼成本不占优势，不如成熟产品交给本土药企，自己则去开发更有利润空间的新锐药品。借助本土药企的销售网络，跨国药企或许还能突破自己久攻不下的县域市场。何乐而不为呢？ 撰稿丨杨曦霞 编辑丨江芸 贾亭 运营｜王苗嫦 插图｜视觉中国 声明：健识局原创内容，未经许可请勿转载 进口禁令之下，因美纳有门路绕开处罚？ 罗氏制药中国携手京东健康赋能流感防治健康生态 2025两会 | 政协委员建议：把集采省下的钱投入创新药研发

撰文 | 王希晨   责编 | 周叶斌 胎儿在发育早期对环境因素极为敏感，尤其是接触有害物质时，可能在基因层面留下长期“疤痕”，增加未来患癌症、神经退行性疾病或发育障碍的风险。尽管目前研究显示孕中期和孕晚期化疗对新生儿短期健康影响不大，但化疗药物可通过胎盘进入胎儿体内，对胎儿DNA造成潜在损伤。近年来，化疗在非癌组织中留下“突变疤痕”的现象逐渐被关注，但孕期化疗对胎儿基因组的长期影响，尤其是对胎儿造血干细胞突变负担的影响，仍知之甚少。 近日，比利时鲁汶大学 Frédéric Amant 团队在 Cancer discovery 上发表了题为 Prenatal exposure to chemotherapy increases the mutation burden in human neonatal hematopoietic stem cells 的文章，他们通过对接受化疗的孕期癌症患者、未接受化疗的孕期癌症患者以及健康孕期女性的新生儿脐带血造血干细胞和祖细胞（HSPCs）进行全基因组测序（WGS），分析其突变积累情况，探究孕期化疗对胎儿基因组的潜在长期影响。 为了探究孕期化疗对胎儿造血干细胞的影响，研究者纳入了13名接受化疗的孕期癌症患者，包括乳腺癌6例、霍奇金淋巴瘤6例和宫颈癌1例。对照组则包括9名健康孕妇和4名未接受化疗的孕期癌症患者（3名乳腺癌，1名肝细胞癌）。研究者对其新生儿脐带血中的造血干细胞和祖细胞（HSPCs）进行分离扩增，并完成了DNA全基因组测序（WGS）。 研究发现，健康孕妇的新生儿HSPCs中单碱基替换（single-base substitutions, SBS）与健康新生儿的基线突变负荷一致，未接受化疗的孕期癌症患者的新生儿HSPCs中SBS数量也与健康组相似。然而，接受化疗的孕期癌症患者的新生儿HSPCs中SBS数量显著增加（p=0.0038；图1A、B），表明这种突变负荷的增加与孕期化疗暴露有关，而非母亲的肿瘤疾病所致。 图1：A-B. 接受化疗的孕妇所生新生儿的造血干细胞突变负荷显著增加，个体间和个体内变异性增大。C. 铂类药物方案（(EC+)TCpt）组突变负荷最高。D. 突变负荷随化疗次数增加而上升，主要由(EC+)TCpt组驱动。 为了确定特定化疗方案对HSPCs突变负荷的影响，研究比较了三种不同方案：用于治疗霍奇金淋巴瘤的阿霉素+博来霉素+达卡巴嗪+长春花碱（ABVD）方案、用于治疗乳腺癌的表柔比星与环磷酰胺、阿霉素和紫杉醇（EC/A(+T)）的组合，以及用于治疗乳腺癌和宫颈癌的表柔比星、环磷酰胺、紫杉醇和卡铂（(EC+)TCpt）的组合。结果显示，所有化疗方案均导致胎儿HSPCs突变负荷增加，但含铂方案的增加最为显著（图2）。 图2：A-C. 铂类药物方案（(EC+)TCpt）组的造血干细胞表现出铂类特异性的突变谱特征。D-E. (EC+)TCpt组的双碱基替换突变也表现出铂类特异性的突变谱特征。 此外，分析还发现每次化疗平均导致胎儿HSPCs突变负荷增加约4.7个单碱基替换（SBS），但这种效应主要由多次接受特定化疗方案的样本驱动。值得注意的是，即使患者同时接受放疗，其胎儿HSPCs的突变负荷并未显著高于仅接受化疗的患者，表明化疗是导致突变负荷增加的主要因素，而放疗影响有限。 为了验证化疗药物对胎儿造血干细胞（HSPCs）的诱变效应，研究者在体外将健康脐带血来源的HSPCs暴露于代表性化疗药物（如顺铂、马福司胺和多柔比星）。结果显示，顺铂和马福司胺显著增加了HSPCs的单碱基替换（SBS）负荷，而多柔比星则无此效应。体外实验中，顺铂和马福司胺的突变特征与COSMIC数据库中的SBS35和SBS5相似，分别与铂类暴露和衰老相关突变过程相关。体外实验结果与临床样本的突变特征一致，进一步证实了化疗药物对胎儿HSPCs的直接诱变作用，尤其是与铂类和环磷酰胺相关的突变过程（图3）。 图3：A-C. 体外实验显示，顺铂和马福司胺可增加造血干细胞的突变负荷，而多柔比星无此效应。D. 体外实验得到的突变签名可较好地解释临床样本的突变谱，进一步证实化疗对造血干细胞基因组的直接和间接影响。 总之，该研究通过临床样本分析和体外实验验证的方式，首次系统地研究了孕期化疗对胎儿造血干细胞基因组的影响。该研究表明，孕期化疗可能会增加胎儿造血干细胞的突变负荷,尤其是接受铂类药物治疗的孕妇。这种突变可能会对子代的长期健康产生不利影响。该研究提示，孕期化疗引起的基因组损伤可能对子代健康产生长期影响，强调了进一步研究围产期环境因素对基因组损伤影响的必要性，为我们认识孕期环境暴露对胎儿健康的潜在影响提供了新的视角。 撰文 责编 制作 排版 | 车洁   校对 | uu 延伸阅读 警惕：备孕与孕期的抗癌药职业暴露可能增加子女患白血病风险 孕期补充高剂量叶酸，与后代患癌风险有关吗？ *本文由深圳市拾玉儿童公益基金会“儿童肿瘤前沿”团队编译或约稿，文中图表均源引自文献原文。本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。如需转载，请留言或联系shiyu@curekids.cn。本文旨在分享儿童肿瘤科研前沿成果，不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 ▼滑动查看更多▼ 原文摘要（Abstract） Chemotherapy is included in the standard of care for cancer treatment during pregnancy. However, whether prenatal exposure to maternal chemotherapy treatment has a mutagenic impact on the fetal genome, remains unexplored. Therefore, we investigated mutation accumulation in hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) from neonates born to pregnant cancer patients treated with chemotherapy, as well as healthy pregnant women and untreated pregnant cancer patients. The mutational burden in HSPCs from neonates born to untreated pregnant cancer patients and to healthy controls was similar, but increased after prenatal exposure to varying types of chemotherapy regimens. Mutational signature analyses attributed the excess mutations to clock-like processes, which are active during normal cellular aging, or to direct mutagenesis by platinum-based drugs in neonates prenatally exposed to platinum-containing regimens. Our findings in the neonatal hematopoietic compartment are consistent with mutational signatures previously identified in cells of cancer survivors directly exposed to these chemotherapeutic drugs. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-24-1368 👇点击此处，直达原文