更新于：2024-07-01

Ceritinib

塞瑞替尼

更新于：2024-07-01

概要

概要

基本信息

药物类型

小分子化药

别名

Ceritinib (JAN/USAN/INN)、Jikadia、N-{2-[(5-chloro-2-{[2-isopropoxy-5-methyl-4-(piperidin-4-yl)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)amino]phenyl}propane-2-sulfonamide

+ [9]

靶点

ALK x IGF-1R x INSR x ROS1

作用机制

ALK抑制剂(间变性淋巴瘤激酶抑制剂)、IGF-1R拮抗剂(胰岛素样生长因子-I受体拮抗剂)、INSR抑制剂(胰岛素受体抑制剂)

治疗领域

肿瘤呼吸系统疾病皮肤和肌肉骨骼疾病

在研适应症

非小细胞肺癌ALK阳性非小细胞肺癌不可切除的黑色素瘤

非在研适应症

肺腺癌晚期非小细胞肺癌晚期恶性实体瘤+ [14]

原研机构

Novartis Pharma AG

在研机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.Novartis Europharm Ltd.Novartis Pharma AG

非在研机构

Novartis AG

北京诺华制药有限公司

Yonsei University

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

美国 (2014-04-29),

ALK阳性非小细胞肺癌

最高研发阶段(中国)临床3期

特殊审评突破性疗法 (美国)、加速批准 (美国)、孤儿药 (美国)、优先审评 (中国)、孤儿药 (日本)

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结构

分子式C28H36ClN5O3S

InChIKeyVERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N

CAS号1032900-25-6

关联

项与塞瑞替尼相关的临床试验

NCT05834348 / RecruitingN/A

Drug Treatment Patterns and Effects for Metastatic Non-small Cell Lung Cancer Patients In NORway (DELINOR)

The main purpose of the study is to learn about the effectiveness and treatment sequence of lung cancer medicines. This study is performed outside of clinical trials in Norway in patients with metastatic non-small cell lung cancer. Non-small cell lung cancer is a group of lung cancers named for the kinds of cells found in the cancer and how the cells look under a microscope. Metastasis is when the cancer cells spread to other parts of the body.
This study includes patient's data from the database who:
Are 18 years of age or older.
Are confirmed to have metastatic non-small cell lung cancer between 01 January 2009 and 31 December 2022.
The study is based on data collection from 3 national health registries:
The Cancer Registry of Norway (CRN),
The Norwegian Patient Registry (NPR),
The Norwegian Drug Registry (NDR).
Data from these registries will be linked at an individual patient level to create a single, unified dataset. The information collected includes:
Diagnosis, cancer stage at diagnosis, date of diagnosis, birth year, type of medicinal treatment, date of treatment start and end, treating hospital, age, gender, etc.

开始日期2023-06-26

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT05489887 / Recruiting临床2期IIT

A Phase II Study of Naxitamab Added to Induction Therapy for Subjects With Newly Diagnosed High-Risk Neuroblastoma

This is a prospective, multicenter clinical trial in subjects with newly diagnosed high-risk neuroblastoma to evaluate the efficacy and safety of administering naxitamab with standard induction therapy. The initial chemotherapy will include 5 cycles of multi-agent chemotherapy. Naxitamab will be added to all 5 Induction cycles. Subjects with an ALK mutation or amplification will have ceritinib added to their treatment regimen as soon as results are available. We hypothesize that the addition of anti-GD2 therapy to induction chemotherapy will result in improved end of induction responses and improved survival.

开始日期2022-09-14

申办/合作机构

Hershey Medical Center

[+1]

NCT05467189 / RecruitingN/AIIT

Population Pharmacokinetics, Effectiveness and Safety of Antineoplastic Drugs in Elderly Patients

The purpose is to study the population pharmacokinetics, effectiveness and safety of antineoplastic drugs (Busulfan, Paclitaxel, Afatinib, Ceritinib, Crizotinib, Imatinib, Lapatinib, etc) in elderly patients and recommend optimized dosage regimens.

开始日期2021-01-01

申办/合作机构

山东大学

[+2]

100 项与塞瑞替尼相关的临床结果

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100 项与塞瑞替尼相关的转化医学

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100 项与塞瑞替尼相关的专利（医药）

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702

项与塞瑞替尼相关的文献（医药）

2023-12-27·Cancer research communications

SHP2 Inhibition with TNO155 Increases Efficacy and Overcomes Resistance of ALK Inhibitors in Neuroblastoma

Article

作者: Hayes, Madeline N ; Valencia-Sama, Ivette ; Irwin, Meredith S ; Christopher, Gabriella ; Kee, Lynn ; Layeghifard, Mehdi ; Shlien, Adam ; Ohh, Michael

Abstract:

Survival rates among patients with high-risk neuroblastoma remain low and novel therapies for recurrent neuroblastomas are required. ALK is commonly mutated in primary and relapsed neuroblastoma tumors and ALK tyrosine kinase inhibitors (TKI) are promising treatments for ALK-driven neuroblastoma; however, innate or adaptive resistance to single-agent ALK-TKIs remain a clinical challenge. Recently, SHP2 inhibitors have been shown to overcome ALK-TKI resistance in lung tumors harboring ALK rearrangements. Here, we have assessed the efficacy of the SHP2 inhibitor TNO155 alone and in combination with the ALK-TKIs crizotinib, ceritinib, or lorlatinib for the treatment of ALK-driven neuroblastoma using in vitro and in vivo models. In comparison to wild-type, ALK-mutant neuroblastoma cell lines were more sensitive to SHP2 inhibition with TNO155. Moreover, treatment with TNO155 and ALK-TKIs synergistically reduced cell growth and promoted inactivation of ALK and MAPK signaling in ALK-mutant neuroblastoma cells. ALK-mutant cells engrafted into larval zebrafish and treated with single agents or dual SHP2/ALK inhibitors showed reduced growth and invasion. In murine ALK-mutant xenografts, tumor growth was likewise reduced or delayed, and survival was prolonged upon combinatorial treatment of TNO155 and lorlatinib. Finally, we show that lorlatinib-resistant ALK-F1174L neuroblastoma cells harbor additional RAS-MAPK pathway alterations and can be resensitized to lorlatinib when combined with TNO155 in vitro and in vivo. Our results report the first evaluation of TNO155 in neuroblastoma and suggest that combinatorial inhibition of ALK and SHP2 could be a novel approach to treating ALK-driven neuroblastoma, potentially including the increasingly common tumors that have developed resistance to ALK-TKIs.

Significance::

These findings highlight the translatability between zebrafish and murine models, provide evidence of aberrant RAS-MAPK signaling as an adaptive mechanism of resistance to lorlatinib, and demonstrate the clinical potential for SHP2/ALK inhibitor combinations for the treatment of ALK-mutant neuroblastoma, including those with acquired tolerance or potentially resistance to ALK-TKIs.

2023-12-02·Expert opinion on drug safety

Interstitial lung disease risk of anaplastic lymphoma kinase tyrosine kinase inhibitor treatment of non-small cell lung cancer: a real-world pharmacovigilance study

Article

作者: Xie, Rui ; Zhang, Jianjun ; Liu, Shu ; Li, Jiang ; Zhao, Min

BACKGROUND:

Interstitial lung disease (ILD) is a rare but life-threatening and fatal treatment-related pneumonitis. This study investigated the association between anaplastic lymphoma kinase tyrosine kinase inhibitors (ALK-TKIs) and ILD.

RESEARCH DESIGN AND METHODS:

Cases of ILD that developed after treatment with an ALK-TKI in the Food and Drug Administration' s Adverse Event Reporting System (FAERS) data were assessed. We also described the clinical features of these cases and evaluated onset time, hospitalization, life-threatening condition, and fatality rate of ILD developed after treatment with an ALK-TKI.

RESULTS:

All five ALK-TKI regimens were significantly associated with ILD. The median onset time to ILD was significantly different for brigatinib, crizotinib, alectinib, lorlatinib, and ceritinib: 4.5, 25, 35.5, 54.5, and 84 days, respectively. ALK-TKI-associated ILD resulted in hospitalization in 55.77% of patients and death or life-threatening outcomes in 43.03%. The highest and lowest proportions of ILD-related fatalities were observed after crizotinib and alectinib treatment, respectively.

CONCLUSIONS:

ALK-TKIs were associated with ILD; therefore, the risk of developing ILD after treatment with an ALK-TKI should be carefully considered in clinical settings.

2023-12-01·Archiv der Pharmazie

Identification of highly potent 2,4‐diarylaminopyrimidine analogs of a typical piperidinyl‐4‐ol moiety as promising antitumor ALK inhibitors

Article

作者: Wang, Fuyi ; Su, Guangyue ; Zhai, Xin ; Liu, Shuyu ; Yang, Juanjuan ; Shan, Mengya ; Cao, Zhi

Abstract:

In light of the cocrystal structure of ceritinib with anaplastic lymphoma kinase (ALK)WT protein, a series of novel 2,4‐diarylaminopyrimidine analogs (L1–L25) bearing a typical piperidinyl‐4‐ol moiety were designed and synthesized with improved biological and physicochemical properties. Satisfyingly, most compounds demonstrated moderate to excellent antitumor effects with IC50 values below 5 μM on ALK‐positive Karpas299 and H2228 cells. In particular, L6 bearing the 1‐(6‐methoxy‐pyridin‐2‐yl)‐4‐(morpholinomethyl)piperidinyl‐4‐ol moiety was detected as the optimal compound against ALK‐dependent cell lines of Karpas299 (0.017 μM) and H2228 cells (0.052 μM), in company with encouraging ALK enzyme inhibition (ALKWT, IC50 = 1.8 nM). In addition, L6 was also capable of inhibiting ALK‐resistant mutations, including ALKL1196M (3.9 nM) and ALKG1202R (5.2 nM). Remarkably, L6 typically repressed colony formation and migration of H2228 cells in a dose‐dependent manner. Meanwhile, acridine orange‐ethidium bromide staining analysis indicated that the proapoptotic effect of L6 was better than that of ceritinib at the same concentration (50 nM). Ultimately, the binding patterns of L6 to ALKWT and ALKG1202R were ideally established, which further confirmed the structural basis in accordance with the structure–activity relationship analysis.

项与塞瑞替尼相关的新闻（医药）

2024-06-25

·研发客

MET抑制剂研发之路：从INC280的序幕到卡马替尼的舞台 | 第一现场

// 卡马替尼已被各类肺癌的国际指南优先推荐用于METex14外显子跳突NSCLC全线治疗。 6月11日，首个获得FDA批准的MET抑制剂卡马替尼（capmatinib）在中国正式获批，一线治疗METex14跳跃突变非小细胞肺癌（NSCLC）。卡马替尼的获批，为诺华在中国的肺癌版图又增添一款重磅产品。据悉，卡马替尼将参与今年医保谈判，致力于为更多患者带来获益。卡马替尼作为首个研发的MET抑制剂，从发现伊始，到最终的临床可及，又经历了怎样的药物研发与临床试验之旅呢？蜕变：从INC280到卡马替尼在卡马替尼的早期研发阶段，其研发代码还被研究人员称作INC280，当年承载着希望的开启。直到现在，还有很多经历过它的医生和研发人员，还对INC280这个代号有着深深的回忆与情感。 INC280是基于对MET基因在肿瘤发生发展中作用的深入理解，通过药物设计和筛选技术发现的小分子化合物。该药物分子高度选择并强效抑制MET激酶，这是一种涉及多种细胞过程的酶，其活性异常可能导致细胞无法控制的生长和肿瘤的发展。经研究证实，INC280通过抑制MET激酶的活性，阻断其信号传导，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。同时，该药还可以降低肿瘤对其他靶向药物的耐药性，提高治疗效果。早在2011年，诺华开展了INC280单药治疗实体瘤的I期临床研究。2014年ASCO大会报道该研究结果，INC280在非小细胞肺癌、肝细胞癌、结直肠癌等多个瘤种中均有抗肿瘤活性。 INC280的I期临床研究会议壁报(2014 ASCO大会) 而在当时，MET药物开发在全球正处于低谷期。2014~2015年间，抗体onartuzumab、小分子tivantinib相继宣布在非小细胞肺癌的3期临床失败。失利受诸多因素影响，其中关键因素之一在于未找到MET精准适用人群。转机也在2014年出现。2014年《自然》杂志报道的美国癌症基因研究组（TCGA）数据显示，高达4.3%的非小细胞肺癌会出现MET 14外显子跳跃突变。这是在对肺癌等癌症的分子机制深入研究时发现的一种基因变异。这一突变使MET蛋白泛素化障碍及降解率减低，引起下游信号的持续激活，促进肿瘤细胞的生长和扩散。结合学术界的重大发现，以及I期研究为临床概念验证（Proof of Concept, PoC ）基础，诺华在当时做出重要研发决定，将持续推进INC280在肺癌人群的探索，并将研发方向聚焦于METex14这一精准人群中。紧接着，诺华于2015年启动了INC280的GeoMETry mono-1研究。这是一项全球多中心临床研究，旨在探索MET抑制剂在METex14跳突及MET扩增的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效。在这项研究中，队列5b和队列7特别纳入了METex14跳突的NSCLC初治患者，以评估MET抑制剂在未经治疗患者中的潜在疗效；而队列4和队列6则聚焦于经治患者，旨在研究MET抑制剂在已接受过治疗的患者群体中的治疗效果。 2020年公布的临床结果显示，在队列5b的28例初治患者中，两项主要终点客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）分别达到68%和12.6个月。针对METex14跳突人群，在当时化疗疗效有限、缓解率很低（ORR约30%）的治疗背景下，卡马替尼的优异疗效给肺癌医生和患者带来极大鼓舞。此项研究结果报道后，卡马替尼迅速于2020年5月获得FDA加速批准，成为首个在美国上市、用于全线治疗METex14跳突晚期NSCLC的特异性MET抑制剂。而后在2022年8月，基于队列6、7验证性队列的一致数据，转为常规批准，成为FDA首个正式批准的MET抑制剂。最新GeoMETry mono-1结果显示，在METex14跳突NSCLC初治患者的ORR和DCR分别达到68.3%和98.3%，中位无进展生存（PFS） 12.5个月，中位总生存（OS） 25.5个月，是目前唯一一款中位OS超过两年的MET抑制剂。自I期研究启动以来，经过长达约十年的不懈努力，卡马替尼成功完成了从PoC到商业化的蜕变，并最终获得了FDA的正式批准。 2020年后，卡马替尼相继在日本、欧盟、瑞士、巴西、新加坡等国家和地区上市。目前，卡马替尼已被各类肺癌的国际指南优先推荐用于METex14外显子跳突NSCLC全线治疗。缘起：一场中国创新与MNC研发的携手 2006年前后，正值全球小分子药物研发热潮，诺华公司每年都会组织全球最权威的专家坐在一起，召开专家顾问会，共同讨论在研化合物的研发方向。连续5年，时任广东省肺癌研究所所长、广东省人民医院首席专家吴一龙教授每年都被邀请去参加这个会。当时，INC280也作为在会上被讨论的新药分子之一。“我记得非常清楚，2010年我们在花园酒店开了一个专家顾问会，大家来研讨这个药该怎么研发。”吴一龙教授在《行走星空下——广东省肺癌研究所二十周年纪实》书中，有这样一段回忆。恰逢2008年，吴一龙教授与美国哈佛大学的合作研究有一项重要发表，证实MET扩增是EGFR-TKI的重要耐药机制。而肺癌EGFR突变在中国和远东地区也是非常常见的。吴一龙教授当即提出建议，INC280应该放在EGFR靶向耐药之后使用，并应该用双靶点抑制的方法来做，即原来的EGFR抑制剂还继续用，一旦发现MET异常就加用INC280。众多专家的意见碰撞后，最终选定了吴一龙教授的建议。然而，当时国内关于MRCT的法规主要基于2002年《药品注册管理办法》，明确要求临床研究用药物必须是在境外注册或已进入临床II/III期的药物。这一规定使得外企在中国进行I期临床试验面临诸多挑战。 2011年，诺华前资深研发人员彭彬博士被委以重任，前往上海建立诺华在中国的肿瘤转化研究中心。他带着公司总部对他的期许，希望在国内及亚太地区开展卡马替尼I期临床试验等全球早期临床项目。 INC280研发项目在上海正式启动面对法规的限制和外界的质疑，彭彬积极向CDE建议，先在韩国、新加坡等国家完成I期临床试验，然后在中国进行II期试验。然而，令人意外的是，CDE的审评专家们给了积极的反馈，希望诺华能在中国同时进行I期爬坡临床试验，来探索中国患者的临床数据。这一临床研究法规的升级与转折，使得诺华开创先河，成为首个在中国开展I期药物临床研究的跨国药企。获益于该项政策，2013年，诺华正式获得CDE批准，启动了全球首个双药联合、针对EGFR-TKI耐药后继发MET扩增NSCLC的临床试验，即卡马替尼与吉非替尼的联用。这项全球多中心Ib/II期研究，共有欧洲、大洋洲、亚洲地区的31个中心参与，其中中国就有4个中心。由吴一龙教授担任研究的全球主要研究者（PI）。 2018年8月，研究结果正式在线首发于JCO杂志。一经发表后即引发行业的广泛关注。研究结果显示：继发MET扩增在EGFR-TKI耐药患者的发生率约为20%。卡马替尼联合吉非替尼在全部患者中的ORR达到27%，其中MET基因拷贝数≥6的患者II期研究的ORR为47%。对EGFR耐药的MET扩增人群，卡马替尼联合吉非替尼的方法可行，安全性可控。 2021年ASCO会议进一步更新了中位OS结果，达到13.9个月，超过了一年。 “这项研究，宣告找到EGFR突变型肺癌靶向治疗后C-MET扩增耐药的克服之道。”在《行走星空下——广东省肺癌研究所二十周年纪实》书中，吴一龙教授有这样一段评价。遵循该研究结果，后续的多个MET药物也陆续开展了MET与EGFR联用研究。同时，诺华也进一步拓展与三代EGFR联合的临床布局。一项卡马替尼联合三代EGFR抑制剂nazartinib治疗EGFR突变NSCLC的Ib/II期研究结果显示，在重度经治、既往接受过1/2代EGFR-TKI进展、MET阳性（GCN≥4和/或IHC3+）患者中，观察到ORR为43.5%，DCR达到65.2%。依据clinicaltrials.gov数据，卡马替尼的联用策略已拓展到EGFR、PD-1等各类抗体和小分子，覆盖多个常见实体肿瘤。具体有，与EGFR/c-MET双抗amivantamab联用治疗NSCLC，与纳武利尤单抗联合二线治疗NSCLC，与spartalizumab联用治疗NSCLC、肝细胞癌，联合EGFR抗体西妥昔单抗治疗结直肠癌等。其中与纳武利尤单抗联合二线治疗EGFR野生型晚期NSCLC的II期临床结果，已于近期发表在Lung Cancer杂志中。结果显示，高MET组和低MET组均观察到肿瘤缓解。可以看到，诺华对卡马替尼的规划不仅限于肺癌，在结直肠癌、肝细胞癌、乳腺癌等MET依赖性实体肿瘤中都有早期探索，且已获得初步的临床积极结果。传承：唯一mOS超两年MET TKI在中国绽放卡马替尼临床前数据显示，相比其他同类产品，卡马替尼具有同类最低的IC50，仅0.13nM，抑制效力更高。其对MET ex14跳跃突变非小细胞肺癌全球人群的优异疗效，也在GeoMETry mono-1研究中得到证实。在卡马替尼的研发策略中，中国市场一直是诺华全球规划的重要着力点。2021年，诺华启动专门针对中国MET ex14跳跃突变非小细胞肺癌患者的GeoMETry-C研究，再次把研究PI接力棒交给卡马替尼研发见证人吴一龙教授，研究入组受到了国内多家研究中心的踊跃支持。这项多中心、单臂、II期临床研究的队列1结果在2022 ESMO ASIA会议中公布，并支持卡马替尼最终在2024年6月获得国家药监局批准上市。 GeoMETry-C队列1结果显示，在可评估集中，BIRC（盲态独立审查委员会）评估缓解率（ORR）为61.5%，INV（研究者）评估缓解率（ORR）达69.2%，疾病控制率（DCR）为100%，疗效与全球人群的数据一致。此外，中国人群中所有级别不良事件（AE）及3-4级AE发生率均低于全球人群，安全性更优。不仅如此，卡马替尼作为高选择MET抑制剂，可有效穿过血脑屏障，在脑转移患者中也显示出初步疗效。GeoMETry-C结果披露，在脑转移患者中观察到颅内病灶的完全缓解率（iCR）达50%，颅内疾病控制率（iDCR）高达100%。Geometry mono-1结果也显示，基于BIRC评估的iORR和iDCR分别为54%和92.3%。最近一项名为RECAP的全球真实世界研究结果，初治患者ORR达到68%，针对颅内患者的icORR和icDCR分别达到为46%和91%。至此，卡马替尼在全球的临床应用已有4年时间。多项真实世界研究数据，不仅验证了卡马替尼在真实世界中与临床研究中疗效的一致性与稳定性，其安全性数据也显示出保持患者生活质量的优势。与其研发总部沟通后，对方对卡马替尼给出 “Clean Drug”的称号，主要由于其独特的药物分子设计与制剂工艺，促成了疗效和安全性的双重优势，令患者生存获益的同时最大可能保证其生活质量。信念：持续提升对肺癌及实体瘤患者的助益至此，卡马替尼的临床探索覆盖了非小细胞肺癌的METex14跳跃突变、原发MET扩增、继发MET扩增等细分人群，且建立了精准生物标志物筛选方法。同时，在其他适应症如肝细胞癌、结直肠癌也曾有过早期的临床探索。此外，卡马替尼还开启了首个肺癌少见突变围手术期靶向治疗的研究探索。一项卡马替尼用于MET ex14+晚期NSCLC辅助/新辅助治疗的IIT，由中山大学肿瘤防治中心I期病房主任、中山大学肺癌研究所副主任作为主要研究者。首个肺癌少见突变靶向新辅助/辅助研究设计在肺癌领域，诺华在中国已商业化的产品不止卡马替尼。2022年3月，达拉非尼/曲美替尼组合获得国家药监局批准，治疗BRAF V600突变阳性转移性NSCLC；二代ALK-TKI抑制剂塞瑞替尼也相继在国内获批ALK阳性NSCLC一线、二线的治疗。两款产品也顺利进入国家医保药品目录。此外诺华在研管线布局了多个热门靶点，包括针对耐药基因NRF2/KEAP1的靶向药物MGY825，靶向Helios/lKZF2的分子胶降解剂KFA115，以及针对SSTR的核药Lutathera。新药研发路漫漫其修远，用新型治疗方式实现对患者最大的助益，诺华这份求索的心将永不止步，持续向前。（备注：本文仅供医疗卫生专业人士个人学术参考，目的在于提供疾病领域的相关知识、提高疾病认知水平，非广告用途本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。）审批码TAB0027100-64274，有效期至2025-06-25，资料过期，视同作废。编辑 | 毛冬蕾 mao.donglei@PharmaDJ.com 总第2145期访问研发客网站可浏览更多文章 www.PharmaDJ.com

ASCO会议临床结果临床3期临床1期

2024-06-21

·精准药物

【JMC】具有增强药代动力学特性的新型两性PROTAC用于降解ALK蛋白

近日来自四川大学华西医院肿瘤中心的团队在 JMC 期刊上发表了题为Novel Amphiphilic PROTAC with Enhanced Pharmacokinetic Properties for ALK Protein Degradation的文章。文章主要介绍了新型两性PROTAC在降解 ALK 蛋白中具有增强的药代动力学特性。图 1 尽管在抗肿瘤领域中PROTAC已成为药物开发领域最有前途的技术之一，但阻碍PROTAC技术进步的主要挑战包括水溶性差、生物利用度低和肿瘤细胞选择性不足。为了克服这些障碍，该研究介绍了一种新的亲两性PROTAC，B1-PEG，通过优化的PROTAC分子B1的PEGylation合成，以增强其特性。B1-PEG在水中自我组织成胶束，并在肿瘤细胞释放其活性形式，以应对肿瘤特异性高GSH环境。药代动力学分析显示，B1-PEG的优越生物利用度为84.8%，优于未经修饰的PROTAC分子B1。在H3122异种移植小鼠模型中测试时，B1-PEG显著抑制瘤体的生长，强调了其作为靶向癌症治疗的强大候选者的潜力。该发现为克服PROTAC药物设计中的生物利用度限制提供了一个有希望的方向。图 2 EML4-ALK融合基因被认为是非小细胞肺癌（NSCLC）最重要的驱动因素之一。目前已经开发了几种基于第二代ALK抑制剂的EML4-ALK降解剂，并证明了其蛋白质降解的潜力。然而，这些分子有溶解度或生物利用度问题，如B3和AP-1。为了确保EML4-ALK蛋白的降解能力并保持该分子的疏水性，作者开发了带有烷基链接剂的ALK降解剂，然后通过二硫键连接PEG分支，以产生目标两亲性PROTAC。由于两亲性PROTAC分子由亲水性末端和疏水性末端组成，因此假设两亲性PROTAC可以在水溶液中自组装成胶束颗粒，从而提高PROTAC分子的水溶性。此外，低水平的外周循环GSH保持两亲性PROTAC分子的稳定性，延长其在体内的循环时间，从而增强其PK特性（图2A）。随后，由于肿瘤细胞中的GSH水平高，亲两性PROTAC分子中的二硫键迅速减少和断开，从而释放活性PROTAC分子并发挥其抗肿瘤增殖作用。相比之下，正常细胞中较低的GSH水平使二硫键不太可能减少，从而避免了大多数有毒副作用。图 3 通过评估多个PROTACs在几个细胞系中的抗肿瘤增殖活性和靶蛋白降解功效。B1-PEG被选为进一步研究ALK蛋白降解机制的候选分子。如图3F所示，使用0.25 uM B1-PEG治疗4小时后，ALK蛋白水平下降，并在24小时达到最大值。相应地，p-ALK水平持续抑制，仅在48小时后略有恢复。此外，通过用蛋白酶体抑制剂MG132或E3配体Pomalidomide预处理细胞，证明EML4-ALK蛋白被B1-PEG分子降解取决于UPS系统（图3I）。与此同时，p-ALK蛋白的水平也相应增加。然而，对于Ceritinib预处理组，尽管ALK蛋白的降解被部分抑制，但它仍然不影响其对ALK磷酸化的抑制。图 4 在表征两亲性PROTAC分子B1-PEG的胶束形成能力和细胞吸收能力之前，首先研究了B1-PEG在PBS和GSH环境中的稳定性。在PBS缓冲液中孵化2小时后，B1-PEG的含量基本保持不变（图4A）。然而，在含有2.5 mM GSH浓度的PBS缓冲液中，B1-PEG分子在还原其二硫键后迅速降解，同时产生产物B1-SH和B1-SS-GSH（图4B）。随后，对两性分子B1-PEG在水溶液中形成胶束的自组装能力进行了初步表征。在透射电子显微镜下观察到由B1-PEG自组装的规则形状的球形胶束的形成（图4C）。这些证据证明B1-PEG作为两亲性PROTAC分子，具有在水溶液中自组装成胶束的能力。有趣的是，在实验过程中观察到B1-PEG分子的水溶液在被紫外线激发时表现出绿色荧光。因此，利用这一功能来研究B1-PEG的细胞吸收能力。用B1-PEG预处理H3122细胞，浓度为1uM，并使用共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）测量其发射光谱。结果表明，在405纳米的激发波长下，B1-PEG分子的最大发射波长为513纳米。随后，使用CLSM研究H3122细胞在不同浓度下对B1-PEG的细胞吸收，并对吸收机制进行了初步调查。如图4D所示，在给定浓度下，H3122细胞对B1-PEG的吸收没有表现出明显的浓度依赖性。当用内吞作用抑制剂阿米洛利、氯丙嗪和基因位酮治疗细胞时，在用阿米洛里治疗的组中观察到荧光显著减少。这表明B1-PEG形成的胶束通过大肾小球细胞增多介导的内吞通路被细胞积极吸收。与被动运输相比，这无疑允许药物更有效地进入细胞，从而发挥其治疗效果。作者推测，这种荧光效应是由波马利度胺引起的，这一发现可能对研究具有类似结构的PROTAC分子的细胞和组织分布具有积极影响。然而，具体的机制仍然需要进一步验证。图 5 为了研究B1-PEG的体外抗肿瘤机制，利用流式细胞仪进行细胞凋亡分析。21.3%的H3122细胞在接受1uM B1-PEG治疗48小时后发生凋亡，而Ceritinib治疗组仅观察到16.6%（图5A）。对于细胞周期分析，发现B1-PEG在较低浓度下阻止G0/G1相的细胞周期的能力很弱，但这种能力随着浓度的增加而显著增强（图5B）。特别是当浓度达到1μM时，化合物B1-PEG在G0/G1阶段抑制了高达84%的细胞，这与阳性对照Certinib（1μM时为82.5%）的情况相似。这些结果的原因可能是，与ALK抑制剂塞里替尼的“占用驱动”机制不同，B1-PEG作为ALK降解剂，可以显著降低细胞内ALK水平，并完全抑制其酶和非酶功能，从而导致强大的抗肿瘤增殖作用。克隆形成分析评估经过B1-PEG处理的H3122细胞的致癌能力，B1-PEG以浓度依赖性的方式显著减少了克隆的数量，并且在0.5uM下完全抑制了克隆的形成。这些结果表明，B1-PEG可以有效诱导G0/G1阶段H3122细胞的细胞周期停止，从而诱导早期凋亡，并最终抑制H3122细胞的增殖和入侵。图 6 为了进一步研究B1-PEG的体内抗肿瘤疗效，对大鼠的B1-PEG和B1进行了PK分析，相应结果如图6所示。通过静脉或腹腔注射给大鼠注射单剂量B1-PEG或B1，然后在不同时间采集静脉血液样本，并分析药物浓度水平。发现B1-PEG和B1在给药后都被迅速吸收，但B1-PEG的吸收率和峰值血浆浓度明显高于B1。给药4小时后，B1-PEG的血液浓度达到最大值，Cmax值为166.7微克/毫升（53.8纳摩尔/毫升），而B1的C最大值为0.3微克/毫升（0.3纳摩尔/毫升）。B1的绝对生物利用度为63.5%，而B1-PEG的绝对生物利用度已大幅提高，达到84.8%。这些结果表明，与B1相比，化合物B1-PEG具有增强的PK特性，适合进一步研究体内抗肿瘤活性。图 7 基于B1-PEG和B1在PK分析中的优异结果，接下来评估了B1-PEG和B1在H3122异种移植模型中的疗效。治疗18天后，所有治疗组的肿瘤体积都显著减少（图7A和B）。特别是，使用B1-PEG（I.P.，75 mg/kg）治疗的小鼠的肿瘤体积表现出明显的回归，而B1的肿瘤生长抑制（TGI）率仅为71%，同一剂量的塞里替尼仅为88%（约25微摩尔/千克）。还进行了免疫组织化学（IHC）和WB分析，探测肿瘤组织中的EML4-ALK表达水平（图7D和E）。B1-PEG和B1治疗组的EML4-ALK蛋白都低于载体组。至于塞里替尼治疗组，没有观察到EML4-ALK蛋白水平的显著下降。在给药期间，治疗组的所有小鼠都存活下来并保持了稳定的体重，没有观察到明显的体重下降（图7B）。最终剂量后，对小鼠进行安乐死，并使用H&E染色收集器官进行组织病理学分析。每个治疗组的生理形态和功能都是正常的（图7F）。这些结果表明，B1-PEG具有良好的体内安全状况。总之，与相同剂量的化合物B1和阳性对照塞里替尼相比，B1-PEG表现出优异的肿瘤生长抑制。此外，与B1相比，它表现出增强的PK特性。这一发现有望加速PROTAC药物的临床开发。然而，拉长的PEG链可能会增加药物的分子量，需要更高的剂量，过多PEG片段可能会导致不可预见的免疫原性，在后续研究中需要谨慎设计。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

蛋白降解靶向嵌合体临床结果

2024-06-20

·精准药物

NMPA批准国产ALK多激酶抑制剂“依奉阿克”上市

近日，国家药品监督管理局（“NMPA”）批准正大天晴申报的1类创新药枸橼酸依奉阿克胶囊（商品名：安洛晴）上市，用于未经过间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂治疗的ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。这是2024年以来正大天晴获批的第三款1类创新药，也是中国第三款获批上市的国产ALK 抑制剂。关于依奉阿克依奉阿克（TQ-B3139，CT-1139）是正大天晴与首药控股联合开发的c-Met/ALK/ROS多靶点酪氨酸激酶抑制剂，由首药控股负责化合物分子的设计与优化，由正大天晴进行临床阶段开发。临床前数据表明，其对EML4-ALK融合细胞株的抗肿瘤活性是克唑替尼的约5倍，并可能对ALK-TKI耐药突变R1275Q、L1152R、C1156Y和L1196M敏感；此外，TQ-B3139在c-MET激活导致的获得性耐药中优于克唑替尼。在一项依奉阿克一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的多中心、随机、对照III期临床中，截至2022年8月31日，根据独立评审委员会（IRC）评估，结果显示：依奉阿克对比克唑替尼的中位无进展生存期（mPFS）分别为24.87个月与11.6个月。针对基线存在可评估脑转移病灶的患者，依奉阿克对比克唑替尼患者客观缓解率（ORR）分别为78.95% 和23.81%，缓解持续时间（DOR）分别为25.82个月和7.39个月。该研究结果2023年8月发表于知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》。关于ALK抑制剂 ALK是一种受体酪氨酸激酶，与血液、间质和实体三大类型肿瘤相关。研究显示，约5%~7%的非小细胞肺癌患者体内肿瘤染色体EML4 基因外显子与ALK 基因外显子融合，形成EML4-ALK 融合酪氨酸激酶，EML4-ALK 融合变异体具有高度的致癌性，且ALK 在多种肿瘤细胞中高表达。 ALK阳性NSCLC约占全部NSCLC的3%-7%，这类患者中有多达40%在确诊时伴有脑转移。ALK突变有很强的排他性，当它突变时，其他驱动基因往往不会发生变异。目前，已有三代ALK抑制剂合计十款产品获批，其中一代ALK抑制剂克唑替尼于2013年在国内获批，第一个二代ALK抑制剂塞瑞替尼于2018年在国内获批。约50%的患者在接受目前可用的第一代或第二代ALK TKI治疗后出现耐药突变。部分ALK抑制剂的竞争格局根据弗若斯特沙利文，中国ALK 抑制剂市场具有较大的市场需求和发展潜力，2024 年至2030 年中国ALK 抑制剂市场的复合年增长率为11.4%，2030 年中国ALK 抑制剂市场预计达到138.8 亿元。关于中国生物上半年获批的三款肺癌创新药肺癌是全球范围内发病率和病死率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比超过80%。EGFR、KRAS、ROS1、BRAF、HER2、RET等驱动基因突变是NSCLC发生和维持的主要原因之一，临床上针对不同的驱动基因已开发对应的靶向药物。除依奉阿克外，公司上半年获批的另外两款肺癌创新药分别是富马酸安奈克替尼胶囊和贝莫苏拜单抗注射液。 1、安奈克替尼安奈克替尼（TQ-B3101）是由正大天晴自主研发的一种靶向ROS1、ALK和c-MET的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，是克唑替尼通过吡啶环结构修饰的衍生物。2024年4月30日，NMPA批准富马酸安奈克替尼胶囊（研发代号：TQ-B3101，商品名：安柏尼）的上市申请，成为首个获批用于ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的国产靶向药。 2023年6月，该药物用于既往未接受或接受过化疗治疗的ROS1融合阳性晚期NSCLC患者一线治疗的I/II期临床研究成果，全文在线发表于权威期刊《信号转导与靶向治疗》（影响因子：39.3）。结果显示：111例疗效可评估患者的ORR为80.2%（95% CI 71.5%，87.1%），其中1例完全缓解（CR）、88例部分缓解（PR）。其中109例患者的靶病变的体积较基线缩小，中位DoR为20.3个月（95% CI 11.0, 26.1）。观察到48例PFS事件，中位PFS为16.5个月（95% CI 10.2,27.0）（图2）, 6个月PFS率达到83.2%(95%CI 74.6%, 89.0%)，12个月PFS率达到53.8%(95%CI 42.7%, 63.6%)。在安全性上，不良事件主要是肝脏毒性和血液毒性，3级及以上不良事件发生率低，无3级或更高级别的眼毒性和神经毒性，治疗相关不良事件可通过减量或暂时用药及对症支持治疗控制，无治疗相关的死亡发生。 2、贝莫苏拜单抗贝莫苏拜单抗（TQB2450）是正大天晴自主研发的一款全新序列的创新人源化抗PD-L1单克隆抗体，可阻止PD-L1与T细胞表面的PD-1和B7.1受体结合，使T细胞恢复活性，从而增强免疫应答，被认为具有多种肿瘤的治疗潜力。2024年5月9日，NMPA批准贝莫苏拜单抗注射液（商品名：安得卫）的上市申请，联合盐酸安罗替尼胶囊、卡铂和依托泊苷用于广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC) 患者的一线治疗。 2023年世界肺癌大会（WCLC）上，公司公布了一项随机、双盲、平行对照、多中心的III期临床试验显示，截至2022年5月14日，入组接受贝莫苏拜单抗联合安罗替尼、卡铂和依托泊苷四药联合方案治疗的246例广泛期SCLC患者， mPFS达6.9个月，mOS达19.3个月，而单纯化疗组分别为4.2个月和11.9个月，差异显著。这是是免疫治疗联合化疗基础上增加抗血管药物治疗模式在广泛期SCLC治疗中的首次成功，也是目前已公布数据中mPFS和mOS最长的治疗方案。关于中国生物中国生物制药是正大集团旗下公司之一，其子公司包括正大天晴、泰德制药、正大丰海、正大清江、连云港润众及上海通用等，并有海外子公司InvoX等。 2018-2023 年公司营业总收入从209.51 亿元增长至263.76 亿元，年均复合增长率达4.57%，剔除正大青岛收入，2023 年相比2022 年公司营业总收入同比增长0.65%，在集采和疫情双重压力下，公司收入依然实现稳步增长。自2018 年-2023年，公司肿瘤领域的业务收入从31.88 亿元增长至88.01 亿元，年均复合增长率达22.52%。公司以肝病药物起家，随着公司战略重心的变化，肿瘤药物的收入占比在2022 年超过肝病领域，成为公司最大的业务板块。 2018-2023 年公司收入结构据不完全统计，公司共有46个肿瘤领域的创新候选药物处在临床申请及以上开发阶段，包括3个产品处在上市申请阶段，4 个产品处在临床III 期，8个产品处在临床II 期，31个产品处在临床I期，2个产品处在临床申请阶段。另外，公司还有14个肿瘤领域的生物类似药或仿制药候选药物处在临床申请及以上开发阶段。公司部分肿瘤创新药管线参考资料 1、公司官网 2、银河证券、华创证券、海通证券、民生证券声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

上市批准临床3期临床结果

100 项与塞瑞替尼相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10551	塞瑞替尼	L01XE28	DB09063

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
转移性非小细胞肺癌	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2017-05-26
非小细胞肺癌	日本	Novartis Pharma AG	2016-03-28
ALK阳性非小细胞肺癌	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2014-04-29

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	日本	Novartis Pharma AG	2013-07-09
非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	日本	北京诺华制药有限公司	2013-07-09
非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	日本	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2013-07-09
非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	阿根廷	北京诺华制药有限公司	2013-07-09
非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	阿根廷	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2013-07-09
非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	阿根廷	Novartis Pharma AG	2013-07-09
非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	澳大利亚	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2013-07-09
非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	澳大利亚	北京诺华制药有限公司	2013-07-09
非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	澳大利亚	Novartis Pharma AG	2013-07-09
非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	奥地利	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2013-07-09

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03087448 (Pubmed)	临床1期	ALK阳性非小细胞肺癌 \| ROS1阳性非小细胞肺癌	9	Ceritinib	艱築艱壓餘顧艱襯廠窪(淵範範選壓鏇糧窪餘構) = abdominal pain (n = 5; 56%) 網鏇鹽網顧膚醖築積廠 (製廠夢鏇廠艱鹽願觸願 ) 更多	-	2022-12-01
NCT02336451 (ASCEND-7, Pubmed \| Clin Cancer Res)	临床2期	ALK阳性肺癌 \| 脑膜肿瘤 \| ALK阳性非小细胞肺癌	156	Ceritinib 750 mg	蓋襯衊鹽簾醖窪襯艱鏇(膚襯襯鬱積獵衊遞膚獵) = 鹹鹽願廠觸範範鏇艱鏇齋遞壓積範鏇觸積憲獵 (膚糧製願膚築餘糧鹹鹹, 21.5 ~ 59.4) 更多	积极	2022-01-28
NCT02513667 (CTgov)	临床2期	肺腺癌 \| ALK阳性非小细胞肺癌	14	Stereotactic ablative body radiation+Ceritinib (ALK-inhibitor Naive Patients)	壓選鏇鹹鏇醖鏇蓋鏇獵(襯獵膚製艱壓襯憲鑰鑰) = 壓範鬱鏇築壓齋襯鬱窪製鏇繭襯構鑰壓繭艱餘 (衊糧襯廠鏇獵積鬱範鹽, 積獵襯網窪網窪鑰構壓 ~ 憲鬱餘製衊鬱餘膚襯鹹) 更多	-	2021-12-17
NCT02513667 (CTgov)	临床2期	肺腺癌 \| ALK阳性非小细胞肺癌	14	Stereotactic ablative body radiation+Ceritinib (Patients Recieved Prior ALK Inhibitor)	壓選鏇鹹鏇醖鏇蓋鏇獵(襯獵膚製艱壓襯憲鑰鑰) = 鏇憲窪衊膚衊築獵淵網製鏇繭襯構鑰壓繭艱餘 (衊糧襯廠鏇獵積鬱範鹽, 獵鹽餘鹹艱餘網觸願衊 ~ 蓋鏇壓獵窪選齋淵築範) 更多	-	2021-12-17
NCT02227940 (Pubmed \| Int J Cancer) 人工标引	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	21	gemcitabine+ceritinib (Arm 1)	製蓋衊積醖淵憲願觸構(鹽獵鑰鬱選範鹹襯夢鏇) = The MTD of ceritinib was determined to be 600 mg (Arm 1) and 450 mg orally daily (Arm 3) 願製觸夢廠鏇鑰鑰遞鬱 (顧壓壓顧艱範遞鹹膚顧 ) 更多	积极	2021-12-15
NCT02227940 (Pubmed \| Int J Cancer) 人工标引	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	21	gemcitabine+cisplatin+ceritinib (Arm 3)		积极	2021-12-15
NCT01283516 (ASCEND-1, Pubmed \| Lung Cancer)	临床1期	非小细胞肺癌	285	ceritinib (ALK-rearranged NSCLC patients)	築鹹鬱鹹艱遞願範製膚(觸壓憲選鑰範築顧艱衊) = 鹽觸壓齋壓構範窪鬱醖築憲夢鹽網淵窪鬱鹽夢 (築簾壓襯積遞築衊憲鹽 ) 更多	-	2021-11-20
NCT01742286 (Pubmed \| Lancet Oncol)	临床1期	肿瘤	83	Ceritinib 500 mg/m2	淵鹽鑰築餘築鏇艱願衊(鬱夢簾鑰願餘窪繭醖鏇) = 簾網蓋願獵窪構鏇壓衊築淵積鹹膚糧壓鹽顧餘 (齋簾繭襯醖壓艱願鏇範, 8 ~ 39)	-	2021-11-12
NCT03087448 (WCLC2021) 人工标引	临床1/2期	非小细胞肺癌 ALK Negative \| ROS1 Rearrangement	9	Ceritinib+Trametinib dimethyl sulfoxide	餘膚齋廠膚構廠窪構積(遞衊鏇獵顧範餘窪襯鬱) = elevated AST/ALT (33%), which occurred after cycle 1 in all patients 鑰製網網淵夢艱夢夢選 (襯齋築糧製餘構醖壓憲 ) 更多	积极	2021-09-08
NCT02186821 (SIGNATURE, CTgov)	临床2期	肿瘤	47	Ceritinib	構醖齋淵淵憲鹽壓獵淵(淵構鹽鹽憲範鑰廠鏇遞) = 醖顧鬱鑰遞餘艱蓋窪繭繭襯衊鹽齋範廠醖鹽衊 (鬱網遞鏇蓋夢艱齋鑰窪, 糧繭選壓積膚鑰蓋顧廠 ~ 網遞獵積餘壓蓋餘簾窪) 更多	-	2021-04-08
NCT02299505 (ASCEND-8, WCLC2021)	临床1期	非小细胞肺癌	306	Ceritinib 450-mg fed	鹹憲簾艱廠膚構夢積襯(繭蓋遞選鬱憲淵餘鏇構) = 遞襯願壓壓遞蓋繭鬱艱願鹽夢遞膚網鏇餘網網 (衊遞顧選簾築繭醖顧廠 ) 更多	-	2021-01-28
NCT02299505 (ASCEND-8, WCLC2021)	临床1期	非小细胞肺癌	306	Ceritinib 750-mg fasted	鹹憲簾艱廠膚構夢積襯(繭蓋遞選鬱憲淵餘鏇構) = 廠願襯鬱齋窪鑰鬱選襯願鹽夢遞膚網鏇餘網網 (衊遞顧選簾築繭醖顧廠 ) 更多	-	2021-01-28
NCT02450903 (ASCEND-9, CTgov)	临床2期	ALK阳性非小细胞肺癌	20	LDK378	範壓襯簾鬱選鬱鏇艱獵(鑰淵鏇選獵齋選襯範艱) = 壓積網艱餘積衊積鏇鑰觸簾選願築構簾醖窪觸 (糧餘願艱鹽選獵衊窪壓, 願襯艱膚鏇憲選構選鑰 ~ 艱構觸齋壓築艱鹽鬱餘) 更多	-	2020-12-24