Trametinib dimethyl sulfoxide

编者按：黑色素瘤（melanoma）是由色素生成细胞——黑色素细胞引起的恶性肿瘤，也是最致命的皮肤癌形式。近年来，肿瘤免疫疗法和靶向疗法的突破正在改变黑色素瘤治疗，显著提高了转移性黑色素瘤患者群体的存活率。过去20年中，美国FDA批准了至少13款黑色素瘤疗法，药明康德很高兴能为其中多款疗法赋能，助力这些创新疗法的问世，造福病患。此外，溶瘤病毒疗法、抗体偶联药物等多种在研的创新疗法也有望为黑色素瘤患者带来更多治疗选择。正值黑色素瘤知晓月，本文将分享黑色素瘤疗法的研发历程与前沿进展。生命延长的里程碑早期黑色素瘤通过手术切除可以完全清除病灶，但超过一半的患者有可能复发；对于复发或已发生转移的中晚期黑色素瘤患者，传统的化疗和放疗难以起效，中位生存期仅6~12个月，因此中晚期黑色素瘤一度被判为“绝症”。来自基础科学的发现和洞见改变了很多癌症的治疗标准，黑色素瘤便是其中的典型。2018年诺贝尔生理学或医学奖获得者James Allison教授和与本庶佑教授对免疫检查点蛋白CTLA-4和PD-1的研究，催生了多款免疫检查点抑制剂疗法的涌现，改写了黑色素瘤的治疗格局。1980年代中期，科学家发现了首个免疫检查点分子——CTLA-4（全称为细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4），这类分子能够负向调节免疫活性、抑制抗肿瘤效果。这一历史性的发现为未来检查点抑制剂的研发奠定了重要基础。2000年，靶向CTLA-4的单克隆抗体伊匹木单抗（ipilimumab）进入了针对黑色素瘤患者的临床试验阶段。两项大型3期临床试验的结果证实，相比多肽疫苗或标准的化疗，伊匹木单抗首次实现了显著延长转移性黑色素瘤患者的总生存期，有20%的患者可以活过4年，这一比例在对照组中是0。作为首款免疫检查点抑制剂产品年，伊匹木单抗（商品名为Yervoy）在2011正式获得美国FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤。靶向抑制PD-1的单克隆抗体同样在黑色素瘤的治疗中显示出持久的应答，并且产生更少的严重副作用。其中包括首款被证实具有抗肿瘤潜力的PD-1抑制剂纳武利尤单抗（nivolumab，商品名Opdivo），以及在2014年获得FDA加速批准的帕博利珠单抗（pembrolizumab，商品名Keytruda）。根据2024年发表的一项临床试验长期随访结果，接受帕博利珠单抗的晚期黑色素瘤患者，在十年后仍有34%存活，将中位总生存期延长到32.7个月。近年来，免疫检查点抑制剂从单药治疗发展到联合疗法，患者的应答率以及生存期得到显著提升。伊匹木单抗联合纳武利尤单抗已成为不可切除或转移性黑色素瘤免疫治疗的标准疗法，应答率超过50%，可使已转移到各个器官（包括脑部）的黑色素瘤消退。此外在2022年，Opdualag（纳武利尤单抗+relatlimab）的组合疗法获FDA批准，用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者。其中，relatlimab成为FDA批准的首款LAG-3抗体，而LAG-3也成为PD-1和CTLA-4之后第三个有药物获批的免疫检查点。目前还有多款免疫检查点抑制剂获批用于III期黑色素瘤的辅助疗法，意味着可以帮助手术切除后具有高复发风险的患者降低扩散和死亡的风险。▲已获得FDA批准的黑色素瘤全身系统治疗方法，包括化疗和细胞因子、免疫检查点抑制剂、靶向药物，用于晚期黑色素瘤和手术后辅助治疗（图片来源：参考资料[2]）靶向疗法是转移性黑色素瘤新药开发的另一个重要方向。研究发现，40%~60%的黑色素瘤患者具有BRAF基因突变，并且90%为V600E突变。BRAF编码一种丝氨酸-苏氨酸激酶，其突变导致RAS-RAF-MEK-ERK通路中MEK和ERK信号持续激活。这些基础发现为黑色素瘤的靶向疗法提供了主要靶点。2011年，首款治疗黑色素瘤的靶向小分子疗法——口服BRAF抑制剂威罗菲尼（vemurafenib）获得FDA批准。2013年，另一款口服BRAF抑制剂达拉菲尼（dabrafenib）获批治疗晚期黑色素瘤。以化疗药物作为对照的临床试验显示，两款BRAF抑制剂有相似的应答率，均将疾病进展风险降低了70%以上，威罗菲尼将死亡风险降低63%。曲美替尼（trametinib）等MEK抑制剂靶向RAS-RAF-MEK-ERK通路中的另一种激酶。BRAF抑制剂与MEK抑制剂的联合治疗比单药可以更有效地减缓肿瘤生长，并解决BRAF抑制剂单药治疗容易产生耐药性的问题，目前用于治疗具有BRAF V600突变的黑色素瘤患者等。蓬勃发展的新兴疗法免疫疗法与靶向疗法的“强强联手”帮助许多晚期黑色素瘤患者延长了无进展生存期，但现有疗法也存在其局限性。BRAF抑制剂、MEK抑制剂等靶向药，以及抗PD-1抗体等免疫检查点抑制剂都存在耐药性问题，其中后者在联合用药时还面临着免疫介导的毒性增加风险。为了解决这些问题，科研人员仍在致力开发新的抗癌疗法。例如，溶瘤病毒疗法可以直接通过病毒感染肿瘤细胞并将其杀死，同时激活人体的先天免疫和适应性免疫反应，使机体抗肿瘤的免疫应答得以增强。2015年，首个溶瘤病毒疗法talimogene laherparepvec（简称T-VEC）获得FDA批准，用于治疗转移性黑色素瘤。2024年，全球首款肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法Amtagvi（lifileucel）获批治疗晚期黑色素瘤。这种创新疗法依赖于从患者的癌症组织中提取并纯化肿瘤驻留的、针对新抗原的T细胞，并在体外进行扩增。当这些T细胞被重新输回患者体内时，它们能够识别并攻击恶性癌细胞，为黑色素瘤患者提供了个体化的治疗方法。Iovance Biotherapeutics公司的Amtagvi也是FDA批准的首款治疗实体瘤的T细胞疗法，在细胞疗法的发展史上具有重要意义。通过多款在研的创新疗法，全球研发领域正在探索黑色素瘤精准治疗的新边界。作为创新的赋能者、客户信赖的合作伙伴以及全球健康产业的贡献者，药明康德也通过其一体化研究平台赋能肿瘤治疗的研究，持续为黑色素瘤新药的问世做出贡献，助力开发造福全球患者的疗法。近年，靶向蛋白降解作为一类新兴的药物发现方法在癌症治疗领域快速发展。蛋白降解靶向嵌合体（PROteolysis TArgeting Chimera，以下简称PROTAC）就是其中的代表性疗法，它包含与靶蛋白结合的配体和与E3泛素连接酶结合的配体，诱导靶蛋白和E3连接酶靠近、形成三元复合物，使靶标被E3连接酶打上泛素化标签，进而被蛋白酶体识别和降解。MAGE-A3是一种I型黑色素瘤抗原（MAGE），在黑色素瘤等多种肿瘤细胞中广泛表达，是肿瘤特异性PROTAC开发中极具潜力的靶点。在2024年的一项研究中，PROTAC领域领军人物Craig Crews教授领衔，利用药明康德DEL平台发现了E3连接酶衔接体（adaptor）蛋白MAGE-A3的苗头化合物。利用该配体，作者进一步开发了靶向MAGE-A3的PROTAC分子。DNA编码化合物库（简称DEL）技术是全球创新药物研发的有力工具。在DEL兴起的同时，药明康德建立并完善了DEL技术能力，持续向工业界和学术界客户提供多种基于DEL的筛选服务，加速新药发现。过去几年，药明康德DEL平台已助力来自全球科学家成功发现了一系列具有突破性治疗潜力的创新分子。而上述研究再次证明了DEL技术在PROTAC开发中的重要作用。抗体偶联药物（ADC）是另一类具有治疗前景的创新疗法。受体酪氨酸激酶样孤儿受体2（ROR2）是一种在黑色素瘤等多种肿瘤组织中高表达的肿瘤相关抗原，并且其高表达往往与疾病进展至晚期阶段以及预后不良紧密相关。一项近期研究介绍了一种条件激活型ROR2 ADC——BA3021。该分子能够精准响应肿瘤微环境的酸性条件，特异性靶向肿瘤组织，避免对正常组织的脱靶毒性。根据研究论文的临床前数据，BA3021对黑色素瘤等恶性肿瘤展现出显著的抗肿瘤活性，并且具有良好的安全性特征，为ROR2阳性肿瘤患者的精准治疗提供了新的希望。药明康德为这项研究提供了BA3021的体内药代动力学与毒理学评估分析服务。目前，针对ROR2阳性黑色素瘤的临床试验正在进行中。图片来源：123RF过去十多年，新兴疗法的发展已经让黑色素瘤患者的存活率大大提高；未来，我们期待前沿疗法的持续涌现，最终将为黑色素瘤患者提供更安全有效的治疗策略，也将为攻克其他各类癌症带来启发和希望。参考资料：[1] Dirk Schadendorf et al., Melanoma. Nature Reviews Disease Primers (2015) DOI: http://dx.doi.org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/nrdp.2015.3[2] Brendan D. Curti et al., Recent Advances in the Treatment of Melanoma. NEJM (2021) DOI: 10.1056/NEJMra2034861[3] Ten-Year Data for Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) Demonstrates Sustained Overall Survival Benefit Versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. Retrived Sep. 15, 2024 from https://www-merck-com.libproxy1.nus.edu.sg/news/ten-year-data-for-mercks-keytruda-pembrolizumab-demonstrates-sustained-overall-survival-benefit-versus-ipilimumab-in-advanced-melanoma/[4] Li, Ke, et al. Development of Ligands and Degraders Targeting MAGE-A3. Journal of the American Chemical Society (2024) DOI: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/jacs.4c05393[5] Chang, Hwai Wen et al. Preclinical development of ozuriftamab vedotin (BA3021), a novel ROR2-specific conditionally active biologic antibody-drug conjugate. mAbs (2025): DOI:10.1080/19420862.2025.2490078欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。更多推荐点个“在看”再走吧~