预约演示

更新于：2025-07-16

Trametinib dimethyl sulfoxide

二甲基亚砜曲美替尼

更新于：2025-07-16

概要

基本信息

药物类型

小分子化药

别名

CE-Trametinib、Mecinist、Mekinisuto

+ [18]

靶点

MEK1 x MEK2

作用方式

抑制剂

作用机制

MEK1抑制剂(双特异性丝裂原活化蛋白激酶激酶1抑制剂)、MEK2抑制剂(双特异性丝裂原活化蛋白激酶激酶2抑制剂)

治疗领域

肿瘤神经系统疾病呼吸系统疾病+ [9]

在研适应症

BRAF融合胶质瘤低级神经胶质瘤BRAF 基因突变的毛细胞白血病+ [106]

非在研适应症

肺腺癌成人急性髓性白血病晚期胆道癌+ [54]

原研机构

GSK Plc

在研机构

National Cancer Institute

City of Hope National Medical Center

Novartis Pharmaceuticals Corp.

+ [11]

非在研机构

GlaxoSmithKline Trading Services Ltd.

葛兰素史克（中国）投资有限公司

The Vanderbilt-Ingram Cancer Center

权益机构

Hikma Pharmaceuticals Plc

Erasca, Inc.

Novartis AG

+ [2]

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

美国 (2013-05-29),

BRAF V600E阳性黑色素瘤BRAF V600K 阳性黑色素瘤

最高研发阶段(中国)批准上市

特殊审评突破性疗法 (美国)、快速通道 (美国)、加速批准 (美国)、孤儿药 (美国)、孤儿药 (欧盟)、附条件批准 (中国)、孤儿药 (日本)、孤儿药 (韩国)、优先审评 (澳大利亚)、优先审评 (中国)

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结构/序列

分子式C28H29FIN5O5S

InChIKeyOQUFJVRYDFIQBW-UHFFFAOYSA-N

CAS号1187431-43-1

关联

299

项与二甲基亚砜曲美替尼相关的临床试验

NCT05275374

/ Not yet recruiting临床1/2期

A Dose-escalation and Expansion Phase I/IIa Study of XP-102 and XP-102 in Combination With Trametinib in Advanced Solid Tumor Patients With a BRAF V600 Mutation (ENHANCE)

This is a first-in-human multi-center study which will be conducted in advanced malignant solid tumors patients. The solid tumor type is limited to melanoma, colorectal, non-small-cell lung, and thyroid cancer with positive BRAF V600 mutation. This study is divided into three stages: Phase Ia: a dose-escalation phase of XP-102; Phase Ib: a dose-escalation and sample size expansion phase of XP-102 plus trametinib; Phase IIa: an expansion phase of XP-102 plus trametinib.

开始日期2025-12-31

申办/合作机构

Xynomic Pharmaceuticals, Inc.

NCT07010393

/ Not yet recruiting临床4期IIT

A Multicenter Prospective-Retrospective Real-World Study Evaluating Conversion-to-Surgery and Survival After Genotype-Matched Neoadjuvant Systemic Therapy in Locally Advanced Thyroid Carcinoma

This multicenter registry tests whether genomically matched neoadjuvant therapy (1-4 cycles tailored to BRAF V600E, RET fusion/mutation, isolated TERT mutation, triple-negative BRAF/RET/TERT, or ICI ± TKI) can render locally advanced, initially unresectable-or high-morbidity-thyroid cancers operable. The primary endpoint is conversion-to-surgery; key secondaries are R0/1 margin rate and 12-month event-free survival, with propensity-score weighting correcting cohort imbalances. Findings aim to define a precision-guided neoadjuvant standard for down-staging advanced thyroid tumors.

开始日期2025-07-01

申办/合作机构

福建医科大学

NCT07022834

/ Recruiting临床2期IIT

A Real-world Investigation of the Combination of Darafenib or Trametinib and Clofarabine in the Treatment of High-risk, Recurrent, or Refractory Pediatric Patients With Langerhans Cell Histiocytosis.

Langerhans cell histiocytosis (LCH) is the most common histiocytosis in children, with an incidence of 2.6-8.9 per million. It is an inflammatory myeloid tumor with varied symptoms. Mild cases often resolve spontaneously, while severe cases can affect multiple organs and be life-threatening. LCH affecting the liver, spleen, or hematopoietic system has a poor prognosis and is high-risk group. The LCH-III study showed that low-risk children respond well to prednisone and vinblastine, with nearly 100% survival, but high-risk children's survival is about 80%, with a 30% reactivation rate.Long-term studies reveal that about 50% of patients are resistant to prednisone and vinblastine, leading to progression and recurrence.
Except combination of prednisone and vinblastine, cladribine (introduced in 1998) and MAPK inhibitors (introduced in 2014), have lowered the mortality rate of LCH in children. Cladribine, a nucleoside analogue, is used for treating recurrent acute myeloid leukemia in children by disrupting DNA synthesis. In the LCH-98-S regimen, low-risk children with LCH responded well to moderate doses of cladribine, but 44% of high-risk children still faced disease progression. Later studies showed that high-dose cladribine with medium-dose cytarabine increased survival in refractory LCH from 30% to 85%, but also raised chemotherapy toxicity, with some cases experiencing severe hematological toxicity and half of the deaths resulting from chemotherapy complications. Clofarabine, a nucleoside analogue, inhibits ribonucleotide reductase and DNA polymerase, offering stronger anti-tumor effects and fewer side effects than cladribine and fludarabine in treating refractory leukemia. Case reports show that LCH patients unresponsive to cladribine improve with clofarabine treatment at moderate doses (25mg/m2/day). A retrospective study of 58 LCH patients using clofarabine (25mg/m2/day) showed an 87% progression-free survival rate after one year. While the main side effect was grade 3 or higher hematological toxicity, 98.3% of patients tolerated it and completed treatment. Further prospective studies are needed to determine the optimal dose, duration, long-term efficacy, and complications of clofarabine in children with LCH.
Research indicates that childhood LCH is often linked to mutations in MAPK pathway genes, with over half of cases involving BRAFV600E mutations. MAPK inhibitors, like vemurafenib, dabrafenib and trametinib, are effective for relapsed and refractory LCH, but they don't eliminate malignant clones, leading to disease reactivation after stopping treatment. Some BRAF-deficient mutation LCH patients resist vemurafenib and dabrafenib, but trametinib can manage the disease in these cases. Activation of the MAPK pathway increases BCL2L1 expression in LCH cells, and rapamycin fails to induce apoptosis in BRAFV600E+ LCH cells, enhancing resistance to cell death. MAPK inhibitors combined with chemotherapy are theoretically more effective at inducing apoptosis in LCH cells and resetting the immune environment to eliminate malignant clones. Two clinical studies confirm their safety and efficacy in treating refractory recurrent LCH. In a follow-up of 10 LCH cases treated with nucleotide analogues and MAPK inhibitors, only 2 patients relapsed after a short treatment duration. Additionally, 19 children with BRAFV600E mutation LCH were treated with cladribine, cytarabine, and vemurafenib, achieving a 100% response rate. Nearly 80% completed treatment without recurrence, and no increase in side effects was observed.
Since 2020, our center treated nearly 40 LCH patients with MAPK inhibitors, including 14 combined with LCH-III chemotherapy. Follow-ups show no severe toxic side effects, aligning with literature. However, most high-risk patients, especially those who stopped oral MAPK inhibitors, had disease reactivation. Two high-risk patients with liver involvement achieved complete liver lesion regression with cladribine. This clinical study aims to assess the efficacy and safety of dabrafenib or trametinib and clofarabine for high-risk/recurrent/refractory LCH in children.

开始日期2025-06-01

申办/合作机构

四川大学华西第二医院（四川大学华西妇产儿童医院）

100 项与二甲基亚砜曲美替尼相关的临床结果

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100 项与二甲基亚砜曲美替尼相关的转化医学

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100 项与二甲基亚砜曲美替尼相关的专利（医药）

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4,123

项与二甲基亚砜曲美替尼相关的文献（医药）

2025-12-01·CHILDS NERVOUS SYSTEM

Sustained response to trametinib in an adult patient with neurofibromatosis type 1 and high-grade glioma

Article

作者: Bouffet, Eric ; Lava, Sebastiano ; Jabado, Nada ; Dion, Bertrand ; Perreault, Sébastien ; Lessard, Nathalie ; Saikali, Stephan ; Silverman, Jacob ; Dion, Norbert ; D'Astous, Myreille ; Sathyakumar, Sayanthen ; Coltin, Hallie ; Renzi, Samuele ; Legault, Geneviève

We report the case of a 25-year-old female patient with neurofibromatosis type 1 who was diagnosed with a thalamic high-grade glioma (HGG). She was initially treated with a combination of radiotherapy and concurrent temozolomide (TMZ). Following 7 months of TMZ treatment, an MRI showed tumor progression. Empiric treatment with trametinib was started, which demonstrated significant regression of the lesion. She is currently alive with stable disease 4 years post-initial diagnosis.

2025-12-01·CHILDS NERVOUS SYSTEM

Severe cervical kyphosis in a complex child with NF1, case report and literature review

Review

作者: Piatelli, Gianluca ; Santoro, Claudia ; Pola, Enrico ; De Prisco, Ferruccio ; Miele, Giuseppina ; Perrotta, Silverio ; Nasto, Luigi Aurelio

Abstract:

Purpose:

We faced and herein report a detailed description of pre-operative assessment, management, and post-operative follow-up of a 2-year and 10-month-old girl with neurofibromatosis 1 (NF1) who presented with severe, dystrophic, cervical kyphosis (170 degrees) associated with extensive pre- and para-vertebral plexiform neurofibromas, who also went under MEK inhibitors therapy. Cervical kyphosis in NF1 is particularly rare, and there is no extensive literature available on the subject in terms of clinico-radiological features, surgical approach, and outcomes. We therefore also performed a comprehensive review of the available literature on the topic.

Methods:

The clinical report was made through the retrospective review of all medical documents and imaging of the patient. The systematic review was performed based on the inclusion and exclusion criteria set by the authors on surgical management of cervical kyphosis in NF1 patients according to the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA).

Results:

Our patient underwent a first-stage halo-gravity traction followed by a single-stage occipito-cervical posterior fusion. The six-week traction resulted in a reduction of the deformity from 170 to 90°. A further amelioration was obtained by surgery with a final 60% correction of the curvature (69° at last post-operative X-ray). No complications were observed at 1-and-a-half-year follow-up. The plexiform neurofibromas were treated with MEK inhibitors: trametinib for 1 year and 11 months until performing halo traction, and with selumetinib after surgery. We just found 19 papers suitable according to our selection criteria.

Conclusion:

Combined anterior and posterior fusion (CAP) is generally the best treatment option, although it is not always feasible. When plexiform, symptomatic, inoperable neurofibromas coexist, surgery can be preceded or followed by MEK inhibitor treatment for better control or a volumetric reduction of the tumors. The best therapeutic choice should always be the result of a multidisciplinary, expert approach and patient-tailored design.

2025-12-01·CANCER CHEMOTHERAPY AND PHARMACOLOGY

Real-world pharmacokinetics of trametinib in pediatric low-grade glioma

Article

作者: Faure-Conter, Cécile ; Guitton, Jérôme ; Ceraulo, Antony ; Philippe, Michael ; Pagnot, Laurie ; Granger, Isaline ; Leblond, Pierre ; Favier, Bertrand

PURPOSE:

Trametinib, a MEK1/2 inhibitor, has emerged as a promising treatment for pediatric patients with low-grade gliomas (LGG). However, trametinib exhibits significant inter-individual pharmacokinetic (PK) variability, and studies in adults demonstrated an exposure-efficacy relationship. This study aimed to evaluate the PK profile of trametinib in pediatric routine care and explore potential exposure-outcome relationships.

METHODS:

We analyzed PK data from 65 blood samples from 19 children receiving trametinib, either as single agent or in combination with dabrafenib. A trough concentration (Cmin) range of 8-15 ng/mL was considered, based on average exposure reported in the largest pediatric study.

RESULTS:

The mean Cmin was 8.82 ng/ml, with 64.6% of samples falling within the predefined target range, while 35.4% were below it. Regarding tolerance, 84.2% of patients experienced treatment-related toxicities, predominantly skin and subcutaneous tissue disorders. Efficacy data were limited.

CONCLUSION:

These findings underscore the necessity of therapeutic drug monitoring in pediatric patients to optimize treatment efficacy and minimize toxicity, highlighting trametinib's potential for personalized dosing strategies in this population.

325

项与二甲基亚砜曲美替尼相关的新闻（医药）

2025-07-14

·精准药物

【Nature】合成致死新靶点: PIKfyve

胰腺导管腺癌 (PDAC) 存在于代谢失调的微环境中，这使其特别容易受到干扰癌症代谢的治疗的影响。尽管针对代谢途径已在临床前研究中显示出潜力，但由于难以识别和表征有利的药物开发靶点，药物研发受到阻碍。最新的一篇 Nature 文章表征了 PDAC 中的新可成药靶点： PIKfyve，一种对溶酶体功能不可或缺的脂质激酶。通过抑制 PIKfyve 来破坏脂质代谢，与 KRAS-MAPK 靶向疗法联合应用，可诱导 PDAC 的合成致死。1. 背景介绍PDAC 是最致命的癌症之一，五年生存率仅为 13%。这在很大程度上是由于缺乏有效的治疗选择。PDAC 肿瘤微环境是这种抗药性的核心，其特点是大量基质成纤维细胞和细胞外基质沉积，导致 PDAC 经历间质压力升高、血管分布低和营养利用中断。为了避免这种营养不良的获取，PDAC 细胞成为优秀的清道夫，利用细胞内和细胞外循环途径，通过表达高亲和力营养转运蛋白、大量吞噬、和与其他促肿瘤细胞类型的串扰从其环境中获取非经典营养物质（如谷氨酸）。溶酶体依赖性途径在 PDAC 中发挥多种作用。例如，这些途径已被证明能维持生物合成中间体的可用性，调节铁稳态，降解 MHC-1，增强免疫逃逸，并适应对KRAS 或下游MAPK 通路的抑制。当前，已开展了许多临床试验靶向自噬和溶酶体依赖性途径，使用自噬和溶酶体抑制剂羟氯喹、或 MAPK 抑制剂。脂质激酶 PIKfyve 是细胞中磷脂酰肌醇 3,5-二磷酸（PtdIns(3,5)P2）和磷脂酰肌醇 5-磷酸（PtdIns5P）的唯一来源，对溶酶体活性和自噬至关重要的信号脂质。先前的研究表明，抑制 PIKfyve 会降低 PtdIns(3,5)P2和 PtdIns5P 的细胞水平，并破坏自噬通量和溶酶体功能，从而导致多种癌症模型中的免疫活性增强和肿瘤抑制。示意图显示各种磷脂酰肌醇之间的相互转化。PIKfyve 是一种激酶，可磷酸化PI(3)P（右下）生成 PI(3,5)P2（左下）。Fig4是一种磷酸酶，它能去除磷酸基团。重要的是，两种 PIKfyve 抑制剂 apilimod 和 ESK981 已经通过了 I 期临床试验（NCT02594384和NCT00875264），进入临床2期研究，凸显了靶向 PIKfyve 破坏癌症中的自噬和溶酶体过程的快速转化潜力。为此，作者试图评估 PIKfyve 作为 PDAC 治疗靶点的作用，并发现基因敲除或药物抑制 PIKfyve 可显著减缓 PDAC 肿瘤的发展和生长。Apilimod ( STA-5326， PIKfyve 抑制剂，ID50 = 0.4 nM) CEP-11981 (ESK981，靶向PIKfyve，TIE2, VEGFR1-3、和FGFR1) 2. Pikfyve 在健康的胰腺中是可有可无的首先评估了Pikfyve在原发性 PDAC 基因工程小鼠模型 KPC 中的表达情况。Pikfyve在胰腺上皮内瘤变(PanIN)和 PDAC 组织中的表达显著，且持续高于其在周围健康原位组织中的表达（图1a-c）。表明，与健康胰腺组织相比，PanIN 和 PDAC 可能更高地利用 PIKfyve 驱动的过程来适应营养破坏的微环境。为了评估了 PIKfyve 在正常胰腺发育中的重要性。在条件性胰腺Pikfyve 敲除小鼠中，确认了胰腺组织中 PIKfyve 蛋白的缺失后，不会影响胰腺的重量、形态或胰岛素生成功能。图 1： Pikfyve 对于前体 PanIN 病变发展为 PDAC 至关重要。3. PDAC 肿瘤发生需要 Pikfyve随后，评估 Pikfyve 条件性缺失与 KC 模型（Ptf1a-Cre;LSL-KrasG12D/+）杂交，以评估胰腺肿瘤发生（图1d）。Pikfyve缺失显著延长了 KC 基因型小鼠的生存期（图1e）。Pikfyve 缺失的 KC 小鼠的胰腺保留了更高程度的正常组织学结构。 KPC-Pikfyvef /f小鼠的胰腺重量显著低于 KPC-Pikfyve+/+小鼠，相对于其总体重而言（图1f）。对胰腺进行了组织病理学分析，并观察到 KPC-Pikfyvef /f小鼠的胰腺表现出的疾病发生和进展程度明显低于相似年龄的 KPC-Pikfyve+/+小鼠（图1g,h）。Pikfyve 缺失分别抑制了 KC 和 KPC 模型中胰腺癌的发生和进展，而不会影响正常胰腺组织。总之，PIKfyve 驱动了 PDAC 进程。4. PIKfyve 抑制可抑制 PDAC 生长接下来药理学评估 PIKfyve 抑制是否会引起类似的效果。首先使用细胞热位移分析（CETSA）来确认apilimod和 ESK981与小鼠 PIKfyve 蛋白结合（图2a）。重要的是，PIKfyve 抑制以时间依赖性方式降低了 PtdIns(3,5)P2和 PtdIns5P 的水平，时间点短至 30 分钟（图2b、c）。为了评估 PIKfyve 抑制对 PDAC 发育的影响，用 ESK981 对 KPC 小鼠进行了四周的预防性治疗（图2d）。在十周结束时， ESK981 处理的 KPC 胰腺的重量降低到接近野生型胰腺的水平（图2e）。此外，ESK981 处理的胰腺保留了更高程度的组织病理学上无显著特征的胰腺组织，并且 PanIN 和 PDAC 负担相对减少（图2f）。为了确定 PIKfyve 抑制对 PDAC 肿瘤生长的影响，在体内同种异体移植、异种移植、和原位移植模型中，ESK981 治疗也显著降低了肿瘤负担。图 2：PIKfyve 的药理抑制可阻止体内胰腺癌进展。5. PIKfyve 驱动 PDAC 溶酶体过程为了确定 PIKfyve 抑制对 PDAC 细胞的分子效应，使用了一系列方法来扰乱 PIKfyve。首先，在人 PDAC 细胞系 MIA PaCa-2 和 PANC1 中，CRISPR 干扰介导的 PIKFYVE敲低降低了自噬通量。用 apilimod 或 ESK981 药理学抑制 PIKfyve 在 7940B 和 Panc 04.03（人 PDAC）细胞中以及在UM-2pCDX 肿瘤中体内也显示出类似的效果。用 apilimod、ESK981 或氯喹治疗会降低基础自噬通量，以及由 torin-1 抑制 mTORC 诱导的自噬通量。最后，为了进一步确认靶标特异性，作者开发了第二代靶向蛋白水解的 PIKfyve 嵌合降解剂（PROTAC） PIK5-33d，它基于之前描述的 PIKfyve 降解剂（扩展数据图4g，来自国内有机所丁克研究组，参考先前报道：蛋白降解剂 PROTAC的设计-靶向PIKfyve）。PIK5-33d 强效降解 PIKfyve，这表型复制了由PIKFYVE敲低或其酶抑制引起的自噬抑制和 PIP 水平变化。与之前研究一致，用 PIKfyve 抑制剂或降解剂治疗，或敲低 PIKFYVE，会在 PDAC 细胞中诱导空泡化表型（扩展数据图4n,o）。通过PIKFYVE敲低对 PIKfyve 的干扰也显著减缓了 PDAC 细胞的增殖，PIKfyve 抑制降低了 PDAC 细胞活力，对于大多数细胞系，半数最大抑制浓度 (IC50) 在纳摩尔范围内。6. 脂肪生成回补 PIKfyve 的缺失为了客观评估 PIKfyve 在 PDAC 中的功能相关代谢作用，在 MIA PaCa-2 细胞中进行了两次平行的以代谢为重点的 CRISPR 筛选，并使用不同剂量的 PIKfyve 抑制（图 3a）。有趣的是，高剂量筛选中消耗最显著的sgRNA靶向的基因核心，与从头胆固醇、脂肪酸合成、脂肪酸延长和鞘脂合成途径有关，即SLC25A1、FDFT1、SQLE、FDPS、LSS、FASN、ACACA、ELOVL1、HSD17B12、TECR、SPTLC1、SPTLC2和KDSR（图3b-d）。值得注意的是，在两次筛选中，完成脂质 β-氧化第一步的ACOX1都是筛选中一些最显著富集的 sgRNA 的靶标。这些数据支持 PIKfyve 与从头脂质合成之间的合成致死关系。图 3：PIKfyve 抑制迫使 PDAC 细胞刺激脂肪生成的转录和代谢程序。７. KRAS–MAPK 驱动 PDAC 中的脂肪生成利用 PIKfyve 和脂质合成的合成致死性的途径。作者特别关注从头脂肪酸合成的调控，因为在 CRISPR 筛选中，PIKfyve 抑制后，该途径被强烈地提名为合成必需途径。已知 KRAS 通过 MAPK 信号传导和 MYC 驱动的转录调控，是 PDAC 代谢稳态的核心驱动因素。与先前研究一致，KRAS 抑制（使用 KRASG12D抑制剂 MRTX1133 或 KRASG12C抑制剂 AMG510）或 MEK 抑制（Trametinib，曲美替尼）降低了 PDAC 细胞中 MYC 转录本的表达和蛋白质水平。表明 KRAS-MAPK 信号传导驱动 PDAC 中从头脂肪酸合成基因的表达。用 MRTX1133、AMG51、或曲美替尼治疗可降低 PDAC 细胞系中 FASN 和 ACACA 的 mRNA 和蛋白质水平（图4a）。综上所述，KRAS–MAPK 信号调节 PDAC 中 FASN 和 ACC1 的表达。图 4：KRAS-MAPK 和 PIKfyve 双重抑制导致 PDAC 发生代谢危机和协同生长抑制。接下来，评估了 PIKfyve 和 KRAS 双重抑制对 FASN 和 ACC1 的影响。PIKfyve 抑制会增加 FASN 和 ACC1 的转录本和蛋白质水平，而同时抑制 Kras OFF 和 PIKfyve 导致 FASN 和 ACC1 的增幅与基线相比较小（图 4b-c ）。抑制 PIKfyve 和 KRAS 或 MEK 会使脂质谱向相反方向移动，但 PIKfyve 和 KRAS/MEK 抑制的组合在任一方向上的移动幅度均较小。具体而言，单独抑制 KRAS/MEK 会降低鞘脂水平，并减弱 PIKfyve 抑制引起的鞘脂水平升高。总体而言，KRAS-MAPK 调节从头脂质合成，并且 KRAS-MAPK 抑制会阻止 PDAC 细胞利用鞘脂等脂质的从头合成来适应 PIKfyve 抑制。８. PIKfyve 与 KRAS–MAPK 抑制剂的协同作用那么同时抑制 PIKfyve 和 KRAS-MAPK 所引发的代谢危机是否可用于抑制 PDAC 细胞增殖？协同作用试验证实，PIKfyve 抑制（使用 apilimod或 ESK981）和 KRAS-MAPK 抑制（使用 MRTX1133 或曲美替尼）的任何组合均能产生显著的协同效应，降低 PDAC 细胞增殖和活力。在同基因原位临床前模型、和人类 PDAC 模型中，用 ESK981 和/或曲美替尼治疗不会影响小鼠的体重。PIKfyve 抑制剂和 MEK 抑制剂联合治疗可消除免疫功能正常的原位 PDAC 模型中的肿瘤负担。９.　讨论鉴于 PDAC 已知的代谢脆弱性，以溶酶体功能和自噬途径为目标的治疗策略在临床前研究中已显示出良好的前景。然而，羟氯喹是唯一可用于靶向这些途径的临床级化合物，但疗效有限。在本研究表明 PIKfyve 和 KRAS-MAPK 具有双向合成致死关系：首先，PIKfyve 功能是溶酶体依赖性脂质稳态所必需的，而 KRAS-MAPK 信号传导调节 PDAC 细胞中的从头脂肪生成；其次，PIKfyve 抑制会导致溶酶体脂质代谢中断，迫使 PDAC 细胞上调并依赖于从头脂肪生成；第三，PIKfyve 和 KRAS–MAPK 的双重抑制会导致 PDAC 因无法获得细胞功能所需的脂质而陷入代谢危机（图 5）。鉴于突变型 KRAS 、泛KRAS和 MAPK 通路抑制剂的开发形势迅速发展，以及 PIKfyve 抑制剂 ESK981（目前正在进行多中心 II 期临床试验，NCT05988918 ），这凸显了 PIKfyve 和 KRAS–MAPK 抑制剂的组合是治疗 PDAC 的一种极有前景且可快速转化的治疗策略。图 5：PIKfyve 抑制和 KRAS-MAPK 抑制效果的示意图。左图：在 PIKfyve 和 KRAS-MAPK 信号传导功能正常的情况下，PDAC 处于代谢稳态，能够通过从头合成和溶酶体获取与循环过程生成脂质。中图：PIKfyve 被抑制后，溶酶体功能被破坏，导致溶酶体肿胀或空泡化，脂质被隔离在溶酶体膜上。这导致细胞脂质可用性相对降低，迫使 PDAC 细胞启动从头脂质合成，从而激活 SREBP 以及促脂生成的转录和代谢程序。右图：同时抑制 PIKfyve 和 KRAS-MAPK 会阻断溶酶体循环和获取以及获取脂质的从头合成途径，从而导致合成致死。仔细阅读后觉得这是一篇中规中矩的文章，略表失望，能上Nature有肿瘤代谢领域的大牛加持的成分。只能说从药理研究和靶点验证方面出了更加充分的工作，位临床研究给了很好的意见。此外，将合成致死概念更好的引入到了肿瘤代谢领域，不止是叶酸代谢中的MAT2A和PRMT5。参考：10.1038/s41586-025-08917-z 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

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·ioncology

李剑教授：成人LCH共识解读与诊疗要点解析丨2025血液学转化和创新大会

点击蓝字关注我们六月上海似锦，浦江潮涌映晖。2025年6月27日至29日，2025血液学转化和创新大会暨第十届上海淋巴细胞疾病学术研讨会在上海正式召开。淋巴瘤分类体系的构建始终是临床病理学领域最具挑战性的课题之一。随着分子生物学技术的突破性进展和国际学术合作的深化，淋巴瘤分类系统经历了从简单形态学观察到综合多学科特征分析的范式转变。会议期间，北京协和医院李剑教授以《朗格汉斯细胞组织细胞增多症共识解读》为题带来精彩讲座，为临床医师提供了极具价值的规范化诊疗思路。《肿瘤瞭望-血液时讯》现将核心内容整理成文，以飨读者。朗格汉斯细胞组织细胞增多症（LCH）作为一种罕见的组织细胞肿瘤性疾病，自2018年被纳入国家卫生健康委员会发布的《第一批罕见病目录》以来，其临床诊疗日益受到重视。该病以组织细胞异常增生为特征，可累及骨骼、皮肤、肺、垂体等多个器官系统，临床表现高度异质，易导致误诊漏诊。北京协和医院数据显示，成人LCH患者中位年龄为32岁（范围18-79岁）。李剑教授以《中国成人朗格汉斯细胞组织细胞增生症诊疗专家共识(2025版)》为基，详细分享了LCH的病理特征、临床表现、诊断路径及治疗策略，旨在为临床医师提供规范化诊疗参考。一、临床表现LCH是一种可累及全年龄段以及全身多系统的异质性疾病。流行病学数据显示，LCH在儿童中相对多见（年发病率约5/百万），成人发病率约2/百万，男性略多于女性（男女比2:1）。LCH临床表现多样化,容易诊和误诊。首发症状多样，以尿崩、骨痛、皮疹最为常见，B症状（发热、体重减轻）亦较为常见。主要受累器官包括骨骼、肺、垂体等。骨骼受累以溶骨性破坏为主要表现，颅骨、四肢长骨及骨盆为好发部位，可表现为单发或多发骨质缺损。肺部受累的典型影像学表现为双肺弥漫性薄壁囊样变及肺大泡、气胸，成人单纯肺受累较为常见。吸烟是LCH肺病的重要危险因素。皮肤病变呈现异质性皮疹，最常见的表现为糜烂及破溃，累及生殖器或肛周黏膜时容易被误诊为尖锐湿疣等疾病。二、诊断路径当患者同时出现≥2项关键症状（如气胸、皮疹、尿崩、溶骨性改变、骨痛、碱性磷酸酶升高、肝大）时需高度怀疑LCH。确诊主要依赖组织病理学检查，主要特点包括：1）大量炎症细胞背景中的朗格汉斯细胞浸润(8%,<1%~75%)；2）LC的组化特征:CD68+/CD163+的组织细胞，同时还表达CD1a+和/或langerin(CD207)+ ；3）电镜: Birbeck颗粒+。LCH是以丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路激活为主要分子特征。在LCH中,约50%患者存在着BRAFV600E突变，其他包括MAP2K1基因突变、MAP3K基因突变等。LCH的分类主要基于病变部位、受累部位的数量以及是否累及危险器官(肝脏、脾脏、骨髓或中枢受累)将LCH分为:①单系统单病灶（SS-s）:仅有单一系统或单一病灶受累;②单系统多病灶（SS-m）:单个器官或系统>1个病灶;③多系统（MS）:指>2个器官或系统受累，可根据是否合并肝、脾、骨髓受累分为有危险脏器受累和无危险脏器受累。骨骼受累推荐筛查PET-CT（头至足）或骨扫描；肺部建议行高分辨CT+肺功能（通气+弥散）；垂体处进行增强MRI+垂体功能评价（抗利尿激素/生长激素/ACTH/TSH/LH/FSH）；骨骼极少受累，可常规涂片+活检；不常规筛查肝脏，仅当碱性磷酸酶或胆红素升高时行MRCP/超声评估；三、个体化治疗策略的制定目前，成人LCH治疗面临多重困境，既缺乏标准化治疗方案，也鲜见前瞻性临床研究，多借鉴儿童LCH治疗经验，回顾性研究数据亦稀缺，且疗效评价无统一标准，增加了治疗效果评估难度。LCH的治疗需根据疾病分型、器官受累程度及基因突变状态制定个体化方案。对于单系统单病灶型，以病变刮除、手术、放疗等局部治疗为主。患有孤立性肺LCH的成年吸烟患者需要严格戒烟。研究显示，中位随诊38m，单系统单病灶的3年无事件生存期(EFS)为63%；3年总生存率（OS）为97%。单系统多病灶或多系统型需系统治疗，现有方案如下：MA方案（甲氨蝶呤+阿糖胞苷）一线治疗疗MS或SS-m型LCH的II期前瞻性研究显示，客观缓解率（ORR）为88%，预计3年OS达98%。但需注意，该方案血液学毒性显著，3级肝脏毒性2%，需要进一步改进。小剂量阿糖胞苷单药（LdAraC）一线治疗61例LCH（75.4%为MS型），ORR达93.4%，预计3年OS达100%，EFS达58.5%。梅奥诊所开展的克拉曲滨单药治疗研究共纳入38例患者，其中初治患者29例，既往接受过治疗的患者9例，中位治疗疗程为4个（1 - 9个）。研究结果显示，ORR为79%，其中初治患者的ORR为 83%，5 年OS和EFS分别为75%和58%。一项II期单中心、单臂前瞻性研究中，采用TCD方案（沙利度胺、环磷酰胺、地塞米松）治疗RR-LCH，共纳入32例患者，其中29例为MS型，所有患者既往均接受过基于AraC的治疗方案。中位随访时间为22个月，ORR达到87.5%，CRR为56.3%，PRR为31.3%，2年EFS为64%。BRAF抑制剂：针对BRAFV600E突变阳性LCH患者，梅奥诊所开展了BRAF抑制剂单药治疗的回顾性研究，6例患者中初治4例，二线2例，接受维洛菲尼或达拉菲尼治疗。维洛菲尼组中，CR、PR、SD各1例；达拉菲尼组中，1例CR，2例PR。中位随访时间为 13 个月，2例患者死亡（1例死于肺炎，1例死于硬化性胆管炎）。在4例CNS-LCH患者中，2例PR，1例CR。此外，II 期VE-BASKET研究评估了维洛菲尼治疗BRAFV600E突变且既往经治患者，总ORR为61.5%，2 年OS和PFS率分别为96%和86%。MEK抑制剂：考比替尼相关研究中纳入LCH、Erdheim-Chester病（ECD）、Rosai-Dorfman病(RDD)患者。基于PET疗效评价，总体ORR为89%，CR为72%，PR为17%。中位随访时间为 11.9 个月，15/18例患者存在各类 MAPK 通路突变。另一项研究中，芦沃美替尼在LCH、ECD等患者中，基于PET疗效评价，ORR为 82.8%，CR为72%，PR为17%，12个月PFS为74.4%。BRAF抑制剂联合MEK抑制剂：病例报道显示，携带BRAFV600E突变的LCH患者，在长春碱联合泼尼松治疗失败后，给予达拉非尼150mg每日2次联合曲美替尼2 mg每日1次的治疗方案，FDG-PET/CT观察到患者病灶代谢程度较前减低。四、疗效评价传统影像学（CT/MRI）对LCH疗效评估价值有限，尤其对肺部病变等病灶形态学改变及垂体功能改善等器官损害情况。目前，推荐采用PET应答评估标准(PRC)。靶病灶最多选择5个（每器官≤2个），要求SUVmax >1.5倍肝脏SUVmean（肝受累者>2倍纵隔血池SUVmean）。每个靶病灶的18F-FDG摄取值（SUV）计算方法为靶病灶SUVmax – 肝脏SUVmax，如果结果为负数，定义为0。结语综上所述，LCH是一种由MAPK通路突变驱动的罕见组织细胞肿瘤，临床异质性强且易误诊。诊断需结合病理形态、免疫组化及分子检测，治疗策略应根据分型分层制定。随着靶向药物的发展，基于分子特征的精准治疗有望成为一线选择。疗效评价推荐采用PET-CT代谢标准以客观反映治疗反应。相信随着基础研究的深入及新型治疗手段的涌现，LCH的临床管理将迎来新的发展机遇。【左右滑动查看共识原文】专家简介李剑教授北京协和医院北京协和医院血液内科主任，主任医师，博士生导师中华医学会血液学分会常委北京医学会血液学分会副主任委员北京医师协会血液科医师分会副会长中华医学会血液学分会罕见病学组组长中华血液学杂志编委（来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

临床研究

2025-07-02

·TiPLab

诺华失去了重磅抗癌药物曲美替尼的一项关键欧洲专利

曲美替尼（trametinib）是一种口服选择性 MEK1/2 激酶抑制剂，由日本烟草公司（Japan Tobacco）最早发明，后由GSK获得全球研发许可，并由诺华承接后续开发和商业化。诺华失去了重磅抗癌药物曲美替尼的一项关键欧洲专利byTiPLab 木桃曲美替尼可单药使用或与达拉非尼（dabrafenib）联用治疗存在 BRAF V600E 或 V600K 突变的无法切除或转移性黑色素瘤患者。当与达拉非尼联用时，也可以治疗存在BRAF V600E 突变的其他实体瘤，比如，非小细胞肺癌NSCLC或间变性甲状腺癌等。达拉非尼联合曲美替尼是全球首个用于治疗BRAF V600突变转移性NSCLC的靶向药物。在诺华 2024 年产品销售排行榜中，“达拉非尼 + 曲美替尼”组合位列第6位，净销售额为 20.58亿美元，比上一年增长约 7%。EP2654736B1涵盖曲美替尼的片剂剂型，Teva和Generics UK在欧洲对其发起挑战，在异议阶段，异议部门维持修改后的权利要求，异议人随后提出上诉，上诉委员会因创造性问题推翻先前的异议决定并撤销专利权（T 2424/22）。修改后的权利要求涉及一种包含曲美替尼 DMSO 溶剂化物的药物片剂，该片剂用于治疗癌症，以及一种制备包含曲美替尼 DMSO 溶剂化物的药物片剂的方法。该专利的主要目的是提供具有理想药效动力学特征的曲美替尼 DMSO 溶剂化物的固体口服药物剂型（参见本专利第[0006]段）。最接近的现有技术委员会认为， D2 是最接近的现有技术，D2 涉及一种使用包含曲美替尼或其溶剂化物的复方制剂治疗癌症的方法。其中，D2 的实施例 5 公开了一种通过湿法制粒制备的片剂，该片剂包含 5 毫克曲美替尼 DMSO 溶剂化物和赋形剂。区别技术特征技术效果委员会认为，权利要求的特征1）至3）未带来任何技术效果，主要技术效果是特征4）制备方法所带来的更快的溶出速率。这里主要争议的问题是，该技术效果是辅料性质还是制备方法所带来的。对此，委员会认为，结合现有技术，上述技术效果不能仅归因于组合物中辅料的差异，而是归因于本发明所述组合物的制备方法，即通过避免任何潮湿环境（采用直接压片或干法制粒而非湿法制粒）实现的。客观技术问题在于提供具有改善的溶解性质的曲美替尼 DMSO 溶剂化物的固体剂型。显而易见性对于区别技术特征1-3，委员会同意上诉人的观点，认为这些区别特征不具有任何技术效果，并且从现有技术来看是显而易见的。对于区别技术特征4，本领域技术人员有合理的预期，即通过将 D2 实施例5中的湿法制粒替换为干法制粒或直接压片，可避免脱溶，从而改善溶出性能。首先，根据 D33 的公开内容和常识，本领域技术人员应当获知曲美替尼的 DMSO 溶剂化形式对于其生物利用度和良好的溶出度是必要的。D33教导：曲美替尼最稳定的多晶型具有较差的生物利用度，而 DMSO 溶剂化物形式可恢复其生物利用度。公知常识教导：生物利用度和溶出度通常被认为是相互关联的，且溶剂化物通常比非溶剂化物或水合形式更易溶。其次，公知常识教导，在潮湿环境中（包括在湿法制粒过程中）溶剂化物存在脱溶风险，其稳定性会降低。由此可见，本领域技术人员在按照 D2 实施例5进行制备过程中会常规监测曲美替尼 DMSO 溶剂化物的稳定性，并观察到其在湿法制粒过程中发生脱溶，进而通过公知常识理解该现象与水的存在有关。进一步地，为了维持其溶剂化形式，本领域技术人员会用干法制粒或特别是直接压片这两种能避免潮湿环境和干燥步骤的方法来替代湿法制粒。实践意义该判决明晰了欧洲制剂专利的创造性判断标准，即，如果组合物仅进行微小改动，比如：辅料成分、组分配比或制备方法等特征没有明显区别，其带来的技术效果也容易预期，则难以满足创造性的要求。可以考虑从区别特征及其带来的难以预期的技术效果（比如：现有技术中未提及或比现有技术中的效果更好）来证明创造性。* 以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。© 作为一家专业服务公司，TiPLab坚持原创的系统的研究，注重系统性知识积累与专业影响力。欢迎读者个人分享转发，各专业平台媒体如需转载请联系TiPLab获得授权。 TiPLab提供基于研究的核心知识产权服务FTO：技术商业化实施的侵权风险防范TiPLab通过对细分技术领域内核心技术和重要专利的长期研究，结合自身在数据检索和分析方面的专长，致力于帮助客户深入了解、积极应对潜在的专利侵权风险。Due Diligence：商业活动中的知识产权尽职调查在企业许可交易、融资、并购、上市等过程中，TiPLab帮助企业和投资方了解目标技术/产品的专利保护强度及产品商业化过程中潜在的专利侵权风险，从而为商业谈判和决策提供支持依据。Patenting：全球范围内高价值专利资产的创设TiPLab熟知全球主要国家和地区的法律实践和细分领域内的前沿技术进展情况，通过前瞻性的专利布局策略，帮助客户通过创设有价值的专利资产而获取、保持和巩固独特的竞争优势。

专利侵权专利无效

100 项与二甲基亚砜曲美替尼相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10176	二甲基亚砜曲美替尼	L01XE25	DB08911

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
BRAF融合胶质瘤	日本	Novartis Pharma AG	2024-09-24
低级神经胶质瘤	欧盟	Novartis Europharm Ltd.	2024-01-05
低级神经胶质瘤	冰岛	Novartis Europharm Ltd.	2024-01-05
低级神经胶质瘤	列支敦士登	Novartis Europharm Ltd.	2024-01-05
低级神经胶质瘤	挪威	Novartis Europharm Ltd.	2024-01-05
BRAF 基因突变的毛细胞白血病	日本	Novartis Pharma AG	2023-11-24
BRAF突变实体瘤	日本	Novartis Pharma AG	2023-11-24
BRAF V600E 突变阳性低级别胶质瘤	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2023-03-16
BRAF突变非小细胞肺癌	日本	Novartis Pharma AG	2016-03-28
BRAF突变阳性黑色素瘤	日本	Novartis Pharma AG	2016-03-28
BRAF V600E 突变阳性实体瘤	韩国	Novartis Korea Ltd.	2015-10-01
BRAF V600突变阳性非小细胞肺癌	欧盟	Novartis Europharm Ltd.	2014-06-30
BRAF V600突变阳性非小细胞肺癌	冰岛	Novartis Europharm Ltd.	2014-06-30
BRAF V600突变阳性非小细胞肺癌	列支敦士登	Novartis Europharm Ltd.	2014-06-30
BRAF V600突变阳性非小细胞肺癌	挪威	Novartis Europharm Ltd.	2014-06-30
BRAF V600 突变的低级别胶质瘤	澳大利亚	Novartis Pharmaceuticals Australia Pty Ltd.	2014-02-14
BRAF V600 突变阳性黑色素瘤	澳大利亚	Novartis Pharmaceuticals Australia Pty Ltd.	2014-02-14
BRAF V600E突变非小细胞肺癌	澳大利亚	Novartis Pharmaceuticals Australia Pty Ltd.	2014-02-14
BRAF V600E 突变阳性甲状腺未分化癌	澳大利亚	Novartis Pharmaceuticals Australia Pty Ltd.	2014-02-14
高级别胶质瘤	澳大利亚	Novartis Pharmaceuticals Australia Pty Ltd.	2014-02-14

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
胶质瘤	临床3期	美国	Novartis AG	2022-06-10
分化型甲状腺癌	临床3期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-11-15
分化型甲状腺癌	临床3期	中国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-11-15
分化型甲状腺癌	临床3期	阿根廷	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-11-15
分化型甲状腺癌	临床3期	巴西	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-11-15
分化型甲状腺癌	临床3期	加拿大	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-11-15
分化型甲状腺癌	临床3期	印度	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-11-15
分化型甲状腺癌	临床3期	马来西亚	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-11-15
分化型甲状腺癌	临床3期	中国台湾	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-11-15
分化型甲状腺癌	临床3期	土耳其	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-11-15

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ASCO2025	N/A	黑色素瘤	-	Nivolumab & Ipilimumab Combination Therapy	顧醖簾築範蓋觸顧簾鬱(遞衊鹽餘壓鬱鬱構鹽顧): RR = 1.0 (95% CI, 0.41 ~ 2.4), P-Value = 1.0 更多	积极	2025-05-30
				Dabrafenib & Trametinib
JPRN-jRCTs031190104 (BELIEVE trial (NCCH1901), ASCO2025)	临床2期	MAPK突变实体瘤 BRAF \| NF1 \| MAP2K1 ... 更多	60	Trametinib 2 mg/day	簾窪遞淵鏇顧繭繭廠壓(艱膚繭廠鑰窪襯襯選夢) = 蓋壓艱齋窪鏇壓網膚願範淵願襯製簾憲醖襯膚 (觸範廠顧壓憲簾網選蓋, 4.6 ~ 24.8) 更多	不佳	2025-05-30
ASCO2025	N/A	黑色素瘤辅助 resected stage III-IV	70	Adjuvant anti-PD1 therapy	積構膚衊鹽簾遞醖鏇獵(廠簾構範網鹽襯壓蓋遞) = 製積醖遞窪衊遞構淵選艱築簾顧蓋鬱壓觸簾糧 (網壓艱鏇築構繭築構襯 )	-	2025-05-30
				Dabrafenib-trametinib therapy	積構膚衊鹽簾遞醖鏇獵(廠簾構範網鹽襯壓蓋遞) = 鹽網糧製蓋蓋憲艱膚構艱築簾顧蓋鬱壓觸簾糧 (網壓艱鏇築構繭築構襯 )
NCT03299088 (CTgov)	临床1期	KRAS突变非小细胞肺癌 \| 复发性非鳞状非小细胞肺癌 \| 转移性非小细胞肺癌 ... 更多	15	trametinib+Pembrolizumab (Escalation Arm A Dose Level 1)	鹹鑰觸製糧廠網網獵鹽 = 壓製範壓簾遞簾衊網範衊鏇鹽壓鹽廠鑰齋構襯 (獵築範廠鏇繭蓋衊鑰鹽, 淵窪觸獵鑰繭鏇積齋憲 ~ 窪範襯網衊糧範蓋醖觸) 更多	-	2025-05-21
				trametinib+Pembrolizumab (Escalation Arm A Dose Level 2)	鹹鑰觸製糧廠網網獵鹽 = 醖壓鹹築憲構遞顧遞鬱衊鏇鹽壓鹽廠鑰齋構襯 (獵築範廠鏇繭蓋衊鑰鹽, 憲構遞觸夢鹽衊簾選積 ~ 糧蓋膚積觸觸廠鹹繭淵) 更多
NCT04487106 (CTgov)	临床2期	复发性急性髓细胞白血病 \| 复发性急性白血病 \| 慢性粒单核细胞白血病 ... 更多	21	Trametinib+Venetoclax+Azacitidine (Cohort A (Newly Diagnosed AML Patients))	糧範觸廠窪鏇顧繭顧鬱 = 廠簾範觸鬱顧簾選遞選鬱鹹醖繭憲鏇膚網簾範 (衊簾膚構獵蓋構願鏇壓, 襯鹽獵繭築選範鹽範鬱 ~ 範觸夢鹹獵憲觸獵襯夢) 更多	-	2025-04-22
				Trametinib+Venetoclax+Azacitidine (Cohort B (Relapsed/Refractory AML or Higher-risk MDS or CMML Patients))	糧範觸廠窪鏇顧繭顧鬱 = 齋繭顧範鹹製鬱獵艱築鬱鹹醖繭憲鏇膚網簾範 (衊簾膚構獵蓋構願鏇壓, 膚艱鑰襯觸鹽淵鬱壓窪 ~ 觸醖願繭齋鹹壓艱繭選) 更多
ESMO_TAT2025	N/A	胆道癌一线 molecular alterations	666	Targeted Therapy	鑰齋廠醖醖鏇願鬱艱壓(夢夢獵鬱獵襯艱積觸餘) = 醖餘製襯觸網遞簾糧衊艱選膚選鹽餘鬱鹽壓膚 (淵範艱憲壓憲簾餘壓構, 13.9 ~ 29.1) 更多	积极	2025-03-03
				Chemotherapy	鑰齋廠醖醖鏇願鬱艱壓(夢夢獵鬱獵襯艱積觸餘) = 觸膚淵膚壓積鬱觸網膚艱選膚選鹽餘鬱鹽壓膚 (淵範艱憲壓憲簾餘壓構 )
NCT03668431 (NEWS) 人工标引	临床2期	BRAF V600E突变结直肠癌 BRAF V600E	37	Dabrafenib + Trametinib + Spartalizumab	繭齋壓憲糧壓鹽窪獵艱(廠淵繭簾鑰獵簾鏇選顧) = 艱願齋鏇齋範襯網齋醖窪糧窪膚鏇壓遞選壓鬱 (製衊簾觸網齋製鬱衊鬱 ) 更多	积极	2025-03-01
NCT03148275 (SARC033, CTgov)	临床2期	上皮样血管内皮瘤	44	Questionnaire Administration+Trametinib	鑰艱淵選襯蓋顧膚範鏇 = 壓繭廠遞蓋窪餘繭齋鹽憲製醖構蓋襯築鬱襯範 (鹹夢蓋鑰鬱艱糧鹽觸繭, 鬱齋繭廠獵糧範鹽製夢 ~ 鹽構鑰範齋繭夢顧遞蓋) 更多	-	2024-11-26
NCT02974725 (Pubmed \| Lung Cancer) 人工标引	临床1期	NRAS突变黑色素瘤 \| KRAS突变非小细胞肺癌 \| BRAF突变非小细胞肺癌 KRAS Mutation \| BRAF Mutation \| NRAS Mutation	216	Naporafenib + Rineterkib	製鹽醖鹽壓範鹹夢觸獵(蓋築範齋鑰淵觸鏇繭範) = 淵齋膚膚糧選憲鑰艱鏇簾鹹廠構繭獵簾艱鹽憲 (憲鹹遞鹽築齋願糧廠鑰 ) 更多	不佳	2024-11-01
				Naporafenib + Trametinib	製鹽醖鹽壓範鹹夢觸獵(蓋築範齋鑰淵觸鏇繭範) = 夢範艱觸構積獵繭遞鑰簾鹹廠構繭獵簾艱鹽憲 (憲鹹遞鹽築齋願糧廠鑰 ) 更多
NCT04310397 (CTgov)	临床2期	BRAF V600K 阳性黑色素瘤 \| 皮肤黑色素瘤	4	Dabrafenib+trametinib+Spartalizumab	範獵獵構鏇艱簾鏇壓範(範糧網構範憲衊壓積觸) = 觸築齋選範觸鬱艱簾艱襯鬱衊願艱齋鬱鹽醖膚 (簾築遞醖餘廠醖簾艱遞, 醖築壓蓋蓋膚壓憲獵選 ~ 選範顧淵鹹壓繭顧鬱鏇) 更多	-	2024-10-30