Dabrafenib Mesylate

//   卡马替尼已被各类肺癌的国际指南优先推荐用于METex14外显子跳突NSCLC全线治疗。 6月11日，首个获得FDA批准的MET抑制剂卡马替尼（capmatinib）在中国正式获批，一线治疗METex14跳跃突变非小细胞肺癌（NSCLC）。卡马替尼的获批，为诺华在中国的肺癌版图又增添一款重磅产品。据悉，卡马替尼将参与今年医保谈判，致力于为更多患者带来获益。 卡马替尼作为首个研发的MET抑制剂，从发现伊始，到最终的临床可及，又经历了怎样的药物研发与临床试验之旅呢？ 蜕变： 从INC280到卡马替尼 在卡马替尼的早期研发阶段，其研发代码还被研究人员称作INC280，当年承载着希望的开启。直到现在，还有很多经历过它的医生和研发人员，还对INC280这个代号有着深深的回忆与情感。 INC280是基于对MET基因在肿瘤发生发展中作用的深入理解，通过药物设计和筛选技术发现的小分子化合物。该药物分子高度选择并强效抑制MET激酶，这是一种涉及多种细胞过程的酶，其活性异常可能导致细胞无法控制的生长和肿瘤的发展。 经研究证实，INC280通过抑制MET激酶的活性，阻断其信号传导，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。同时，该药还可以降低肿瘤对其他靶向药物的耐药性，提高治疗效果。 早在2011年，诺华开展了INC280单药治疗实体瘤的I期临床研究。2014年ASCO大会报道该研究结果，INC280在非小细胞肺癌、肝细胞癌、结直肠癌等多个瘤种中均有抗肿瘤活性。 INC280的I期临床研究会议壁报(2014 ASCO大会) 而在当时，MET药物开发在全球正处于低谷期。2014~2015年间，抗体onartuzumab、小分子tivantinib相继宣布在非小细胞肺癌的3期临床失败。失利受诸多因素影响，其中关键因素之一在于未找到MET精准适用人群。 转机也在2014年出现。2014年《自然》杂志报道的美国癌症基因研究组（TCGA）数据显示，高达4.3%的非小细胞肺癌会出现MET 14外显子跳跃突变。 这是在对肺癌等癌症的分子机制深入研究时发现的一种基因变异。这一突变使MET蛋白泛素化障碍及降解率减低，引起下游信号的持续激活，促进肿瘤细胞的生长和扩散。 结合学术界的重大发现，以及I期研究为临床概念验证（Proof of Concept, PoC ）基础，诺华在当时做出重要研发决定，将持续推进INC280在肺癌人群的探索，并将研发方向聚焦于METex14这一精准人群中。紧接着，诺华于2015年启动了INC280的GeoMETry mono-1研究。 这是一项全球多中心临床研究，旨在探索MET抑制剂在METex14跳突及MET扩增的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效。在这项研究中，队列5b和队列7特别纳入了METex14跳突的NSCLC初治患者，以评估MET抑制剂在未经治疗患者中的潜在疗效；而队列4和队列6则聚焦于经治患者，旨在研究MET抑制剂在已接受过治疗的患者群体中的治疗效果。 2020年公布的临床结果显示，在队列5b的28例初治患者中，两项主要终点客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）分别达到68%和12.6个月。 针对METex14跳突人群，在当时化疗疗效有限、缓解率很低（ORR约30%）的治疗背景下，卡马替尼的优异疗效给肺癌医生和患者带来极大鼓舞。 此项研究结果报道后，卡马替尼迅速于2020年5月获得FDA加速批准，成为首个在美国上市、用于全线治疗METex14跳突晚期NSCLC的特异性MET抑制剂。而后在2022年8月，基于队列6、7验证性队列的一致数据，转为常规批准，成为FDA首个正式批准的MET抑制剂。 最新GeoMETry mono-1结果显示，在METex14跳突NSCLC初治患者的ORR和DCR分别达到68.3%和98.3%，中位无进展生存（PFS） 12.5个月，中位总生存（OS） 25.5个月，是目前唯一一款中位OS超过两年的MET抑制剂。 自I期研究启动以来，经过长达约十年的不懈努力，卡马替尼成功完成了从PoC到商业化的蜕变，并最终获得了FDA的正式批准。 2020年后，卡马替尼相继在日本、欧盟、瑞士、巴西、新加坡等国家和地区上市。目前，卡马替尼已被各类肺癌的国际指南优先推荐用于METex14外显子跳突NSCLC全线治疗。 缘起： 一场中国创新与MNC研发的携手 2006年前后，正值全球小分子药物研发热潮，诺华公司每年都会组织全球最权威的专家坐在一起，召开专家顾问会，共同讨论在研化合物的研发方向。连续5年，时任广东省肺癌研究所所长、广东省人民医院首席专家吴一龙教授每年都被邀请去参加这个会。 当时，INC280也作为在会上被讨论的新药分子之一。“我记得非常清楚，2010年我们在花园酒店开了一个专家顾问会，大家来研讨这个药该怎么研发。”吴一龙教授在《行走星空下——广东省肺癌研究所二十周年纪实》书中，有这样一段回忆。 恰逢2008年，吴一龙教授与美国哈佛大学的合作研究有一项重要发表，证实MET扩增是EGFR-TKI的重要耐药机制。而肺癌EGFR突变在中国和远东地区也是非常常见的。吴一龙教授当即提出建议，INC280应该放在EGFR靶向耐药之后使用，并应该用双靶点抑制的方法来做，即原来的EGFR抑制剂还继续用，一旦发现MET异常就加用INC280。众多专家的意见碰撞后，最终选定了吴一龙教授的建议。 然而，当时国内关于MRCT的法规主要基于2002年《药品注册管理办法》，明确要求临床研究用药物必须是在境外注册或已进入临床II/III期的药物。这一规定使得外企在中国进行I期临床试验面临诸多挑战。 2011年，诺华前资深研发人员彭彬博士被委以重任，前往上海建立诺华在中国的肿瘤转化研究中心。他带着公司总部对他的期许，希望在国内及亚太地区开展卡马替尼I期临床试验等全球早期临床项目。 INC280研发项目在上海正式启动 面对法规的限制和外界的质疑，彭彬积极向CDE建议，先在韩国、新加坡等国家完成I期临床试验，然后在中国进行II期试验。然而，令人意外的是，CDE的审评专家们给了积极的反馈，希望诺华能在中国同时进行I期爬坡临床试验，来探索中国患者的临床数据。 这一临床研究法规的升级与转折，使得诺华开创先河，成为首个在中国开展I期药物临床研究的跨国药企。 获益于该项政策，2013年，诺华正式获得CDE批准，启动了全球首个双药联合、针对EGFR-TKI耐药后继发MET扩增NSCLC的临床试验，即卡马替尼与吉非替尼的联用。 这项全球多中心Ib/II期研究，共有欧洲、大洋洲、亚洲地区的31个中心参与，其中中国就有4个中心。由吴一龙教授担任研究的全球主要研究者（PI）。 2018年8月，研究结果正式在线首发于JCO杂志。一经发表后即引发行业的广泛关注。 研究结果显示：继发MET扩增在EGFR-TKI耐药患者的发生率约为20%。卡马替尼联合吉非替尼在全部患者中的ORR达到27%，其中MET基因拷贝数≥6的患者II期研究的ORR为47%。对EGFR耐药的MET扩增人群，卡马替尼联合吉非替尼的方法可行，安全性可控。 2021年ASCO会议进一步更新了中位OS结果，达到13.9个月，超过了一年。 “这项研究，宣告找到EGFR突变型肺癌靶向治疗后C-MET扩增耐药的克服之道。”在《行走星空下——广东省肺癌研究所二十周年纪实》书中，吴一龙教授有这样一段评价。 遵循该研究结果，后续的多个MET药物也陆续开展了MET与EGFR联用研究。同时，诺华也进一步拓展与三代EGFR联合的临床布局。 一项卡马替尼联合三代EGFR抑制剂nazartinib治疗EGFR突变NSCLC的Ib/II期研究结果显示，在重度经治、既往接受过1/2代EGFR-TKI进展、MET阳性（GCN≥4和/或IHC3+）患者中，观察到ORR为43.5%，DCR达到65.2%。 依据clinicaltrials.gov数据，卡马替尼的联用策略已拓展到EGFR、PD-1等各类抗体和小分子，覆盖多个常见实体肿瘤。具体有，与EGFR/c-MET双抗amivantamab联用治疗NSCLC，与纳武利尤单抗联合二线治疗NSCLC，与spartalizumab联用治疗NSCLC、肝细胞癌，联合EGFR抗体西妥昔单抗治疗结直肠癌等。 其中与纳武利尤单抗联合二线治疗EGFR野生型晚期NSCLC的II期临床结果，已于近期发表在Lung Cancer杂志中。结果显示，高MET组和低MET组均观察到肿瘤缓解。 可以看到，诺华对卡马替尼的规划不仅限于肺癌，在结直肠癌、肝细胞癌、乳腺癌等MET依赖性实体肿瘤中都有早期探索，且已获得初步的临床积极结果。 传承： 唯一mOS超两年MET TKI在中国绽放 卡马替尼临床前数据显示，相比其他同类产品，卡马替尼具有同类最低的IC50，仅0.13nM，抑制效力更高。其对MET ex14跳跃突变非小细胞肺癌全球人群的优异疗效，也在GeoMETry mono-1研究中得到证实。 在卡马替尼的研发策略中，中国市场一直是诺华全球规划的重要着力点。2021年，诺华启动专门针对中国MET ex14跳跃突变非小细胞肺癌患者的GeoMETry-C研究，再次把研究PI接力棒交给卡马替尼研发见证人吴一龙教授，研究入组受到了国内多家研究中心的踊跃支持。 这项多中心、单臂、II期临床研究的队列1结果在2022 ESMO ASIA会议中公布，并支持卡马替尼最终在2024年6月获得国家药监局批准上市。 GeoMETry-C队列1结果显示，在可评估集中，BIRC（盲态独立审查委员会）评估缓解率（ORR）为61.5%，INV（研究者）评估缓解率（ORR）达69.2%，疾病控制率（DCR）为100%，疗效与全球人群的数据一致。此外，中国人群中所有级别不良事件（AE）及3-4级AE发生率均低于全球人群，安全性更优。 不仅如此，卡马替尼作为高选择MET抑制剂，可有效穿过血脑屏障，在脑转移患者中也显示出初步疗效。GeoMETry-C结果披露，在脑转移患者中观察到颅内病灶的完全缓解率（iCR）达50%，颅内疾病控制率（iDCR）高达100%。Geometry mono-1结果也显示，基于BIRC评估的iORR和iDCR分别为54%和92.3%。 最近一项名为RECAP的全球真实世界研究结果，初治患者ORR达到68%，针对颅内患者的icORR和icDCR分别达到为46%和91%。 至此，卡马替尼在全球的临床应用已有4年时间。多项真实世界研究数据，不仅验证了卡马替尼在真实世界中与临床研究中疗效的一致性与稳定性，其安全性数据也显示出保持患者生活质量的优势。与其研发总部沟通后，对方对卡马替尼给出 “Clean Drug”的称号，主要由于其独特的药物分子设计与制剂工艺，促成了疗效和安全性的双重优势，令患者生存获益的同时最大可能保证其生活质量。 信念： 持续提升对肺癌及实体瘤患者的助益 至此，卡马替尼的临床探索覆盖了非小细胞肺癌的METex14跳跃突变、原发MET扩增、继发MET扩增等细分人群，且建立了精准生物标志物筛选方法。同时，在其他适应症如肝细胞癌、结直肠癌也曾有过早期的临床探索。 此外，卡马替尼还开启了首个肺癌少见突变围手术期靶向治疗的研究探索。一项卡马替尼用于MET ex14+晚期NSCLC辅助/新辅助治疗的IIT，由中山大学肿瘤防治中心I期病房主任、中山大学肺癌研究所副主任作为主要研究者。 首个肺癌少见突变靶向新辅助/辅助研究设计 在肺癌领域，诺华在中国已商业化的产品不止卡马替尼。2022年3月，达拉非尼/曲美替尼组合获得国家药监局批准，治疗BRAF V600突变阳性转移性NSCLC；二代ALK-TKI抑制剂塞瑞替尼也相继在国内获批ALK阳性NSCLC一线、二线的治疗。两款产品也顺利进入国家医保药品目录。 此外诺华在研管线布局了多个热门靶点，包括针对耐药基因NRF2/KEAP1的靶向药物MGY825，靶向Helios/lKZF2的分子胶降解剂KFA115，以及针对SSTR的核药Lutathera。 新药研发路漫漫其修远，用新型治疗方式实现对患者最大的助益，诺华这份求索的心将永不止步，持续向前。 （备注：本文仅供医疗卫生专业人士个人学术参考，目的在于提供疾病领域的相关知识、提高疾病认知水平，非广告用途本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。） 审批码TAB0027100-64274，有效期至2025-06-25，资料过期，视同作废。 编辑 | 毛冬蕾 mao.donglei@PharmaDJ.com  总第2145期 访问研发客网站可浏览更多文章 www.PharmaDJ.com

编者按：本文来自药智网，作者九思；赛柏蓝授权转载，编辑凯西 上半年，FDA批准多款具有里程碑意义药物，看点颇多。 01 2024年上半年 FDA批准新药 40年来首款非酒精性脂肪性肝炎药物Rezdiffra获批上市；时隔32年，又一款应用于肿瘤免疫治疗的细胞因子药物Anktiva获批上市等等。 截至目前，2024年上半年CDER批准了18个新分子实体，其中包括13款化药新药和5款生物药新药。 值得一提的是，今年上半年的新药获批数量明显少于去年，2023年同期已有20多款新分子实体获批，主要是化药新药上市数量减少（去年同期有17款化药新药上市）。 表1 2024上半年，CDER批准的化药新药 从审批方式看，获批的13款新化药中Iqirvo、Xolremdi、Ojemda等8款药物是通过优先审评上市，与NDA标准审批需要10个月相比，优先审评需在6个月内完成，节省了企业的时间成本，同时优先审评的药物具有更高的治疗价值。 从适应症上来看，代谢类疾病治疗领域有4款，肿瘤领域有3款，免疫治疗领域有2款，抗感染领域有2款，神经系统和其他领域各1款。在获批的化药新药中孤儿药有6款，占比接近一半，可见罕见病研发领域依旧火热。 02 这些化药新药值得关注 下面简要介绍几款获批上市的新化药。 Iqirvo（Elafibranor） 6月10日，益普生宣布美国FDA已加速批准Iqirvo，Iqirvo是同类首创的口服、每日一次的过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR)激动剂，用于治疗对UDCA应答不足的成人原发性胆汁性胆管炎（PBC），或作为单药疗法治疗对UDCA不耐受的患者。 这是近十年来首个获批治疗罕见肝病原发性胆汁性胆管炎的新药。 PBC是因为胆管的慢性损伤，导致清除毒素的能力下降，引发肝硬化和肝功能衰竭。根据关键性3期试验ELATIVE结果显示只有接受elafibranor治疗的患者在第52周碱性磷酸酶（ALP）达到正常值，与对照组相比降低幅度达到41%。目前治疗罕见自身免疫性PBC患者、治疗PBC的炎症、胆汁淤积和纤维化等研究正在进行。 值得一提的是，同靶点药物Seladelpar，已获得FDA优先审评资格，预计8月份公布审评结果。 Rytelo（Imetelstat） 6月6日，Geron Corporation的Rytelo被FDA批准上市，用于治疗低危骨髓增生异常综合征（LR-MDS）患者的输血性依赖性贫血。MDS指阻碍血液（造血）干细胞成熟为健康血细胞的一组癌症，是一种罕见的血癌。如果患者体内没有足够的健康血细胞，可能会出现贫血、频繁感染和失控出血等严重疾病。 Rytelo是一款first in class端粒酶抑制剂，Imetelstat通过结合并抑制端粒酶，从而调控恶性造血干细胞的凋亡。1990年Geron成立，从开始研发端粒酶抑制剂到Rytelo上市，Geron花了30多年，在经历一系列的失败之后，Imetelstat终于在MDS上有了用武之地；3期IMerge研究显示Imetelstat治疗后无需输血的比例显著高于安慰剂组。 Xolremdi（Mavorixafor） 4月26日，X4 Pharmaceuticals公司宣布美国FDA批准Xolremdi（mavorixafor）胶囊上市，用于治疗12岁及以上患有WHIM综合征的患者，以增加血液循环中成熟中性粒细胞和淋巴细胞的数量。这是首款获批针对WHIM综合征患者的小分子疗法。WHIM综合征是一种罕见的原发性免疫缺陷和慢性中性粒细胞减少症，由CXC趋化因子受体4（CXCR4）信号通路障碍引起。 Xolremdi是一种选择性CXCR4拮抗剂，关键3期临床4WHIM研究结果显示，与安慰剂相比，Xolremdi治疗显著增加了中性粒细胞计数（ANC）水平超过阈值（≥500细胞/微升）和绝对淋巴细胞计数（ALC）水平超过阈值（≥1000细胞/微升）的持续时间，安全性良好。 此前，Xolremdi已经被FDA授予突破性疗法认定。 Ojemda（Tovorafenib） 4月23日，FDA加速批准Day One Biopharmaceuticals开发的泛RAF激酶抑制剂Ojemda（tovorafenib）上市，用于治疗6个月及以上的复发或难治性儿童低级别胶质瘤（pLGG）患者，这些患者存在BRAF融合或重排，或BRAF V600突变。Ojemda是用于治疗该疾病的全身疗法，它能够抑制携带BRAF融合或BRAF V600突变的肿瘤的生长，并且具有大脑渗透性。先前被FDA授予突破性疗法和罕见儿科疾病资格，这也是基于FIREFLY-1临床2期试验数据获批的原因之一。 儿科低级别胶质瘤是儿童中最常见的脑瘤，在美国，儿童LGG年发病率为每十万人1.3~2.1例，预计每年有1000-1600例新发病例。2023年3月16日，FDA批准了诺华的BRAF/MEK组合即Tafinlar（dabrafenib，达拉非尼）联合Mekinist（trametinib，曲美替尼），这是pLGG的首个靶向疗法。 Rezdiffra（Resmetirom） 3月14日，MASH治疗领域迎来重大进展，FDA批准Madrigal的口服小分子药物Rezdiffra用于治疗伴有中度至晚期肝瘢痕形成（纤维化）的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎成人患者，配合饮食、运动一起使用。这是40年来首款获批上市的MASH药物。 Resmetirom是一款甲状腺激素受体（THR）-β口服选择性激动剂。THR-β在人体肝脏中高表达，能够调节脂代谢，降低LDL-C、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白，THR-β还可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。 03 这些生物药新药值得关注 表2 2024上半年，CDER批准的生物药新药 截至目前，2024年上半年CDER共批准了5款生物药新药，1款双抗（Imdelltra），1款细胞因子药物（Anktiva），1款融合蛋白（Winrevair），1款单克隆抗体（Tevimbra），1款神经毒素（Letybo）。 从治疗领域来看，在获批的5款生物药新药中，占比最多是癌症治疗领域，有Imdelltra、Anktiva、Tevimbra 3款新药上市，值得注意的是国产创新药企百济神州的Tevimbra（替雷利珠单抗）成功登陆美国市场成为第二款在美上市的PD-1药物；代谢领域有一款Winrevair，另外还有一款医美药物Letybo上市。 Anktiva 4月22日，ImmunityBio公司宣布FDA已经批准Anktiva联合卡介苗（BCG），用于治疗卡介苗不响应的非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)伴原位癌(CIS)，伴或不伴乳头状瘤患者，成为全球首个获批的白细胞介素-15（IL-15）药物，这是美国FDA时隔32年后批准的又一款应用于肿瘤免疫治疗的细胞因子药物，也是历史上的第三款。 Anktiva是一种IL-15超激动剂复合物，由IL-15突变体与IL-15Rαsushi结构域以及IgG1 Fc融合蛋白结合而成，IL-15Rαsushi结构域使其无需像天然IL-15通过反式呈递就可以激活下游信号通路，且IgG1-Fc片段极大延长了药物半衰期。 Winrevair 3月26日，FDA批准了默沙东Winrevair治疗肺动脉高压（PAH）的上市申请，PAH是由于促进和抑制增生信号的不平衡导致肺动脉壁的血管增厚，限制血流，使得心脏右侧负担日渐加重，最终导致心力衰竭。 Winrevair是首个获批的PAH的激活素信号抑制剂疗法，该药物全年费用高达24.2万美元，据有关机构估计年销售峰值可达75亿美元。 表3 2024年上半年，CBER批准的生物制品 数据来源：FDA、药智数据 截至目前，CBER批准了9款生物制品，其中包括一款RSV疫苗（Mresvia）,一款基因疗法（Beqvez），一款细胞疗法（Amtagvi），还有多款疾病诊断技术和血液制品。 Beqvez(Elaparvovec-Dzkt) 4月26日，辉瑞宣布FDA已批准Beqvez上市，Beqvez是一种基于腺相关病毒（AAV）载体的基因疗法，用于治疗中度至重度血友病B且对AAV血清型Rh74的中和抗体检测为阴性的成年（18岁及以上）患者。据悉Beqvez定价为350万美元，能通过一次性治疗产生自体的凝血因子IX蛋白，目前的标准治疗则需要定期输注凝血因子IX。 Amtagvi(Lifileucel) 2月16日，Iovance Biotherapeutics宣布，FDA已通过加速批准Amtagvi上市，lifileucel是一种肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗方案，用于治疗PD-1/PD-L1治疗后进展的晚期黑色素瘤。 Lifileucel是全球首款获批上市的TIL细胞疗法，该疗法从肿瘤细胞中分离浸润的淋巴细胞，在体外扩增后像CAR-T疗法样回输给患者，可以特异性识别患者的肿瘤细胞进行杀伤。根据C-144-01研究已读出的结果，队列4的73名患者中31.5%的患者达到客观缓解。 04 结语 今年上半年，美国FDA批准的新药中抗肿瘤、自免、代谢、抗感染和罕见病仍是热点领域，与去年相比肿瘤药物占比明显提高，这表明肿瘤药物仍是药物研发的热点。 在获批的化药新药中罕见病药物占比接近一半，在FDA的政策鼓励下，可见药企对罕见病治疗药物的研发热情依然高涨，另外MASH治疗领域的突破和多款FIC药物获批同样令人欣喜。 突破还在继续，2024下半年同样不平凡。6月11日，礼来公司的阿尔茨海默病药物donanemab，被药物咨询委员会以11:0的票数一致赞同该药物的有效性，预计不久也将获批上市。 除此之外，FDA又会批准哪些药物呢，我们拭目以待！ END 内容沟通：郑瑶（13810174402） 医药代表交流群 扫描下方二维码加入 银发经济市场机遇交流群 扫描下方二维码加入 左下角「关注账号」，右下角「在看」，防止失联