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全球大药企近年失败的临床项目盘点
2022-11-25
·
Insight数据库
生物类似药
临床3期
专利到期
并购
全球顶尖 Big Pharm 的整体水平,也难逃新药研发 10% 成功的铁律。从大药企失败的临床项目以及管线策略出发,看国内创新药的研发。大药企创新药研发成功率
辉瑞
21 年初对公司 5 年临床试验成功率做了更新(只统计新分子实体 NME 项目,2 期和 3 期临床的 5 年滚动平均值,1 期研究的 3 年滚动平均值),以及行业平均水平的比较(Industry 包括
艾伯维
、
礼来
、吉列德、
强生
、
BMS
、
默克
、
诺华
、
辉瑞
、
罗氏
、
赛诺菲
、
艾尔建
、
拜耳
12 家企业)。我们可以看到,即便是全球顶尖 Big Pharm 的整体水平,也难逃新药研发 10% 成功的铁律。新药临床成功率不单与药企研发能力挂钩,也受到临床开发策略(保守 or 激进),管线与临床的数量,涉足的技术方向、用药领域等多因素影响。这也导致各大企业间临床成功率有较大的差异(本文主要从临床失败项目反面角度进行讨论)。我们根据能够统计的信息对
礼来
、
罗氏
、
艾伯维
、
默沙东
、
阿斯利康
、
BMS
、
赛诺菲
7 家大药企近 5 年失败项目进行整理,下面根据市值排序逐一分析。礼来礼来的管线聚焦于
糖尿病
、
肿瘤
、免疫、神经系统 4 大用药领域,也仅一页 PPT 便概括了在研的临床项目,属于走简而精的高品质路线。同时
礼来
也是大药企中少数管线不以
肿瘤
为先的公司之一,且在各领域相对平均的布局,这样的战略让
礼来
一直低调而稳健前进。当下
礼来
储备的产品管线储备具有强劲的周期前景,短期内虽有专利到期的
培美曲塞
与胰岛素市场严重下滑,但
阿贝西利
、
依奇珠单抗
、
恩格列净
、
度拉糖肽
的强劲增长也让营收保持稳定,更重要的是
Tirzepatide
与
Donanemab
两款重磅炸弹前景广阔,商业化成型后将带来可观的收入,帮助公司带来新的增长。图 1
礼来
临床管线储备(来源:礼来)2017 年至 2022Q3
礼来
终止或失败项目共 53 项,其中 1 期阶段终止的项目占比超 50%,而 3 期及以上失败的项目有低于 20%,这一定程度上与
礼来
肿瘤
管线占比较小有关。其中重要的后期项目失败包括:
阿贝西利
在
KRAS 突变 NSCLC
KRAS
突变 NSCLC 在 III 期临床中错失 OS 终点;
雷莫芦单抗
挑战 1L 线
胃癌
失败;
JAKi 巴瑞替尼
SLE
的 3 期临床失败;恩格列净
1 型糖尿病
拓展的失败;以及迫于市场激烈的竞争压力放弃的
阿贝西利
HER2
+BC III 期临床、
IL23 单抗 mirikizuma
IL23
单抗 mirikizumab
银屑病
sBLA。此外 18 亿美元收购
ARMO Bioscience
获得的
IL-10
项目
pegilodecakin
,首个 III 期临床失败后也不再继续推进。图 2 2017 年至 2022Q3
礼来
失败的后期临床项目(来源:礼来,丰硕创投整理)
罗氏
罗氏
当下处于产品管线「新旧交替」的关键时期,制药业务中
肿瘤
「老三驾马车」遭到生物类似药的冲击,近两年合计收入下滑 30% 以上,2020、2021 年分别留下了高达 $70 亿、$40 亿的销售大坑。近些年
罗氏
也不断扩充管线储备,其中 NME 在 1/2/3 期临床研究达到 51/21/10 项;上市产品适应症拓展临床也高达 65 项,其中 3 期临床高达 46 项。图 3
罗氏
临床管线储备(来源:官网)
罗氏
的临床项目中
肿瘤
药占了半壁江山,而 2、3 期失败的项目也多发生在
肿瘤
领域。由于早前错失了 IO 治疗的先机,K 药
O 药
已占领了大部分市场,
罗氏
只得加快
阿替利珠单抗
的适应症拓展,并重押
TIGIT
靶点力求夺回市场。或许是临床开发过于激进,导致 IM 系列与 Skyscraper 系列临床多个 3 期研究接连受挫。此外,
乳腺癌
领域口服
SERD giredestrant
也在 2 期临床中错失 PFS 主要终点。神经系统领域也是
罗氏
仅次于
肿瘤
的细分领域,产品管线布局的靶点多且适应症广。在这一领域中,
罗氏
也在不少热门药物如
Aβ 单抗
、
Tau 蛋白
、
α-Syn 单抗
的后期临床中失败。近一年中,作为原本最有希望带来大体量销售增长的
TIGIT 单抗
TIGIT
单抗、SERD、
Aβ 单抗
接连在 III 期临床中失败,无疑让失去重磅品种的
罗氏
雪上加霜。图 4 2017 年至 2022Q3
罗氏
失败的临床项目(来源:罗氏,丰硕创投整理)
艾伯维
艾伯维
2019 年收购
艾尔建
后原有免疫疾病、
肿瘤
、神经领域上,新增了眼科、医美管线。
艾伯维
「药王」
修美乐
专利在 2018 年到期(欧洲市场已开始下滑),最重要的美国市场专利明年也将到期。免疫疾病领域作为
艾伯维
的核心市场,
修美乐
之后公司再度推出两颗「超新星」——
JAK 抑制剂 Rinvoq
JAK
抑制剂 Rinvoq 和
IL-23 抑制剂 Skyrizi
IL-23
抑制剂 Skyrizi。图 5
艾伯维
临床管线储备(来源:艾伯维)从临床开发上看
艾伯维
失败的后期临床项目集中在
肿瘤
、免疫领域。
肿瘤
领域,主要包括
PARP 抑制剂 Veliparib
PARP
抑制剂 Veliparib 在多个
实体瘤
III 期临床上失败,以及早期 58 亿美元收购获得的
EGFR ADC
EGFR
ADC 失利。自免领域失败项目多止步与于 2 期研究,3 期临床失败较少出现,证明
艾伯维
在优势领域发挥相对更为稳定。图 6
艾伯维
失败的临床项目(来源:
艾伯维
,丰硕创投整理)
默沙东
K 药
支撑了
默沙东
2021 年 40% 的制药收入,也将在 2028 年迎来专利悬崖。而
默沙东
现有的管线储备稍显单薄,难以补齐
K 药
百亿市场的体量,近两年公司也不断「买买买」寻找
K 药
之后的增长动力。
肿瘤
作为
默沙东
的核心市场,
K 药
之后虽有
CTLA-4
、
TIGIT
、
LAG-3
一众候补,但 CPI 赛道如今已拥挤过度,
默沙东
现有的
肿瘤
管线并不占优。年初重金收购
Seagen
的计划,也是
默沙东
欲通过 ADC 药物加强在
肿瘤
的布局。此外,
默沙东
去年以 115 亿美元收购了
Acceleron
扩充公司心血管产品管线,今年 10 月份主要候选药物
Sotatercept
不负众望在
肺动脉高压
3 期临床中获得成功。图 7
默沙东
临床管线储备(来源:默沙东)
默沙东
官网对于临床披露比较简单,因此我们没有对其失败临床进行完整统计,尽可能记录一些重要管线的失败临床项目。
K 药
获批后已斩获超过 30 多项适应症,开设的临床项目以及涵盖的适应症也非常之多,不免也经历了一些失败的 3 期研究,近期联用
仑伐替尼
在一线
HCC
中失败令人较为意外。此外,早期备受关注
肿瘤
免疫治疗 IDOi、
AD
药物
BACE1
两款产品「折戟」也颇为遗憾。图 8
默沙东
失败的临床项目(来源:默沙东,丰硕创投整理)
阿斯利康
阿斯利康
的管线储备在 Big pharma 中也是数一数二的,截止 2022H1 共有 184 项研发管线,单是短期内预估的产品上市项目数已经让在座的大药企震惊。图 9
阿斯利康
管线获批预期图(来源:阿斯利康)
阿斯利康
管线繁多但公司也擅长于管线「瘦身」,从 2018 开始便有超过 70 项临床试验被移除(包括临床失败与战略清理),不过 2、3 期项目超过半数。尽管
阿斯利康
今年几款管线产品的表现十分亮眼(
DS-8201
DS
-8201、口服 SERD),但也无法忽视近些年失败的临床项目。包括
IL-5R 单抗
IL-5R
单抗两项 III 期临床折戟,开发近 10 年的合成致死 Wee1 药物被移除,以及早期死磕
CTLA-4 单抗 tremelimumab
CTLA-4
单抗 tremelimumab——与
durvalumab
联用中经历多个失败 III 期临床,心血管领域达格列净在 2 项 III 期临床失败。图 10
阿斯利康
失败的临床项目(来源:
阿斯利康
,丰硕创投整理)
阿斯利康
优势在于管线多且均衡发展由 5~7 大品种支撑总收入,并且补充的产品未来市场前景十分可观。值得一提的是,
阿斯利康
在
乳腺癌
与
肺癌
两大适应症的布局,
乳腺癌
上由 ADC 药物
DS-8201
DS
-8201、口服 SERD、
AKT 抑制剂 capivasertib
AKT
抑制剂 capivasertib 形成罗网式布局,
肺癌
有
EGFR 奥希替尼
EGFR
奥希替尼、
PD-L1 单抗
、
cMET 抑制剂
、
Trop-2
ADC 多靶点覆盖。百时美施贵宝BMS 在 2019 年收购
新基
后业务集中在
肿瘤
、血液、心血管与免疫领域,以免疫检查点抑制剂为主线,细胞疗法、细胞因子作为补充支线的 IO 疗法是
BMS
管线的核心组成,其它重点管线还包括「度胺」类以及抗凝剂系列产品。图 11
百时美施贵宝
临床管线布局(来源:
百时美施贵宝
)近两年,
BMS
最令人惋惜的临床项目便是 18 年以 36 亿美元获得
IL-2R 激动剂 Bempeg
IL-2R
激动剂 Bempeg 作为公司免疫治疗管线强有力的补充,但在接连两项临床错失终点后,只得终止与
Nektar
的合作。以及
O 药
与
Y 药
在不断拓展适应症的过程中,也经历不少失败的 III 期临床,尤其是在大适应症
肺癌
上
O 药
频频挫败。图 12
百时美施贵宝
失败的后期临床项目(来源:BMS,丰硕创投整理)
赛诺菲
作为大药企的
赛诺菲
一向为人诟病在研发驱动上高度依赖合作伙伴再生元。2017Q4 至 2022Q3
赛诺菲
终止临床项目高达 73 项(其中 2、3 期约占 65%)。2018 年
赛诺菲
聘请
罗氏
前高管 John Reed 对其研发业务进行改造直接砍掉了 38 项研究管线,其中包括 13 个临床阶段项目。在 2019 年剥离
糖尿病
和
心脏病
业务,专注特药(免疫、罕见病、血液、神经、
肿瘤
)、疫苗、普药(
糖尿病
、心血管和成熟药品领域,2020 年至 2021 年
赛诺菲
并购/引进投资近 150 亿美金,以充实自身管线。图 13
赛诺菲
后期临床管线(来源:赛诺菲)但即便是管线瘦身外加「买买买」也难掩
赛诺菲
药物开发仍旧窘迫,多个被看好的品种临床纷纷折戟:
乳腺癌
「基石」SERD 药物
amcenestrant
三项临床研究接连失败,25 亿美金收购的偏向性
IL2
抗体宣告停止临床研究,36.8 亿美金收购获得获得的两款
BTKi
药物
rilzabrutinib
在 3 期临床失败、
tolebrutinib
被 FDA 暂停两项 III 期研究,以及早期 17 亿美元获得的
SGLT-1/2 抑制剂
多个 3 期临床终止。图 14
赛诺菲
失败的后期临床项目(来源:赛诺菲)对于大药企管线策略的思考重磅产品专利悬崖,大药企如何应对?大药企均凭借着重磅药物跻身行业前列,一款「重磅炸弹」级产品足以成就一家公司,但也会在专利悬崖之后留下巨大销售空缺,药企管线储备需要有足够强的周期特性,形成新旧产品交替。下面我们看看重磅产品面临专利悬崖的代表公司
艾伯维
、
默沙东
、
罗氏
三家企业不同的表现。
艾伯维
面临
修美乐
与
伊布替尼
两大药王产品专利悬崖来临之际,在自免领域发力推出了
Risankizumab
和
Upadacitinib
两款潜力产品,同时 19 年收购
艾尔建
入局眼科、医美两大潜力赛道。
艾伯维
顺利为自己的长久发展打开新的篇章,当下市值也由 2020 年 $130B 翻倍达到 $270B。
默沙东
近几年来都是
K 药
一枝独秀的局面,早期市值也一直在$200B 上下徘徊,
默沙东
想要有所突破就必须摆脱
K 药
独大的局面。然而在
肿瘤
领域打造出下一个「
PD-1
」并不容易,免疫检查点赛道拥挤不堪,
默沙东
接棒的 CPI 单抗差异化优势并未突显(最有看点的
TIGIT
领域
罗氏
噩耗连连),外加年初欲重金收购
Seagen
进军 ADC 赛道的计划也没了下文。
默沙东
在去年 115 亿美元收购
Acceleron
后,决心推动管线多元化发展,在今年 4 月投资者会议上表示将大力押注心血管领域——计划在未来 8 年内上市 8 款药物,预计 2030 销售额将达到 100 亿美元以上。距离
K 药
专利到期还有 5 年,也给
默沙东
打造
K 药
之后的新增长留有一丝喘息之机,接下去的几年将是决定默沙未来发展走向的重要时间点。
罗氏
的情况则难言乐观,由于「三架马车」专利到期却未有超重磅产品接棒(新三架马车当下销售表现虽不错,长远来看还稍差点意思),近三年来市值在 $250~$300B 区间里徘徊。2021 年、2022 H1
罗氏
诊断业务分别增长 29%、11%,而制药业务仅勉强维持 3%~4% 增长。依靠诊断业务
罗氏
整体收入虽保持增长,但也难抵今年多款重磅产品在接连宣告失败,市值从 2022Q1 顶峰$320B 一度跌回三年前$250B 水平。大药企「买买买」产品频繁失败,怎么看?在上述失败项目的梳理中,不难发现几乎大药企都有重金并购或 license in 的管线上栽跟头的情况,早期巨额投入一时之间犹如泥牛入海。并购、license in 早已是大药企扩充管线的重要战略手段,部分重金交易项目的失败同样也只是创新药研发「高风险、高投入」特征的投射。同样,创新药「高回报」特征也在交易项目中突显,
艾伯维
两大药王
修美乐
和
伊布替尼
,
默沙东
的
K 药
,
赛诺菲
BMS
的
O 药
、
来那度胺
,
赛诺菲
的
度普利尤单抗
,
阿斯利康
的大杀器
DS-8201
DS
-8201 均是通过并购引进得到。Drug Discovery Today 杂志上 21 年的一篇研究显示,1999 至 2018 年 20 年间 14 家代表性大药企研发的 NME,60% 来源于并购与药品许可,40% 来自于自研,由此可见外部创新在大药企管线发展中发挥重要作用。大药企局限于稳健却繁杂的内部工业体系,在细分领域的研发上不如 Biotech 高效灵活,但大药企能够利用资源、现金的优势帮助产品将商业化潜力发挥到最大。并购、引进的重点应当回归到产品价值之中,企业结合管线发展战略,对产品风险/回报的综合考量,大药企既不能一通胡买,也不应单靠「自我创新」而断绝外部创新。图 15 14 家代表大药企 1999 至 2018 年间开发 NME 起源(资料 1)在大药企手中折戟项目,怎么看国内快速跟随的产品?我们在大药企失败临床中看到不少熟悉声音:
TIGIT 单抗
TIGIT
单抗、
PD-L1
/
TGFβ
双抗、
IL-2 细胞因子
IL-2
细胞因子、口服 SERD 都是国内药企跟随布局的热门产品。甚至个别品种已是 Biotech 管线的重要价值组成(例如
TIGIT 单抗
TIGIT
单抗于
百济神州
,
CD47 单抗
CD47
单抗于
天境生物
),大药企在临床失败无疑也让国内 Biotech 研发以及股价都蒙上一层阴影。不过,我们也应当注意到一些大药企折戟项目背后的成功案例:
PD-1
治疗一线
肝癌 BMS
的
O 药
、
默沙东
K 药
+
仑伐替尼
王牌组合均在 III 期临床中告败,而
信达
「双达」组合、
恒瑞
「双艾」组合、百济
替雷丽珠单抗
都在 III 期研究中成功。
O 药 K 药
相继失利后,
复宏汉霖
斯鲁利单抗成为首个在一线 SCLC III 期临床成功的
PD-1 单抗
。
乳腺癌
「大佬」
罗氏
口服
SERD
、
AKTi
两个
乳腺癌
项目都失败了,
阿斯利康
在以上两个项目相继成功与前者形成对比,在
SERD
项目中折戟的还有
赛诺菲
。造成临床失败的因素有很多,不能因一款药物的失利就对同类产品以「失败」一言而蔽之,对于快速跟随的项目而言,后者应汲取前人经验在临床中更加谨慎。国内快速跟随的策略并非不可取,只要跟得够快或是定位「Me Better」产品,需要警惕的是盲目跟风的策略。参考文献资料 1、R&D efficiency of leading pharmaceutical companies – A 20-year analysis免责声明:本文仅作消息分享,并不构成投资建议,也不代表 Insight 数据库的立场,文章观点仅供分享行业见解,请广大投资者谨慎。编辑:加一PR 稿对接:微信 insightxb投稿:微信 insightxb;邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查!多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文,立刻解锁!
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机构
Sanofi
Novartis AG
Bristol Myers Squibb Co.
[+21]
适应症
阿尔茨海默症
肺动脉高压
肝癌
[+12]
靶点
KRAS
HER2
IL-23
[+20]
药物
培美曲塞二钠
阿贝西利
依奇珠单抗
[+34]
标准版
¥
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